Primární prevence CMP u pacientů s fibrilací síní

Takzvaná nová antikoagulancia (NOAC) se vyznačují předvídatelným efektem bez nutnosti monitorace, kratším plazmatickým poločasem, srovnatelnou až lepší účinností, vyšší bezpečností a komfortem užívání. Pokud je indikace k antikoagulaci, pak je dle současných guidelines u většiny nemocných doporučováno zvažovat spíše NOAC než warfarin. V rámci nedávno ukončeného sjezdu České internistické společnosti ČLS JEP v pražském Kongresovém centru proběhlo satelitní sympozium společnosti Pfizer, jehož tématem, kterého se zhostil doc. MUDr. Luděk Haman, Ph.D., z 1. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, byla i bezpečnost NOAC v kontextu primární prevence CMP u nemocných s nevalvulární fibrilací síní.

Mezi „valvulární“ fibrilace síní (FS) patří všechny stavy s umělou chlopní nebo středně závažnou až závažnou mitrální stenózou. Z pohledu klinických studií jsou všechny ostatní situace spojené s FS řazeny mezi „nevalvulární“. V současnosti platí, že antikoagulační léčbu by měli dostávat všichni nemocní s FS a CHA2DS2‑VASc skóre ≥ 1 a preferenčně by měla být použita NOAC. „Letos v září byly updatovány guidelines Evropské asociace srdečního rytmu z roku 2013 (www.NOACforAF.eu) a chystá se publikace souhrnného dokumentu připraveného Českou kardiologickou společností. Nutno podotknout, že naše doporučení ne vždy úplně vycházejí z SPC jednotlivých přípravků – tyto poměrně rigidní, nicméně právně směrodatné dokumenty totiž nepokrývají celé spektrum pacientů,“ upozorňuje L. Haman a dále komentuje některé důležité informace obsažené v nových guidelines.

Metabolické a renální interakce

Co se týká vstřebávání a metabolismu NOAC – dabigatran vykazuje nejvyšší procento renální clearance, jeho vylučování je tedy nejvíce ovlivněno ledvinami. Xabany jsou tímto způsobem eliminovány méně, nejméně apixaban, v játrech oproti tomu vykazují trochu vyšší metabolizaci pomocí CYP3A4. U apixabanu, díky více eliminačním cestám, by tato interakce měla být opět nejnižší. Nemocným s rivaroxabanem je nutné zdůraznit jeho užívání spolu s jídlem, jinak klesá biologická dostupnost a následně účinnost. Pro všechna NOAC je společný eliminační poločas – někde kolem dvanácti hodin; klíčové je tedy pravidelné užívání bez vynechávání, zvláště při dávkování 1× denně.

Nemocný s chronickou renální insuficiencí je rizikový pro vznik tromboembolismu i krvácení, dabigatran, kvůli majoritní eliminaci ledvinami, by zde proto neměl být lékem první volby. Všechna NOAC jsou aktuálně kontraindikována u hemodialyzovaných, s klesající clearance kreatininu (CrCl; počítanou podle Cockrofta) by se měly častěji kontrolovat renální funkce (2× ročně při CrCl 30–60 ml/min, 4× při CrCl < 30 ml/min a kdykoli při akutním onemocnění ovlivňujícím funkci ledvin). Neredukovaná dávka rivaroxabanu (20 mg 1× denně) a dabigatranu (150 mg 2× denně) je vztažena k hodnotám CrCl > 50 ml/min (dle SPC u dabigatranu a pacientů bez zvýšeného rizika krvácení i při CrCl > 30), standardní dávku apixabanu (5 mg 2× denně) je možné použít při CrCl > 30 ml/min.

Kdy redukovat dávku a jak vysazovat

U dabigatranu je redukce dávky na 220 mg/den vhodná při věku nad 80 let, CrCl 30–49 ml/min a při souběžném užívání verapamilu. U rivaroxabanu (na dávku 15 mg/den) je redukce vhodná při nižší CrCl (15–29 ml/min) a u apixabanu (na 5 mg/den) při splnění alespoň dvou z následujících faktorů: věk > 80 let, kreatinin ≥ 133 μmol/l, váha ≤ 60 kg, nebo při samotné CrCl 15–30 ml/min.

Co se týká lékových interakcí, při FS je třeba dávat pozor na dronedaron, který je u podávání dabigatranu kontraindikován, interakce jsou u všech NOAC popsány při léčbě antimykotiky a antivirotiky. Některé další léky účinnost NOAC zeslabují, typickým představitelem je podle L. Hamana třezalka tečkovaná: „Například v Německu je nejčastěji používaným přírodním antidepresivem mezi starší populací. Je obsažena v řadě potravinových doplňků a účinnost souběžně užívaných léků snižuje asi o polovinu, o čemž by měli být všichni pacienti řádně poučeni.“ Metodika vysazování NOAC před chirurgickými zákroky je relativně jednoduchá. U výkonů s malým rizikem 24 hodin, s vysokým rizikem 48 hodin předem, u dabigatranu podle renálních funkcí.

Warfarin, nebo NOAC?

Stran bezpečnosti je tato otázka u nemocných s CHA₂DS₂‑VASc skóre ≥ 2 podle L. Hamana již rozhodnutá: „Víme, že NOAC jsou zde proti warfarinu minimálně stejně účinná, u apixabanu a vyšších dávek dabigatranu superiorní. Warfarin vykazuje ve všech studiích podobné hodnoty pro významnější krvácení (VK) 3–3,5 procenta, pro intrakraniální krvácení (IKK) 0,8–1 procento. Dabigatran v nižší dávce redukuje riziko VK a IKK, silnější dávka naopak zvyšovala riziko pro gastrointestinální krvácení (GIK). Rivaroxaban je zhruba neutrální ohledně VK, lepší u IKK a horší při GIK. Apixaban podle studií významně redukuje VK, IKK i extrakraniální krvácení, u GIK je minimálně neutrální,“ vypočítává a dodává, že pro apixaban jsou k dispozici i pozitivní bezpečnostní data týkající se léčby a prevence žilní trombózy a jeho porovnávání s nízkomolekulárním heparinem/warfarinem nebo s placebem (v extenzi studie AMPLIFY). Apixaban zde v dávce 2,5 mg vykazoval prakticky stejný výskyt krvácení jako placebo. Reálné riziko krvácení u warfarinu je navíc v randomizovaných studiích jednoznačně nižší než v běžné klinické praxi – např. v kanadském registru (Gomes et al., 2013) činí celkové riziko pro warfarin asi čtyři procenta, v prvních 30 dnech od jeho nasazení se však pohybuje kolem dvanácti procent.

Savelieva et al. (2014) se při svých doporučeních pro výběr nejvhodnějšího NOAC zaměřili na klinické situace s největší dostupností dat. „Například pacienti s vysokým rizikem krvácení by podle nich měli dostat apixaban anebo dabigatran v nižší dávce. Apixaban by měli také užívat jedinci s vysokým rizikem GIK. U renálního postižení by měly být indikovány léky s minimálním vylučováním ledvinami. Ideálního pacienta, který splňuje jen jednotlivá kritéria, asi v běžné klinické praxi jen tak nepotkáme. Je třeba si vybrat a získat vlastní zkušenosti,“ míní L. Haman. Kromě individualizace terapie připomíná také nutnost dodržování kritérií zdravotních pojišťoven a pro úplnost se ještě vrací k nemocným s CHA2DS2‑VASc skóre 1 (s 1–2% rizikem CMP): „U nich bych se nasazení warfarinu spíše obával (rizika by mohla převyšovat benefit), vzhledem k bezpečnosti bych zde jednoznačně preferoval NOAC, anebo, podle starších doporučení, kyselinu acetylsalicylovou (ASA). Bezpečnost apixabanu byla ve studii AVERROES, do které byli zařazeni nemocní, kterým nemohl být z různých důvodů podáván warfarin, minimálně srovnatelná s vůbec nejčastěji užívaným kardiologickým přípravkem – Anopyrinem (ASA),“ podotýká a v závěru představuje ještě malou kasuistiku (viz rámeček).

Kasuistika

Muž, hypertonik (užívající amlodipin, sartan, hydrochlorothiazid, ASA, statin) ve věku 73 let, byl v říjnu hospitalizován na urologii pro ledvinnou koliku při zaklíněném konkrementu. Extrakce byla neúspěšná, byl implantován stent a po výkonu se objevila hematurie. První a druhý den po operaci jej trápily opakované záchvaty bušení srdce, velmi nepříjemně subjektivně vnímané. Po zdokumentování fibrilace síní byla provedena farmakologická verze, k terapii byl přidán propafenon 3× 150 mg a během hospitalizace také nízkomolekulární heparin. Další záchvaty se pak už neopakovaly. Následný pokus o extrakci konkrementu byl naplánován s odstupem jednoho měsíce. Co takovému nemocnému (CHA₂DS₂‑VASc = 2) indikovat pro domo? „Kvůli skóre CHA₂DS₂‑VASc by ASA nebo žádná terapie nebyly vhodné. Mohl by dostávat LMWH, ale opakované vpichy zde rovněž nejsou optimální. O warfarinu bych rozhodně neuvažoval – kvůli přetrvávající hematurii a přítomnému konkrementu s neúnosně vysokým rizikem krvácení. Starší člověk s renálními problémy by neměl dostat dabigatran a při vyšším riziku slizničního krvácení ani rivaroxaban, bezpečnostní data zde jednoznačně hovoří pro apixaban. Nemocný jej dostal, další extrakce už proběhla bez komplikací a v současnosti v tomto smyslu nemá problémy,“ komentuje L. Haman.

Zdroj: