Přínos moderní léčby RS již umíme vyčíslit

U málokteré závažné choroby došlo v posledních několika málo letech k tak významnému posunu jako u roztroušené sklerózy.

Nastupuje zde zcela nové základní paradigma přístupu k této nemoci, které zdůrazňuje nezbytnost terapeuticky zasáhnout na samém začátku onemocnění. Dostat do praxe jednoduché pravidlo, že s léčbou není nač čekat, je ale obtížnější, než by se mohlo zdát. To vše bylo v centru zájmu na odborném symposiu, které se 16. prosince konalo v Praze. Tuto akci podpořila společnost Teva.

O současných algoritmech léčby roztroušené sklerózy a jejich aplikaci do nových českých doporučených postupů hovořila prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., vedoucí Centra pro léčbu demyelinizačních onemocnění 1. LF UK a VFN.

„Snad poprvé můžeme říci, že je práce na národních standardech dotažena do konce. Takové míry ucelenosti a rozsahu jsme dosud nedosáhli a je to i díky pomoci Národního referenčního centra,“ řekla na úvod.

Podle prof. Havrdové by nové standardy měly z praxe vytěsnit dosud přetrvávající non lege artis postupy. „Pokusíme se je využít i pro vyjednávání s plátci. Ze zahraničních zkušeností vyplývá, že daleko větší úspěchy má jednání tam, kde jsou k dispozici doporučení opřená o evidence based medicine.

Po diagnóze není důvod léčbu oddalovat

Základem a hlavní inspirací pro tento dokument je algoritmus používaný v německy mluvících zemích od roku 2008, jsou zde však reflektovány i zcela aktuální poznatky.

„Přibyly nové léky, rozumíme více patofyziologii onemocnění a tomu, jaké děje se odehrávají na začátku choroby a jaké na konci. Víme také, že některé léky v pozdějších stadiích ani nemohou fungovat. Recentní studie jsou pro nás podkladem pro argumentaci o tom, že způsob, jakým se u nás léčba hradí, není odůvodnitelný a udržitelný, a to ani z odborného, ani ekonomického hlediska.

Zánětlivý proces je přítomný až do samého konce onemocnění. Terapeuticky je ovlivnitelný, pokud je na periferii, jakmile se zavře za hematoencefalickou bariérou, přestává být pro léčbu přístupný. Máme čím dál tím více jasno, proč tomu tak je, což ale bohužel neznamená, že to umíme řešit. Okno, kdy můžeme léčit, je relativně krátké.

V progresivní fázi je na léčbu pozdě, změny jsou již ireversibilní. Pacientům trvá různou dobu, než se dostanou do fáze tři na škále disability EDSS, pak už má však onemocnění velmi podobný průběh a už toho příliš nemůžeme udělat. Bohužel zatím neumíme predikovat, jak rychle se nemocný do takového stavu dostane.“

Neurologové dnes jsou schopni mnohem dříve onemocnění diagnostikovat, podle diagnostických kritérií platných od letošního března stačí za určitých podmínek jen jedno vyšetření magnetickou rezonancí.

„Pokud je roztroušená skleróza jednou diagnostikována, tak není důvod léčbu oddalovat. Víme rovněž, že i kognitivní funkce jsou lepší u pacientů, kteří dostali léčbu hned, než u těch, kteří byli léčeni až po dvou třech letech.“

Další problémem podle prof. Havrdové je, že se lékaři stále příliš snadno spokojují se suboptimální odpovědí na léčbu.

„Naším cílem by měla být dlouhodobá remise a stabilizace onemocnění. Naučili jsme se však žít s tím, že pacient na léčbě má jednou za rok ataku, a jsme rádi, že nemá čtyři. Nyní víme, že nesmíme nemocného nechat dlouho na terapii, která není optimální. Už třetí rok máme k dispozici v této situaci účinný lék a budeme mít brzy další. S konceptem eskalace není prostor pro čekání na zázrak.

Pokud zde zasáhneme včas, máme šanci klinický stav pacienta zlepšit, to je poprvé, co něco takové u roztroušené sklerózy slyšíme. Bohužel v České republice tento krok odsunujeme déle, než je rozumné, a tím pádem toho efektu nedosahujeme. Jestliže vyčkáváme na progresi disability, tak se dostáváme mimo terapeutické okno.“

Moderní terapeutické postupy jsou však nákladné – ale jen dokud se posuzují izolovaně od celkového kontextu.

„Plátci péče pochopitelně říkají, že to je moc drahé. My už ale, také poprvé, umíme přínos léčby vyčíslit i finančně. Nyní máme data, která po nás plátci dlouho chtěli, a teď je nechtějí slyšet. Dokážeme dokumentovat, že náklady na léčbu pacienta do doby, než dosáhne EDSS tři, jsou třikrát nižší oproti nákladům na péči o člověka s vysokým stupněm invalidity.

Z dosud nepublikované nekomerční studie kolegyně Zborníkové vyplývá, že moderní imunomodulační léky představují jeden z mála ověřených faktorů oddálení invalidity. Tato práce byla zaměřena na prognostický význam jednoho konkrétního genu, který se nakonec neprokázal, nové informace o vztahu moderní léčby a rozvoje disability jsou jejím významným vedlejším efektem.

Máme také data mortalitní – a víme, že správnou léčbou prodlužujeme život mnohem více, než je tomu například v onkologii, a ta opravdu není levným oborem. Bohužel zde zjevně platí určitá setrvačnost. Za to, že nemůžeme léčit teď, v budoucnu zaplatí už jiná garnitura organizátorů péče.“

S pacienty je podle prof. Havrdové nutné mluvit nejen o rizicích léčby, ale o rizicích samotné choroby, jinak by právem mohli lékaře zaskočit otázkou, proč nebyli léčeni razantněji.

„Máme možnost diagnostikovat roztroušenou sklerózu včas, alespoň u většiny pacientů. Máme možnost zahájit léčbu už u izolovaného klinického syndromu, máme možnost eskalovat léčbu dříve, než je přítomné ireparabilní poškození CNS a nezvratná disabilita. Máme možnost definovat rizika léčby a chránit před nimi pacienta, toho všeho bychom měli využít, shrnula své sdělení prof. Havrdová.

Šedá a bílá hmota stárnou různým tempem

Na význam sledování mozkové atrofie u roztroušené sklerózy se zaměřila MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z téhož pracoviště.

„Destruktivní patologické procesy v mozku korelují se stupněm zánětu. Destrukce vede ke konečné ztrátě mozkové tkáně. Nevratný pokles jejího objemu nejlépe odpovídá budoucí disabilitě,“ uvedla.

Mechanismy atrofie jsou přitom různé. „Zajímavým poznatkem z poslední doby je například to, že při poškození axonu mateřská buňka atrofuje v důsledku deficitu signálu, bezprostředně však nemusí zaniknout. I to odpovídá předpokladu, že pokud se nám podaří ovlivnit na začátku remyelinizaci, buňka může regenerovat.“

Význam sledování atrofie přitom roste s časem. „Na počátku onemocnění je klíčové sledování počtu a objemu lézí. Pokud má pacient na vstupní magnetické rezonanci dvě a více lézí, je pravděpodobnost, že se u něj vyvine druhá ataka, přes osmdesát procent, když se přidá pozitivní vyšetření likvoru, je riziko ještě vyšší. Záleží i na lokalizaci, infratentoriální léze zvyšují pravděpodobnost horšího průběhu nemoci.“

S přibývající dobou choroby už léze přestávají korelovat s disabilitou.

„Všichni se ve své praxi setkáváme s tzv. klinicko‑radiologickým paradoxem. To, co vidíme na magnetické rezonanci, už neodpovídá klinickému obrazu – například i nemocný s obrovským množstvím lézí může zůstávat v relativně dobrém stavu.“

V této fázi choroby už přesnější informace dává sledování atrofie. „Zdá se přitom, že ještě lépe s odpovědí na léčbu a rozvojem disability budou korelovat regionální atrofie, ať už šedé nebo bílé hmoty nebo vybraných struktur. Již také existují studie dokládající signifikantně menší úbytek mozkové hmoty na léčbě imunomodulačními léky.“

Při samotném měření atrofie dnes dochází k preferenci automatických metod před metodami manuálními. V praxi se uplatňuje například metodika SIENAX. Ta měří jednorázově objem mozkové tkáně a automaticky jej znormalizuje jej podle určitého „ideálního mozku“.

Lze ji pak doplnit metodikou SIENA, což je systém pro longitudinální měření, který ze dvou magnetických rezonancí pořízených v rozdílném čase vyhodnotí, o kolik procent se změnil objem mozku. I když tyto postupy jsou dnes již po technické stránce velmi přesné, není snadné zajistit, aby měření postihovalo skutečnou biologickou změnu a bylo reprodukovatelné.

Je nutné především zohlednit přirozené stárnutí mozku, s přibývajícím věkem se rychlost atrofie zvyšuje. Svůj vliv také má například stupeň hydratace. V této souvislosti zmínila MUDr. Horáková práci Duninga z roku 2005. Při této studii po počáteční magnetické rezonanci deset dobrovolníků šestnáct hodin nepilo. „Pokles objemu mozkové tkáně pak byl půl procenta, což je změna, kterou u zdravého člověka vidíme za celý rok.“

Měření ovlivňuje i fakt, že šedá a bílá hmota stárnou i u zdravých osob různým tempem.

„U šedé hmoty je pokles od dvaceti let lineární, u bílé dochází přibližně do čtyřiceti let věku k nárůstu objemu, následuje fáze plato a teprve pak nastává relativně rychlý pokles. Po dlouhá léta jsme brali roztroušenou sklerózu jako převážně postižení bílé hmoty, šedá hmota však tvoří více než polovinu mozkové tkáně a zasažena je i ona.

Celková atrofie mozku, to, co jsme schopni měřit, je z velké části dána právě změnami v šedé hmotě. Bílá hmota zůstává dlouhou dobu stabilní.,“ vysvětlila MUDr. Horáková.

V neposlední řadě nutné počítat i s vlivem terapie. „Když nasadíme léčbu, díky protizánětlivému efektu nastupuje v úvodu určitá pseudoatrofie – k tomu dochází prakticky u všech moderních léků. Pokud však pokles progreduje i po půl roce či roce, je to signálem, že stabilizační efekt léčby se nedostavuje a pacient je pravděpodobně non‑ respondér.“

Metodika měření atrofie mozku je zavedená, zatím však jen málo pracovišť na světě tyto hodnoty měří rutinně. Díky velmi dobré spolupráci s Radiologickou klinikou se toto podařilo realizovat ve VFN Praha.

„Pokud se budeme bavit o tzv. disease‑free konceptu, tak bychom si měli všímat nejen lézí, relapsu a disability, ale měli bychom mezi sledované parametry zařadit i atrofii. Naším cílem by mělo být dostat ji na úroveň věkově vázaných zdravých kontrol. Je to vysoce postavený cíl, ale věřím, že s příchodem nových, více efektivních léků již bude reálný,“ zakončila MUDr. Horáková.

Český registr by mohl vzniknout již letos

O významu a využití registrů u roztroušené sklerózy na symposiu mluvil MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D., ředitel Institutu pro zdravotní ekonomiku a technology assesment. Registry obecně podle něj představují jednu z nejlepších metod sledování dat v reálné klinické praxi.

„A pokud jsou data v reálné praxi dobře sebraná, tak mají větší validitu než data získaná v rámci klinické studie – i když je to obtížnější než v kontrolovaném prostředí klinického zkoušení. Při klinické studii je cílem dosažení požadavků regulační agentury a brzká registrace, aby byl lék připuštěn na trh. Cíle registrů už mohou být různé a je takto možné sledovat podstatně více parametrů – například nákladovou efektivitu, nové indikace a také nové populace.

Klinické studie se celé řady pacientů zbavují, i když zrovna u roztroušené sklerózy to není tak markantní.“

I interpretace dat z registrů má však svá úskalí. „Například zde nedochází k randomizaci, proto hrozí selekční bias, kdy se hovoří o nesrovnatelných kohortách.“

Každá země má přitom svá specifika. „U roztroušené sklerózy se dá říci, že jsme v Česku kvůli přísným indikačním kritériím vytvořili určitou laboratoř, kde dlouho byli na léčbu zařazeni jen nemocní se závažnějším průběhem.“

Registry mohou být uspořádány různě. Může jít jen o databázi pacientů léčených určitým způsobem – takové lékové registry jsou v České republice funkční například u nákladné onkologické léčby. Další možností je, že registr zachycuje pokud možno všechny nemocné s určitou diagnózou.

„Optimálně by do něj pacienti měli vstupovat v době diagnózy a pak být sledováni bez ohledu na to, zda a jak jsou léčeni. To je sice administrativně náročné a nákladné, skýtá to však celou řadu možností – například sledovat přesně epidemiologii a dlouhodobou prognózu i po ukončení terapie. I u roztroušené sklerózy je schéma léčby stále složitější a registry představují jednu z mála cest, jak sledovat efekt přechodu mezi jednotlivými léky.“

MUDr. Doležal uvedl několik příkladů informací, které se dají extrahovat z dobře vedeného registru.

„Švédové díky svým registrům biologické léčby v revmatologii například zjistili, že po nasazení této terapie mají pacienti výrazně nižší potřebu kloubních náhrad a hospitalizací v důsledku onemocnění, což je zjištění, které by mělo enormně zajímat plátce péče. Podobná data o poklesu v ostatních položkách, než jsou přímé náklady na léky, ostatně přinášejí i některé registry u roztroušené sklerózy.“

V České republice zatím registr roztroušené sklerózy není.

„Třeba se jej ale v roce 2012 podaří spustit. Oporu pro to dává například novela zákona o zdravotním pojištění, která obsahuje podmínku sběru dat u vysoce inovativních léků. Také nový zákon o zdravotních službách, který začne platit v dubnu, posiluje povinnost sbírat data. Je jasné, že při tvorbě takové databáze musí být zohledněna celá řada etických, bezpečnostních a právních aspektů, protože se zde pracuje s osobními informacemi,“ uzavřel MUDr. Doležal.

-------

autor: MUDr. Jana Lízrová Preiningerová

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune