Přírůstek do rodiny cílené protinádorové terapie

Na závěr prvního dne letošních Brněnských onkologických dnů měli účastníci možnost navštívit také několik satelitních symposií. Jedním z nich bylo i symposium společnosti GlaxoSmithKline s názvem Novinky v léčbě pokročilého karcinomu ledvin a hormonálně a současně HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu. Posluchači se tak mohli dozvědět informace o novém tyrosinkinázovém inhibitoru pazopanibu a nové indikaci lapatinibu v kombinaci s letrozolem.

Cílená inhibice novotvorby cév je dnes uznávanou protinádorovou strategií a prokázalo se, že u některých druhů nádorů je tato terapie velmi účinná. Dominantním stimulujícím faktorem pro novotvorbu cév je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), uvolňovaný z nádorových buněk, který se váže na tyrosikinázové receptory cévních endoteliálních buněk. Aktivace VEGF receptorů vede endoteliální buňky k proliferaci, migraci a utváření cév. Dalším důležitým faktorem, který produkují nádorové buňky, je destičkový růstový faktor (PDGF), jenž se váže na tyrosinkinázové receptory pericytů. Aktivace PDGF receptoru vyvolává migraci pericytů do místa nově vznikající cévy a stabilizaci nově vzniklých cév.

Vzhledem k tomu, že při procesu nádorové angiogeneze se uplatňuje několik typů VEGF a PDGF receptorů, může vést inhibice více než jedné cílové kinázy ke komplexnější inhibici na více drahách a významnějšímu zpomalení nebo zastavení růstu cév. Multikinázové inhibitory se váží na více tyrosinkinázových receptorů, a inhibují tak jejich enzymovou aktivaci.

Různé multikinázové inhibitory se však liší svou vazebnou kombinací k různým receptorům, což může mít za následek rozdílnou inhibiční aktivitu, bezpečnost a snášenlivost, nicméně vzájemné srovnání jednotlivých molekul zatím chybí. Na představení nového orálního tyrosinkinázového inhibitoru angiogeneze, pazopanibu (Votrient), v léčbě pacientů s pokročilým světlobuněčným karcinomem ledviny se v úvodu satelitního symposia společnosti GSK soustředil prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., z Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc.

Připomenul, že karcinom ledviny je určitým způsobem specifický nádor. "Je to dáno jeho rezistencí na cytotoxické léky a vysokou produkcí VEGF. Tento růstový faktor podporuje růst metastáz, které se mohou vyskytovat i v neobvyklých lokalizacích, jako je např. prs, pankreas či štítná žláza. Zvláštností metastáz do pankreatu je skutečnost, že jejich prognóza je mnohem příznivější než u vlastního primárního karcinomu pankreatu.

Medián doby přežití u pacientů s primárním karcinomem pankreatu je asi 6 až 9 měsíců, zatímco u nemocných s karcinomem ledviny a metastatickým postižením slinivky břišní je to přibližně pět let. Karcinom ledviny je také onemocněním s obtížně předvídatelným průběhem - často s rychlou progresí a fatálním koncem, ale někdy také se spontánní regresí. Velmi časté jsou i paraneoplastické syndromy," upozorňuje prof. Melichar.

VEGF - jeden z cílů léčby karcinomu ledviny

Teprve v posledních letech došlo k většímu pochopení patogeneze karcinomu ledviny, což vedlo k definování nových cílů léčby. Jedním z nich je signální dráha VEGF. Karcinom ledvin totiž v porovnání s ostatními typy solidních nádorů vyniká právě vysokou expresí receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor.

"Vedle stimulace novotvorby cév má však VEGF ještě mnoho dalších účinků neméně významných pro patogenezi nádorového onemocnění. Způsobuje například fenomén zvaný nádorová hypertenze, kdy zvýšením intersticiálního tlaku tvoří překážku pro vstup různých látek včetně léků do mikroprostředí nádoru. VEGF je také mohutným imunosupresivním faktorem - inhibuje dendritické buňky a lymfocyty. V některých případech může způsobovat i přímou stimulaci růstu nádorových buněk," říká prof. Melichar a dodává: "Do začátku minulého desetiletí jsme kromě cytokinů v léčbě metastazujícího karcinomu ledviny mnoho dalších terapeutických možností neměli. Nyní se objevuje celá řada přípravků, a proto je naší snahou definovat optimální algoritmy léčby těchto nemocných."

Důležitý pokrok v léčbě přinesly inhibitory tyrosinových kináz. Selektivita tyrosinkinázových inhibitorů je velmi různá, většinou inhibují kromě VEGF také mnoho dalších kináz. Nově přichází na trh selektivní inhibitor tyrosinových kináz, který inhibuje receptory VEGF (1, 2 a 3) a PDGF (?R a ßR) a také c-kit. Dále prof. Melichar podrobněji představil studii, na jejímž základě došlo k registraci pazopanibu pro léčbu nemocných s pokročilým karcinomem ledviny (mRCC).

Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III, VEG 105192, která randomizovala 435 pacientů s pokročilým renálním karcinomem, kteří buď primárně nedostávali žádnou léčbu, nebo neodpovídali na léčbu cytokiny. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde o přežití bez progrese PFS, a hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití.

Nemocní byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo s placebem v poměru 2 : 1. Vzhledem k tomu, že v roce 2006, kdy byla studie zahájena, nebyly sunitinib ani sorafenib téměř dostupné a cytokiny nebyly běžně standardem léčby vzhledem ke své toxicitě, bylo placebo akceptováno jako komparátor.

Z celkového počtu 435 pacientů bylo 233 dříve neléčených a 202 pacientů bylo v druhé linii a již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INF. V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny (53 % a 47 % v rameni s pazopanibem, 54 % a 46 % v rameni s placebem).

Studie prokázala, že pacienti užívající pazopanib dosáhli signifikantně delšího intervalu bez progrese onemocnění ve srovnání s pacienty v placebové větvi bez ohledu na to, zda předtím byli či nebyli léčeni cytokiny. V celé populaci bylo u pazopanibem léčeného ramene dosaženo mediánu 9,2 měsíce přežití bez progrese oproti 4,2 měsíce u ramene s placebem. Dosažená celková odpověď u pazopanibu byla 30 % oproti placebu tři procenta. U nepředléčených bylo dosaženo přežití bez progrese 11,1 měsíce u pazopanibu oproti 2,8 měsíce u placeba a u předléčených cytokiny byla délka PFS 7,4 měsíce oproti 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu.

Kromě vlastní efektivity protinádorové terapie je také důležitá její bezpečnost. "Ve srovnání s některými jinými inhibitory tyrosinových kináz je incidence nežádoucích účinků třetího a čtvrtého stupně u pazopanibu významně nižší, což pravděpodobně souvisí se spektrem tyrosinových kináz, které tyto molekuly inhibují. Jeho nepochybnou výhodou je také orální podání a velmi příznivá tolerance," připomenul prof. Melichar.

Dlouhodobé podávání pazopanibu může vést až k regresi

Velmi příznivou toleranci pak prof. Melichar demonstroval na kasuistice pacienta po nefrektomii v roce 1997 pro světlebuněčný renální karcinom, u něhož se nejprve v roce 2003 objevila metastáza ve štítné žláze a navzdory podávání interferonu alfa po dvou letech také metastázy pankreatu a plic.

"V roce 2006 byl zařazen do studie s podáváním pazopanibu v dávce 800 mg denně. Léčbu toleroval velmi dobře, objevil se jen průjem a dermatitis 1. stupně a charakteristické změny barvy vlasů. Od té doby je jeho onemocnění dle CT stabilní. Pacient až dosud užívá pazopanib v původní dávce a po poslední kontrole v březnu letošního roku je jeho performance status 0. Případ ilustruje, že léčba pazopanibem může být dlouhodobá. V tomto případě trvala pět let bez nějaké významné toxicity, což si u řady jiných cílených léků můžeme těžko představit," uzavírá prof. Melichar.

Své zkušenosti s pazopanibem v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledviny v další přednášce demonstrovala na dvou kasuistikách také MUDr. Milada Zemanová z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. V obou

Pokračování na str. C5

případech šlo o nemocné v dobré prognostické skupině s dlouhým odstupem od primoléčby. První kasuistika ilustruje dlouhodobý efekt sekvenčního podání tří tyrosinkinázových a jednoho mTOR inhibitoru, druhá dokládá dlouhodobou účinnost samotného pazopanibu, což bylo v obou případech dokumentováno regresí velikosti a počtu metastáz, nikoli jen stabilizací onemocnění či zpomalením růstu metastáz.

"Za povšimnutí stojí i fakt, že ačkoli podle revizních lékařů pojišťoven je cokoli nad 4. linii léčby jen neúměrným zvyšováním finanční zátěže bez výrazného užitku pro pacienta, v případě první kasuistiky nemocná měla prokazatelný užitek i z 5. linie léčby," upozorňuje MUDr. Zemanová a dodává: "Ze zkušeností s léčbou pazopanibem u pacientů v registračních studií, jichž bylo na našem pracovišti celkem 13, mohu potvrdit, že tolerance této léčby je vynikající. Dokonce v době randomizované fáze studie se mnohdy nedalo poznat, který z nemocných užívá placebo a který pazopanib - nejmarkantnější rozdíly byly hlavně v typickém odbarvení vlasů po pazopanibu."

Kombinovaná biohormonální léčba oddaluje vznik rezistence

Další část symposia byla věnována problematice léčby postmenopauzálních žen s hormonálně i HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Nové, kompletně perorální možnosti terapie těchto nemocných pomocí lapatinibu (Tyverb) v kombinaci s letrozolem se věnovala MUDr. Kateřina Kubáčková z Radioterapeuticko-onkologického oddělení FN v Motole. Před tím, než se MUDr. Kubáčková věnovala představení studie, která vedla ke schválení lapatinibu v této nové indikaci, připomněla biologické chování karcinomu prsu a dělení na pět základních podtypů.

"Díky genomickým studiím dnes víme, že karcinom prsu představuje velmi heterogenní onemocnění. Nesetkáváme se pouze s těmito dvěma klinickými podjednotkami odlišujícími se hlavně podle toho, zda jsou HER2-pozitivní nebo exprimují hormonální receptory, ale dělíme je z pohledu imunopatologického na pět intrinsických podtypů - luminální, HER2 - enriched (bohatý na HER2), basal-like (tzv.triple negativní), Cladin-low a normal-like karcinomy prsu. Minoritní skupina HER2 a hormonálně pozitivních karcinomů prsu představuje velmi agresivní nádorový genotyp, pro který jsme dosud neměli, kromě chemoterapie, standardní léčbu založenou na EBM. Současná exprese receptorů HER2 u hormonálně dependentního karcinomu prsu zvyšuje rezistenci na hormonální léčbu a znamená horší prognózu. Možnost ovlivnit cíleně dva receptorové cíle pomocí kombinace lapatinib s letrozolem při léčbě žen po menopauze s pozitivní expresí hormonálních receptorů u pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu demonstrovala MUDr. Kubáčková na výsledcích randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III (EGF 30008), která vedla ke schválení lapatinibu v této nové indikaci.

Pacientky byly ve studii randomizovány na skupiny, v nichž byly léčeny buď kombinací lapatinibu v dávce 1 500 mg a letrozolu v dávce 2,5 mg denně, nebo byly léčeny kombinací letrozolu a placeba. Z 1 286 pacientek mělo 219 žen prokázanou nadměrnou expresi receptoru HER2 a tato populace byla vybrána jako skupina pacientů pro hodnocení účinnosti léčby. Primárním cílem bylo hodnocení doby do progrese onemocnění stanovené klinickým zkoušejícím (PFS) jen u populace HER2-pozitivních pacientek. Sekundárními cíli byla celková odpověď, klinický benefit a bezpečnost terapie.

"Při léčbě kombinací lapatinibu s letrozolem byla doba do progrese onemocnění 35,4 týdne (8,2 měsíce) oproti 13 týdnům (3 měsíce) při léčbě samotným letrozolem. Celková odpověď na léčbu 28 % v kombinaci lapatinib + letrozol oproti 15 % u samotného letrozolu. Ve skupině pacientek s negativní expresí receptoru HER2 nebyl zjištěn žádný přínos léčby kombinací. Ve studii byla hodnocena i bezpečnost a kvalita života. Přestože při kombinované terapii byl zvýšený výskyt nežádoucích účinků, udávané rozdíly v kvalitě života pacientek v obou skupinách nebyly příliš významné," říká MUDr. Kubáčková.

Alternativa pro postmenopauzální HER2 a HR pozitivní pacientky

Při nepřímém srovnání výsledků kombinovaného podávání anastrazol + trastuzumab ve studii TanDEM s výsledky podávání letrozolu a lapatinibu v prezentované studii je patrné, že medián doby do progrese byl u kombinace anastrazol + trastuzumab 4,8 měsíce, zatímco po podání letrozol + lapatinib činil 8,2 měsíce.

"Lze tak uzavřít, že kombinované podání letrozolu a lapatinibu nabízí alternativu pro postmenopauzální pacientky s hormonálně a HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, i když základem léčby zůstává antiHER léčba v kombinaci s chemoterapií," shrnuje MUDr. Kubáčková a dodává, že uvedená kombinace letrozolu a lapatinibu je z hlediska bezpečnosti předvídatelná a zvladatelná.

Vlastní výborné zkušenosti s kombinovanou terapií lapatinibem a letrozolem u nemocných s lokálně pokročilým inoperabilním nebo generalizovaným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory v závěru symposia přiblížila MUDr. Lucie Betlachová z Ústavu radiační onkologie 1. LF UK a FN Na Bulovce v Praze na příkladu dvou pacientek z vlastní praxe.

"Naše zkušenosti s kombinovanou léčbou lapatinib a letrozol v uvedené indikaci jsou poměrně bohaté, od roku 2005 do 2010 jsme takto léčili celkem 12 nemocných ve věku od 42 do 79 let. Mohu potvrdit, že bezpečnost této léčby je velmi dobrá. U našich nemocných se vyskytly nežádoucí účinky G1 a G2. Podle akneiformní dermatitis, která byla zejména ve výstřihu, jsme poznali, zda pacientka užívala placebo nebo aktivní léčbu. Občas se vyskytl průjem, který byl dobře zvladatelný, a jedna nemocná měla mírnou elevaci jaterních testů, která se upravila po přechodném snížení dávky lapatinibu," doplňuje MUDr. Betlachová.

ton

Zdroj: Medical Tribune