Přinese empagliflozin konec nejistoty do kardiologie?

V rámci mezinárodního kongresu ACROSS T2D (Academy for Cardiovascular Risk, Outcomes and Safety Studies in Type 2 Diabetes), který se konal 23. a 24. března ve Vídni, se lékaři zaměřili zejména na možnosti zlepšení zvládání kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem 2. typu. Největší pozornost věnovali zapracování dopadu studie EMPA‑REG OUTCOME a výsledků dalších kardiologických studií do doporučení pro klinickou praxi a léčbu.

Možnosti léčby diabetu se za poslední desetiletí značně rozšířily, lékařům se daří zlepšovat kvalitu pacientova života pomocí strategií snižování glykémie. Zatímco léky na snížení glykémie u diabetiků 2. typu (DM2) měly za následek redukci mikrovaskulárních komorbidit, jejich efekt z hlediska makrovaskulárního je bohužel nejistý. I vliv na kardiovaskulární onemocnění (KVO) zůstával dosud neutrální, přičemž některé studie ukazují dokonce nárůst mortality.

„V posledních šedesáti letech došlo k velkým pokrokům v léčbě diabetu 2. typu. Každý nový lék nabízí zřetelný přínos včetně možnosti individualizovaného přístupu. Zlepšení možností péče má za následek lepší kontrolu komorbidit spojených s diabetem 2. typu, zvláště pak lepší mikrovaskulární výsledky. Navzdory všemu však stále přetrvává potřeba nových strategií, jak lépe a bez nežádoucích účinků zvládat DM2,“ řekl v úvodu kongresu doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Jak připomněl, třebaže změny životosprávy mohou snížit u pacientů riziko rozvoje diabetu 2. typu, u nemocných s již rozvinutým diabetem tyto změny často nepostačují. Ukazuje se například, že snížení váhy může zlepšit kardiovaskulární rizikové faktory jen z krátkodobého, nikoli z dlouhodobého hlediska. U 80 procent těchto pacientů je tedy ke zvládnutí jejich choroby zapotřebí medikace (tabulka 1).

Hlavní příčinou úmrtí pacientů s diabetem stále zůstávají kardiovaskulární choroby. Ty jsou zodpovědné za přibližně 50 procent úmrtí a snižují délku života u 60letého pacienta s DM2 v průměru o šest let ve srovnání s lidmi bez diabetu, a až o 12 let, jestliže pacient má přidruženou kardiovaskulární komorbiditu. Tato čísla jsou stále ještě vyšší u skupiny pacientů ve věku od 40 do 60 let a vyšší u žen než u mužů. Jak ukazují nejnovější data, na ischemickou chorobu srdeční zemře 40 procent diabetiků, dalších 15 procent umírá na jiná onemocnění srdce, 12 procent na diabetes, stejně jako na nádorová onemocnění, a 10 procent na CMP.

Na důležitost multifaktoriálního přístupu k minimalizování kardiovaskulárního rizika u pacientů s DM2 ve své přednášce upozornil prof. Kamlesh Khunti, Diabetes Research Centre, Leicester General Hospital v Anglii. Tento přístup podle něho obnáší souběžné kontroly několika parametrů – např. glykovaného hemoglobinu, krevního tlaku a LDL cholesterolu (ABC). Jak připomíná, 95 procent diabetiků ve Velké Británii je léčeno v rámci primární péče. Přitom u pacientů s DM2 do 65 let jsou běžné tři komorbidity, u starších 65 let dokonce pět komorbidit.

Nediabetická léčba komorbidit

Kardiovaskulární rizika byla dosud řešena cestou nediabetické léčby:

• Dyslipidemická terapie – statiny hrají stěžejní roli ve snižování kardiovaskulárního rizika u pacientů s DM2.

• Protidestičková terapie – kyselina acetylsalicylová (ASA) redukuje kardiovaskulární riziko u pacientů s DM2 po první příhodě. ASA se doporučuje pro pacienty s vysokým rizikem KVO jako primární prevence a u všech pacientů jako sekundární prevence. Tato terapie se nedoporučuje u pacientů s DM2, kteří netrpí kardiovaskulárním onemocněním.

• Antihypertenzní terapie – dokonce i jen nepatrné snížení krevního tlaku může snížit riziko kardiovaskulárních příhod u vysoce rizikových pacientů.

Dosavadní zkušenosti ale ukazují, že ačkoli výskyt kardiovaskulárních komplikací u diabetiků díky zlepšení léčby poklesl, podstatné zatížení nadále zůstává. „Navzdory všem pokrokům v léčbě zůstávají kardiovaskulární onemocnění závažným břemenem u pacientů s DM2 a nemocní s diabetem na ně umírají o řadu let dříve než pacienti bez diabetu,“ varoval prof. Khunti. Například lidé s diabetem mají dvakrát až pětkrát vyšší riziko rozvinutí srdečního selhání. Pro pacienty s rozvinutým srdečným selháním je pravděpodobnost mortality ze všech příčin a z kardiovaskulárních příčin zvýšena o 60–80 procent. „Komplexita v takových případech často vyžaduje přístup napříč specializacemi k zajištění vhodné péče o pacienta. Na zvládání snižování rizika KVO u diabetiků by se měli vedle praktických lékařů a diabetologů podílet i nefrologové, kardiologové, endokrinologové, oftalmologové a pediatři,“ uvedl prof. Guntram Schernthaner, Rudolfstiftung Hospital ve Vídni. Jak se odborníci shodli, multidisciplinární přístup k pacientovi by mohl významně zlepšit jak samotnou péči o něj, tak celkové výsledky léčby.

Historické závěry kardiologických studií

„Od roku 2013 byly kardiologické studie zaměřeny na všechny účinné látky snižující glykémii a byly publikovány první výsledky u látek ve třídách inhibitorů DPP‑4, receptoru pro agonistů GLP‑1 a inhibitorů SGLT‑2. Z nich studie EMPA‑REG OUTCOME jako první představuje pozitivní výsledky odhalující, že inhibitor SGLT‑2 empagliflozin poskytuje významnou kardiovaskulární ochranu u vysoce rizikových pacientů s DM2,“ zdůraznil prof. Heinz Drexel, dlouholetý šéf Internal Medicine and Cardiology, Academic Teaching Hospital Feldkirch v Rakousku. Ve své přednášce se zaměřil na nejistotu u kardiovaskulárního rizika spojenou s metforminem, sulfonylureou a thiazolidindiony a na klinické dopady pozitivních výsledků u empagliflozinu a jeho současné postavení v USA a v Evropě (tabulka 2).

Jak je zřejmé, pozitivní výsledky byly pozorovány ve všech primárních i sekundárních cílech studie EMPA‑REG OUTCOME. Méně přesvědčivé výsledky ukázala studie LEADER a ve studii SUSTAIN došlo k (nikoli statisticky signifikantnímu) zvýšení celkové mortality i nárůstu hospitalizací z důvodu srdečního selhání.

Celkové výsledky studie EMPA‑REG‑OUTCOME přítomní shodně označili za historické a velmi nadějné pro další vývoj diabetologické léčby vedoucí k celkovému zkvalitnění života pacientů. EMPA‑REG OUTCOME (2010–2013) je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, do níž bylo zařazeno 7 020 pacientů ze 42 zemí s diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním. Porovnává tři skupiny pacientů, jimž bylo jednou denně podáváno 10 mg nebo 25 mg empagliflozinu nebo placebo, a zaměřuje se právě na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u pacientů s DM2 s vysokým rizikem kardiovaskulární příhody, kterým se již dostává standardní péče (tabulka 3).

Výsledky studie byly tak přesvědčivé, že vedly k zásadním změnám v doporučení amerického FDA (Food and Drug Administration). Ten ještě v roce 2014 uváděl empagliflozin jako doplněk k dietě a fyzické aktivitě vedoucí u dospělých s DM2 k lepší kontrole glykémie. V prosinci 2016 ke svému doporučení přidává, že tato látka redukuje riziko kardiovaskulárního úmrtí u pacientů s DM2 a již přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Obdobným směrem postupuje i EMA (European Medicines Agency), která se od původního zaměření na biomarker (kontrolu glykémie) nově orientuje na pacienta, takže vedle glykémie ji nově zajímá i redukce kardiovaskulární morbidity a mortality.

„Je to vůbec poprvé, kdy EMA schválila užití léčby DM2 pro její efekt, jenž se týká jak kontroly glykémie, tak kardiovaskulárních příhod. Tato změna napovídá, že si jak EMA, tak FDA uvědomily důležitost snižování rizika kardiovaskulárních chorob vedle pouhé glykemické kontroly u pacientů s diabetem 2. typu,“ zdůraznil prof. Drexel.

Lze předpokládat jednotný účinek inhibitorů SGLT‑2?

V současnosti jsou k dispozici data z randomizované, zaslepené studie pouze pro empagliflozin. Dapagliflozin má k dispozici pouze data z metaanalýzy a klinická studie stále probíhá. Porovnání tedy není úplně možné a je třeba je brát kriticky. Dosavadní data však ukazují, že:

• Empagliflozin vykazuje:

• snížení 3P‑MACE,

• snížení srdečních selhání, hospitalizací v důsledku srdečního selhání a kardiovaskulárních úmrtí,

• zpomalení procesu onemocnění ledvin.

• Dapagliflozin vykazuje:

• nezvýšení 3P‑MACE,

• možný kardiovaskulární přínos,

• data týkající se onemocnění ledvin nejsou k dispozici.

Výsledky kardiologických studií zaměřené na agonisty receptoru pro GLP‑1 a inhibitory DPP‑4 napovídají, že data o jednom léku nelze analogicky aplikovat na jiné léky ze stejné skupiny. Dapagliflozin a empagliflozin se mohou zdát podobné, co se týká účinnosti a bezpečnosti, je ale zapotřebí dalších kardiovaskulárních studií, aby se objasnil vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární a renální onemocnění.

Shrnutí:

• EMPA‑REG OUTCOME je první publikovaná kardiologická klinická studie pro třídu inhibitorů SGLT‑2.

• Navzdory výsledkům nedávné metaanalýzy je požadováno, aby se tyto studie zaměřily na data, která by zhodnotila převahu účinných látek inhibitorů SGLT‑2 jiných než empagliflozin nad placebem.

• Výsledky studií u tříd agonistů receptoru pro GLP‑1 a inhibitorů DPP‑4 naznačují, že data jedné účinné látky nemusejí být nezbytně analyticky aplikovatelná na další látky ze stejné skupiny.

• Porozumění mechanismu kardiovaskulární a renální ochrany u inhibitorů SGLT‑2 může pomoci vnést světlo na rozsah účinku celé třídy těchto látek, pokud nějaký je.

• Kombinované výsledky z dosavadních kardiologických studií testující jiné třídy podporují názor, že je příliš brzy považovat účinek třídy inhibitorů SGLT‑2 za objasněný.

Zdroj: MT