Prionům podobné domény proteinů vyvolávají onemocnění
Zhruba 250 proteinů obsahuje domény, které vykazují vysokou homologii s prionovým proteinem. Mutace postihující tyto domény pak činí proteiny náchylné k defektnímu prostorovému uspořádání a vytváření velkých agregátů. V konečném důsledku pak dochází k onemocnění nervového systému, svalů či kostí.
Americký tým Paula Taylora ze St. Jude Children’s Research Hospital se zabýval případy dědičné multisystémové proteinopatie (MSP). Již dříve Taylor a jeho spolupracovníci odhalili, že některé formy MSP vznikají v důsledku mutace genu VCP. Ve studii publikované v prestižním vědeckém týdeníku Nature se vědci zabývali rodinami, kde se vyskytuje MSP, jež není závislá na mutaci genu VCP. Sekvenováním exomů nemocných a zdravých příslušníků postižených rodin vědci zjistili nové varianty genů hnRNPA2B1 nebo hnRNPA1, které se vyskytovaly jen u jedinců postižených MSP. Zdraví příslušníci rodin tyto varianty genů nikdy nenesli. Obě mutace mají za následek záměnu aminokyseliny valinu za aspartát a obě zasahují výsledný protein v doméně, která je vysoce homologní k doménám prionového proteinu zodpovědného za vznik spongiformních encefalopatií. Podobné domény byly následně odhaleny u více než 250 dalších lidských proteinů.
Prionům podobné domény mají obvykle strukturu alfa šroubovice. Mutace však silně zvyšuje pravděpodobnost, že doména proteinu zaujme konformaci beta skládaného listu. V této konformaci vytváří protein mnohočetné agregáty. To narušuje účast proteinů ve funkcích tzv. RNA granul důležitých pro situace, kdy jsou buňky vystaveny silnému stresu. RNA granula vyvázáním specifických molekul mRNA na protein potlačují funkce některých genů, a ulehčují tak zátěži celé buňky. Pokud stresor poleví, mRNA se z granul uvolní a může se opět podílet na translaci. Mutovaný protein vázaný v mnohočetných agregátech sice dokáže ve stresové situaci vyvázat z cytoplazmy mRNA, ale po odeznění stresu už tuto mRNA neuvolní. To má za následek patologické změny v buňkách i v celém organismu.
Zdroj: Medical Tribune