Přínos perorálního kladribinu v péči o pacienty s roztroušenou sklerózou

V rámci výroční konference European Committee for Research and Treatment in Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2024), která se konala uprostřed září 2024 v dánské Kodani, uspořádala společnost Merck satelitní sympozium Advancing MS care: the role of cladribine tablets in current management strategies. Předsedající profesor Sven Meuth (University Hospital Düsseldorf, Německo) ocenil přátelskou atmosféru v přednáškové hale a bez dlouhého úvodu předal slovo první přednášející.

Selektivní imunorekonstituční terapie: význam perorálního kladribinu v léčbě roztroušené sklerózy

„Roztroušená skleróza zatěžuje pacienty nejen svými symptomy, ale bývá spojena i s léčebnou zátěží, což společně negativně ovlivňuje kvalitu života pacienta. Při léčbě je klíčem k udržení vysoké kvality života minimalizace aktivity onemocnění a vyvážení účinnosti léčby s bezpečnostními riziky,“ uvedla svou prezentaci The IRT paradigm: exploring cladribine tablets in MS care Jaqueline Nicholasová (University Toledo College of Medicine and Ohio University College of Medicine, USA).

Při volbě léčebné strategie RS je nutné zvážit i vliv terapie na imunitní systém. Režimy s kontinuální aplikací, která je podmínkou účinnosti léčby, jsou však spojeny s trvalou imunosupresí, z čehož mohou plynout nežádoucí účinky. Oproti tomu selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT) se podává v krátkodobých pulsech, mezi nimž je dlouhé období bez podávání léku ovlivňujícího onemocnění (DMT, disease modifying therapy), kdy dochází k rekonstituci imunitního systému, ale klinická účinnost přetrvává. Představitelem SIRT je perorální kladribin [1,2]. Jeho čtyřletá účinnost a bezpečnost byla ověřena ve dvou na sebe navazujících studiích [3]. MAGNIFY‑MS byla dvouletá studie fáze IV, která prokázala rychlý nástup účinku, účinnost a bezpečnost perorálního kladribinu u 270 pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RRS). MAGNIFY‑MS Extension po dva roky sledovala pacienty ze studie MAGNIFY‑MS. Primárním cílem byl podíl účastníků bez známek aktivity onemocnění (NEDA‑3, bez relapsů, bez šestiměsíční potvrzené progrese disability, bez nových gadolinium enhancujících T1 lézí a/nebo T2 aktivních lézí na MRI) souhrnně ve třetím a čtvrtém roce. Data byla analyzována u podskupiny bez předchozí léčby i u předléčených pacientů. Podíl pacientů s NEDA‑3 byl 78,6 procenta ve třetím roce a 79,2 procenta v roce čtvrtém.

Analýza CLASSIC‑MS hodnotila dlouhodobé výsledky léčby perorálním kladribinem u 435 pacientů z původní studie fáze III CLARITY s účastí nebo bez účasti v CLARITY Extension, z nichž 394 dostalo alespoň jednu dávku kladribinu, 41 nemocných bylo v placebové skupině. Primárním cílem bylo zhodnocení dlouhodobé mobility a sekundárním cílem stav dlouhodobé disability. Ukázalo se, že v mediánu 10,9 roku (9,3–14,9) od původní studie bylo průměrné skóre EDSS 3,9 (± 2,1). Celkem 90,0 procenta pacientů léčených perorálním kladribinem nepoužívalo invalidní vozík a nebylo upoutáno na lůžko oproti 77,8 procenta bez léčby. Bez použití opory při chůzi bylo v léčené skupině 81,2 procenta vs. 75,6 procenta v neléčené. Navíc 55,8 procenta pacientů po kladribinu nevyžadovalo následnou DMT (vs. 26,8 procenta neléčených).

Dále se Jaqueline Nicholasová věnovala tématu, jak léčba perorálním kladribinem zatěžuje samotného pacienta. Představila schéma léčebných pulsů – jeden puls představuje podávání tablet v prvním a pátém týdnu v prvním roce, tento puls se ve druhém roce zopakuje [5]. Takto jednoduchý režim vytváří předpoklad pro vysokou adherenci a perzistenci v léčbě. Na rozdíl od jiných vysoce účinných DMT (HET, high efficacy therapy) perorální kladribin nevyžaduje náročné monitorování.

Analýza bezpečnosti perorálního kladribinu v reálném světě zahrnovala mimo jiné spontánní hlášení nežádoucích účinků a data z postmarketingových studií a odrážela klinické zkušenosti 89 397 pacientů s celkovou expozicí 203 904 pacientoroků. Výskyt infekcí a riziko těžké lymfopenie byly nízké a nebyly potvrzeny žádné případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) [6]. Studiemi bylo prokázáno, že kladribin neblokoval humorální odpověď na očkování proti chřipce, covidu‑19 a viru varicella zoster.

Mechanismus SIRT

Mechanismus SIRT byl již v literatuře opakovaně popsán [7] (viz schéma 1). Po podání perorálního kladribinu prudce klesá absolutní počet lymfocytů s nadirem za dva měsíce po prvním podání, vliv na buňky přirozené imunity je minimální. Následuje repopulace – střední absolutní počet lymfocytů se vrací do normálního rozmezí asi za 30 týdnů po poslední dávce kladribinu. Kromě těchto kvantitativních změn ale dochází především k rekonstituci čili ke změnám kvalitativním, které jsou považovány za klíčové pro udržení klinické účinnosti nad rámec období podávání pulsů – počty paměťových B lymfocytů zůstávají po léčbě nízké, zatímco naivní B lymfocyty se obnovují k původním hodnotám. Všechny podskupiny T lymfocytů vykazují určité zotavení.

U podskupiny 57 pacientů z MAGNIFY byla provedena analýza intracelulárních cytokinů, která prokázala snížení koncentrace řady prozánětlivých a zvýšení protizánětlivých cytokinů [8]. V této podstudii bylo patrné, že pokles koncentrace prozánětlivých chemokinů CXCL13 v likvoru byl doprovázen odpovídajícím snížením transkriptů CXCR3 a CXCR5 periferních receptorů CXCL10 a CXCL13 B a T lymfocytů. Chemokin CXCL13 byl proto navržen jako prognostický marker průběhu onemocnění a snížení jeho koncentrace u pacientů s RS je považováno za pozitivní odpověď na terapii.

Tyto výsledky poskytují další důkazy o pozitivním účinku imunitní rekonstituce dosažené pomocí perorálního kladribinu směrem k homeostatickému a proti patogennímu nastavení imunitního systému, uzavřela Jaqueline Nicholasová.

Pro optimalizaci léčby je včasná intervence imperativem

Izanne Roosová (The Royal Melbourne Hospital and NorthWestern Mental Health, University of Melbourne, Australia) shrnula ve své přednášce Early intervention imperative: optimizing MS treatment výhody časného nasazení kladribinu.

K neurodegeneraci dochází již v časných stadiích RS a může začít dříve, než se onemocnění projeví klinicky. K detekci časné neurodegenerace a akumulace disability jsou zapotřebí senzitivní vyšetření, jako jsou například single digit modality test (SDMT), moderní zobrazovací technologie, biomarkery v séru a v likvoru či hlášení samotných pacientů. Za významné kritérium je považována absence aktivity NEDA‑3, jak už bylo dříve zmíněno. Ve studii ORACLE MS cohort bylo zjištěno, že perorální kladribin oddaluje konverzi z klinicky izolovaného syndromu (CIS) do definitivní RS o 67 procent (HR = 0,33; 95% CI 0,21–0,51; p < 0,0001), ve skupině léčených byl nižší podíl pacientů, u nichž ke konverzi došlo, a to 13,1 procenta vs. 34,5 procenta u placebové skupiny [9]. Tato studie též prokazuje, že časná léčba perorálním kladribinem může redukovat mozkovou atrofii (–0,20 % vs. –0,37 % u placeba) v 96. týdnu.

Trvalá dlouhodobá léčba RS: kladribin v centru pozornosti

„Krátkodobé dávkování a přetrvávající účinnost podporují klasifikaci perorálního kladribinu jako efektivní imunitní rekonstituční terapie,“ řekl v úvodu své prezentace Sustaining long‑term MS management: cladribine tablets in focus profesor Sven Meuth a dodal, že opakovaná léčba kladribinem (re‑treatment) po čtvrtém roce zatím nebyla studována, avšak evropský Souhrn údajů o přípravku neuvádí maximální počet cyklů ani to, že by předchozí léčba kladribinem byla kontraindikací pro opětovné zahájení perorálního kladribinu po čtvrtém roce [5].

Své vystoupení proložil kazuistikou muže (34 let) s vysoce aktivní RRS, který v průběhu roku prodělal dva relapsy. Ve druhém měsíci po zahájení léčby kladribinem dochází k dalšímu relapsu. „Ke zvážení pak je, zda přejít na jinou léčbu, nebo pokračovat v podávání tablet kladribinu. Je důležité vzít v úvahu, že pacient nepodstoupil úplný léčebný cyklus a že závažnost relapsu je nižší než před léčbou. V tomto případě bych doporučil, aby pacient dokončil celou kúru kladribinu,“ prohlásil prof. Meuth a doložil své tvrzení výsledky studie MAGNIFY‑MS, v níž byl účinek plné dvouleté kumulativní dávky kladribinu spojen s výrazným zvýšením podílu pacientů s NEDA‑3 během druhého roku: V prvním roce bylo 32,8 procenta pacientů bez známky aktivity onemocnění a tento podíl se zvýšil na 64,1 procenta v druhém roce po podání plné kumulativní dávky [10] (viz schéma 2).

Plná dvouletá kumulativní dávka tablet kladribinu se také projevila podstatným zvýšením četnosti NEPAD (bez relapsů, bez šestiměsíční potvrzené progrese disability, bez aktivity na MRI, < 20% progrese na T25FW a < 20% v 9‑HPT) během druhého roku MAGNIFY‑MS. V roce jedna nemělo 32,1 procenta pacientů žádné známky progrese nebo aktivního onemocnění ve srovnání s 60,2 procenta pacientů v roce druhém [10]. Vrátíme‑li se k výše uvedené kazuistice, ve třetím a čtvrtém roce nebyla u pacienta zaznamenána žádná další aktivita onemocnění.

Německá studie fáze IV CLIP‑5 zařadila 187 pacientů po čtvrtém roce od zahájení kladribinu a 40 (19 %) z nich bylo znovu léčeno kladribinem (re‑treatment). Důvodem re‑treatmentu bylo u 65 procent pacientů prosté uplynutí čtyř let bez specifických známek reaktivace onemocnění, u 17,5 procenta to bylo kvůli symptomatické a u 17,5 procenta kvůli asymptomatické reaktivaci onemocnění [11].

„Pokud jde o bezpečnost u 7,3 procenta pacientů se za šest měsíců po opakované léčbě kladribinem vyskytla lymfopenie 3. stupně, ale nebyla hlášena žádná lymfopenie 4. stupně,“ upřesnil prof. Sven Meuth [10].

Následně se profesor Meuth věnoval dalším subanalýzám především studie MAGNIFY‑MS z hlediska detekce známek zánětu v centrálním nervovém systému (CNS). U 13 ze 17 pacientů (76,5 %) došlo ve 12. nebo 24. měsíci ke snížení počtu/vymizení OCB v likvoru [12]. Další subanalýza prokázala pokles koncentrace NfL v likvoru o 58,2 procenta do 12. měsíce léčby, ve druhém roce zůstává koncentrace NfL konstantně nízká [10]. Parametry optické koherenční tomografie (OCT) lze použít jako markery axonální a neuronální degenerace. V další podstudii MAGNIFY‑MS zůstaly hodnoty OCT síly vrstvy nervových vláken sítnice a poměr vrstvy gangliových buněk k vnitřní plexiformní vrstvě stabilní mezi výchozí hodnotou a 24. měsícem, kdy bylo pozorováno zlepšení skóre ostrosti písmen s nízkým kontrastem [11].

Pomalu se zvětšující léze (SEL) a kombinované unikátní aktivní léze (CUA), tj. součet T1 Gd+ lézí a nových nebo zvětšujících se aktivních T2 lézí, jsou markery akutního a chronického zánětu. Poster Nicola De Stefano a kolegů vystavený na ECTRIMS 2024 [13] znázorňuje vliv perorálního kladribinu na tyto markery. Autoři nejprve stratifikovali pacienty ze studie MAGNIFY‑MS podle MRI charakteristik metodou SuStaIn (strojové učení na základě dat od zdravých kontrol a pacientů ze studie CLARIFY‑MS) do tří MRI fenotypů: s převahou porušení integrity bílé hmoty, s převahou úbytku šedé hmoty a s dominujícím nárůstem objemu lézí. Výsledky ukázaly, že perorální kladribin zpomaluje akumulaci akutního zánětu u všech MRI fenotypů a snižuje nárůst chronického zánětu u pacientů s převahou úbytku šedé hmoty.

Dále byla prezentována data o příznivém efektu kladribinu ve smyslu prevence mozkové atrofie (bílá a šedá hmota, celkový objem mozkového parenchymu i regionální atrofie – thalamus, hippocampus, corpus callosum), kterou lze považovat za známku neuroaxonální ztráty [14].

Závěrem profesor Sven Meuth shrnul, že dostupná data potvrzují pozitivní vliv perorálního kladribinu na zkoumaná klinická kritéria, markery zánětu a neurodegenerace.

Kognitivní funkce, kvalita života a pacienti nad 50 let

„Kognitivní porucha je časným a častým příznakem roztroušené sklerózy, který ovlivňuje kvalitu života,“ zahájila svou řeč na téma Forward‑thinking: be­yond ­traditional measures and populations Heidi Craytonová (MS Center of Greater Washington, USA).

Zhruba 20 až 25 procent pacientů s CIS a RIS a 30 až 45 procent pacientů s RRS má kognitivní poruchu. Zhoršené kognitivní funkce a subklinická motorická porucha jsou spojeny s markery neurologického poškození. Kognitivní porucha může vést k nezaměstnanosti nebo práci na částečný úvazek a k non‑adherenci k léčbě.

K posouzení změn v kognitivních doménách běžně postižených u RS lze použít kognitivní testy. Baterie BICAMS (The Brief International Cognitive Assessment in MS) se skládá ze tří testů: SDMT měří pozornost a rychlost zpracování; CVLT‑II měří verbální epizodickou paměť a BVMT‑R měří vizuálně prostorovou paměť (viz obrázek).

Hodnocení kognitivních funkcí bylo terciárním cílem studie MAGNIFY‑MS (n = 270) [15]. Klinicky významné zlepšení výkonu v SDMT bylo zjištěno po dvou letech po léčbě perorálním kladribinem. V roce dva byla pravděpodobnost stabilního stavu nebo potvrzeného 88% zlepšení při hodnocení se změnou o čtyři body (klinicky významná změna vhodná pro statistické zpracování) a 96% při hodnocení se změnou o osm bodů (prahová hodnota považovaná za limit pro detekci kognitivních změn u konkrétního pacienta). Ve druhém roce byla pravděpodobnost stabilního stavu nebo potvrzeného zlepšení větší než 95 procent při hodnocení s osmibodovou změnou skóre.

V extenzi studie CLARIFY‑MS kladribin prokázal trvalé zlepšení kognitivních funkcí za čtyři roky po začátku léčby u pacientů s vysoce aktivní RRS. V 48. měsíci 68,6 procenta pacientů nezaznamenalo žádný/minimální pokles skóre SDMT; 63,9 procenta pacientů zaznamenalo zvýšené nebo stabilní skóre SDMT při hodnocení s čtyřbodovou bodovou změnou, 77,5 procenta pacientů mělo zvýšené nebo stabilní skóre SDMT, když byla hodnocena osmibodová změna [16].

Symptomy RS ovlivňují kvalitu života pacientů způsobem, který nemusí být vždy detekován tradičními metodami. Kvalita života související se zdravím (HRQoL) může poskytnout prognostické informace o progresi disability – nízká HRQoL je nezávislým prediktorem dlouhodobé disability, zlepšená HRQoL zvyšuje práceschopnost, umožňuje věnovat se volnočasovým aktivitám a vykonávat obvyklé životní role. Jedním z primárních cílů studie CLARIFY‑MS bylo sledování skóre MSQoL‑54, které vykázalo významné zlepšení ve 24. měsíci léčby perorálním kladribinem oproti výchozímu stavu (p < 0,0001). Skóre MSQoL‑54 pro fyzické zdraví jevilo průměrnou změnu oproti výchozímu stavu 4,86 (95% CI 3,18–6,53) a pro duševní zdraví 4,80 (95% CI 3,13–6,46). Změny ve skóre MSQoL‑54 byly konzistentní napříč podskupinami bez předchozí léčby a s pacienty předléčenými DMT [17].

Díky zlepšeným terapeutickým možnostem a lékařské péči se nemocní s RS dožívají vyššího věku a v některých zemích tvoří pacienti ve věku 55–69 let největší kohortu. Imunitní systém i charakter RS se s věkem pacientů mění; u starších pacientů dochází k imunosenescenci, což může vést ke zvýšenému riziku závažných infekcí a snížené odpovědi na očkování. Ke změnám samotného onemocnění patří zvýšená akumulace disability v důsledku horšího zotavení z relapsu a snížené mozkové rezervy a limitované schopnosti remyelinizace i nižší účinnost DMT.

Účinnost perorálního kladribinu u pacientů s RS nad 50 let byla zkoumána ve dvou kohortách reálné klinické praxe ve Spojených státech. Účinnost byla srovnatelná mezi všemi pacienty a pacienty ve věku 50 let a staršími. AAR na počátku léčby byl numericky nižší u pacientů nad 50 let a v prvním roce léčby kladribinem oproti mladším a v druhém až pátém roce sledování byli starší pacienti bez relapsu [18]. Skóre EDSS se zlepšilo nebo zůstalo stabilní u 75 procent starších vs. 82,8 procenta mladších 50 let [19].

Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály a nežádoucí účinky byly podobné těm v celé kohortě [18,19].

Další kohorta reálné praxe [20] byla analyzována z hlediska změn po převedení na perorální kladribin z jiné HET DMT. ARR numericky poklesl od výchozí hodnoty do jednoho roku v celé kohortě. Větší pokles byl pozorován u lidí ve věku 50 let a více. Ve druhém a třetím roce nebyly hlášeny žádné relapsy. Počty hospitalizací v prvním roce byly 0,04 u osob mladších 50 let a 0,03 u osob ve věku 50 let a více. Nebyla hlášena nutnost urgentní péče ani návštěvy pohotovosti a ve druhém a třetím roce už nedošlo k žádné hospitalizaci. Studie reálné praxe tak ověřila trvalou účinnost perorálního kladribinu u lidí s RRS ve věku 50 let a starších.

Take‑home messages

• Souhrn nejdůležitějších informací představil profesor Sven Meuth:
• Perorální kladribin může být vhodný pro širokou škálu pacientů.
• Krátkodobé perorální dávkování umožňuje repopulaci imunitních buněk mezi léčebnými cykly a klinická účinnost přesahuje aktivní dávkování.
• Na základě SPC jsou v 1. a 2. roce nízké požadavky na kontrolní vyšetření a ve 3. a 4. roce není monitorování vyžadováno.
• Nízké nároky související s léčbou perorálním kladribinem mohou být přínosem pro lékaře i pacienty:
• Podávání tablet kladribinu není náročné, což může být vhodné pro pacienty s obtížným přístupem ke zdravotní péči, s problémy s dodržováním léčby nebo pro ty, u nichž není kontinuální imunosuprese ideální.
• V průzkumu mezi americkými lékaři, kteří léčí pacienty s RS, 52 procent lékařů uvedlo, že pociťují určitou formu vyhoření nebo vysokou úroveň stresu souvisejícího s prací. Per­orální kladribin může pomoci snížit stres lékaře díky jednoduchému dávkovacímu schématu a nízkým požadavkům na kontrolní vyšetření.
• Možnost otěhotnět začíná šest měsíců po dokončení poslední dávky v druhém roce.
• V kohortách reálné praxe prokázal perorální kladribin trvalou účinnost u pacientů ve věku 50–74 let bez nových bezpečnostních signálů.