Přínos časné diagnostiky a léčby CHOPN
Chronická obstrukční plicní nemoc je v současné době druhou nejrozšířenější neinfekční nemocí na světě – trpí jí 4 až 10 % všech obyvatel Země, podle údajů WHO je to dnes v celosvětovém měřítku více než 600 milionů osob. Prevalence v České republice se odhaduje na 7,7 %, což představuje až 800 000 nemocných, a počty stále rostou. Jestliže v roce 2001 bylo pro CHOPN přijato k hospitalizaci na plicních či interních odděleních šestnáct a půl tisíc nemocných, v loňském roce se již jejich počet přiblížil osmnácti tisícům. CHOPN je zákeřná nejen nespecifičností svých příznaků a tedy obtížnou diagnostikou, ale především tím, že jde o onemocnění celého organismu. Ve svých důsledcích totiž postihuje srdce, krev, ledviny i stav výživy a je jedním z rizikových faktorů respiračních infekcí, ICHS, osteoporózy a zlomenin kostí, deprese, diabetu, spánkové apnoe/hypopnoe, anémie a glaukomu. I proto je také s CHOPN spojena vysoká úmrtnost – celosvětově je dnes z tohoto hlediska CHOPN mezi příčinami úmrtí na šestém místě, podle prognóz WHO se již v roce 2010 dostane na místo čtvrté a v roce 2020 by měla dokonce obsadit třetí příčku (za kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami). Tak např. v USA jen za poslední tři desetiletí vzrostla úmrtnost na CHOPN o 136 % a stoupající trend úmrtnosti pozorujeme i v České republice. Vysoká mortalita je spojena především s exacerbacemi CHOPN; letalita u pacientů hospitalizovaných pro exacerbace CHOPN činí 10 %, do jednoho roku od hospitalizace pro exacerbaci umírá 22 až 40 % a do tří let 47 % pacientů.
Od krátkodobých neselektivních k dlouhodobým selektivním bronchodilatanciím
Uvedené skutečnosti jsou důvodem, proč se v posledních letech soustřeďuje stále větší pozornost na možnost, jak zajistit včasnou diagnostiku a léčbu tohoto onemocnění, a také na hledání nejúčinnějších metod léčby. Bohužel zatím se žádným z dostupných léků nepodařilo modifikovat dlouhodobý pokles plicních funkcí, tedy de facto maligní průběh onemocnění, a proto je cílem léčby CHOPN zmírnění příznaků, zlepšení tolerance zátěže, prevence a také léčba exacerbací a komplikací i zlepšení celkového stavu a kvality života.
CHOPN vede k progresivním zánětlivým a remodelačním změnám, které jsou příčinou postupně se zhoršujících plicních funkcí, klesající tolerance fyzické zátěže, prohlubování dušnosti, kumulace exacerbací, zhoršování kvality života a předčasných úmrtí. Zánět a z něho plynoucí přestavba plicních struktur jsou do značné míry rezistentní na protizánětlivé přípravky, jež má současná medicína k dispozici, a proto hlavní roli v první linii léčby sehrávají bronchodilatancia, ať už v monoterapii nebo v kombinacích, podávaná od druhého stadia CHOPN v pravidelném režimu. Tyto přípravky mohou zvýšit toleranci zátěže, aniž by významně změnily hodnotu FeV1. Již dřívější studie s krátkodobě působícími inhalačními bronchodilatancii ukázaly, že anticholinergika (ipratropium, oxitropium) svým účinkem předčí – především v ovlivňování plicních funkcí – efekt βmimetik.
Ta mají vzhledem ke svému působení na buňky akutního zánětu své nezastupitelné místo v léčbě astmatu; u CHOPN je však cílem zásahu ovlivnění cholinergního tonu, který působí bronchokonstrikčně a zvyšuje produkci hlenu. Ačkoli tedy krátkodobě působící bronchodilatancia mají dnes své místo v akutním zmírňování symptomů, pro pravidelnou léčbu bylo třeba vyvinout anticholinergně působící molekulu s prolongovaným účinkem. Navíc bylo potřeba dosáhnout co nejselektivnějšího ovlivnění cholinergních receptorů dominujících v bronchokonstrikčním a sekretogenním procesu. V dýchacích cestách lze nalézt tři typy muskarinových receptorů s rozdílnou funkcí a lokalizací. Receptory M1 v parasympatických gangliích usnadňují cholinergní přenos; receptory M2 na postgangliových nervových zakončeních zpětnovazebným mechanismem brání kumulaci uvolněného acetylcholinu a tím nadměrnému cholinergnímu působení, což představuje přirozenou brzdu excitovaného parasympatického systému; a konečně receptory M3 vážou acetylcholin na cílových tkáních, čímž přímo zprostředkovávají výsledné projevy cholinergního působení. V léčbě CHOPN je proto optimální právě blokáda těchto receptorů M3 a ovlivnění receptorů M1 s minimální inhibicí receptorů M2.
Modifikující účinek tiotropia
Zatímco již zmíněné ipratropium a oxitropium působí neselektivně, nově vyvinutá molekula tiotropium (Spiriva) se kromě extrémně dlouhého trvání účinku vyznačuje právě potřebnou selektivitou. Afinita tiotropia ke všem třem typům receptorů je sice stejná, farmakokinetická selektivita je však důsledkem různě dlouhého poločasu vazby na jednotlivé typy muskarinových receptorů (14,6 hodin u M1; 34,7 hodin u M3; pouze 3,6 hodin u M2). V důsledku rychlé disociace z receptorů M2 se tak může v další fázi naplno projevit anticholinergní působení na receptorech M1 a především M3. Tím se výrazně zvyšuje a zároveň i prodlužuje parasympatolytický účinek, což umožňuje inhalační podávání léku pouze jedenkrát denně. Výrazný efekt se při podávání tiotropia ukazuje zejména při snižování dynamické hyperinflace (která je patofyziologicky i z hlediska ovlivnění klinických ukazatelů v porovnání se samotnou obstrukcí dýchacích cest důležitějším procesem), a v návaznosti na to i při dlouhodobé redukci dušnosti a zvyšování tolerance fyzické zátěže. Pozoruhodný je také vliv tiotropia na frekvenci a závažnost exacerbací; mnoho studií i klinická praxe ukazují významný pokles akutních vzplanutí onemocnění všech stupňů závažnosti a tím i významné zlepšení kvality života léčených pacientů. A protože jde o výsledky dlouhodobě přetrvávající, bez významné tendence ke zhoršování sledovaných parametrů, které je jinak pro přirozený vývoj CHOPN charakteristické, a také bez vývoje tolerance, lze tiotropium považovat za první lék schopný modifikovat průběh onemocnění. Zbývá pouze posoudit, zda je dosahovaný účinek důsledkem pouze dlouhodobého a silného bronchodilatačního působení, nebo zda se jedná o multifaktoriální působení tiotropia. Stále více se totiž zdůrazňuje i jeho možné protizánětlivé působení; protože stimulace cholinergních receptorů zánětlivé změny prohlubuje, protizánětlivý efekt jejich blokády by byl jen logický. Navíc se ukazuje, že i samotná hyperinflace vede ke zvýšení produkce prozánětlivých cytokinů, i její snížení by proto mohlo mít protizánětlivé účinky.
Hyperinflace a tolerance zátěže
Jedním z typických rysů CHOPN je plicní hyperinflace, která je spojena s limitovanou tolerancí zátěže, významnou dušností a zásadně sníženou kvalitou života postižených. Z recentních studií přitom vyplývá, že dynamickou hyperinflaci v průběhu zátěže lze snížit buď zvýšením expiračního potenciálu (čehož lze dosáhnout např. podáváním bronchodilatancií redukujících rezistenci dýchacích cest nebo vdechováním plynů s nižší denzitou), nebo prodloužením času pro expiraci (čehož se dosahuje aplikací kyslíku nebo rehabilitačními programy snižujícími dechovou frekvenci). Z rozdílných mechanismů účinku uvedených intervencí vyplynula hypotéza, že jejich kombinací by se dalo dosáhnout aditivního či dokonce synergického působení. To se také skutečně podařilo prokázat mj. pro kombinaci rehabilitace a aplikace kyslíku, ale především při kombinaci farmakoterapie (podávání tiotropia) s pulmonální rehabilitací. Jak ukázal na výsledcích několika studií prof. Casaburi, pomocí těchto intervencí lze nejen významně zvýšit mobilitu pacientů s CHOPN, ale také dále prohloubit znalosti fyziologické báze limitované tolerance zátěže a studovat další možné strategie jejího zlepšování. Rozhodující při ovlivňování dynamické hyperinflace je ovšem vždy co nejčasnější stanovení diagnózy a zahájení léčby.
Co ukáže studie UPLIFT
Z jednání symposia vyplynulo, že byť zatím kauzální léčba CHOPN stále ještě není ani v dohledu, symptomatická léčba se postupně stále zdokonaluje a vhodnými terapeutickými intervencemi s využitím nejmodernějších léků, k nimž patří i tiotropium, lze snížit počet exacerbací onemocnění a tak zvýšit kvalitu života nemocných, poskytnout jim delší dobu nezávislosti a snad i do jisté míry modifikovat průběh onemocnění a dosáhnout zastavení jeho progrese. Byť tiotropium v širším smyslu patří do skupiny anticholinergik, je jako selektivní blokátor muskarinových receptorů typu M3 svou farmakokinetikou i farmakodynamikou, jakož i svými reálnými terapeutickými účinky včetně možného modifikujícího vlivu na průběh CHOPN, natolik unikátní, že je někdy označováno za jediného představitele nové třídy tzv. dlouhodobě působících muskarinových antagonistů (LAMA). Zjistit, do jaké míry jsou tyto účinky konzistentní v delším období a zda skutečně dochází k modifikaci průběhu onemocnění, si vytkla za cíl čtyřletá randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie UPLIFT (Understanding the Potential Longterm Impacts on Function with Tiotropium). Jejím účelem je zhodnotit dlouhodobý efekt tiotropia na zpomalení poklesu FeV1’, snížení počtu exacerbací a hospitalizací, zlepšení kvality života a pokles úmrtnosti u nemocných se středně těžkou až těžkou CHOPN (stadia II–IV). Do této studie bude ve 470 centrech 37 zemí celého světa zařazeno celkem 6 000 pacientů (v ČR se studie zúčastňuje 26 center se 470 randomizovanými pacienty), probíhá od roku 2003 do roku 2007/8 a výsledky budou známy v roce 2009.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 14/2007, strana A12
Zdroj: