Primární i „běžné“ imunodeficience ovlivňují život

Přestože je v současné době popsáno více než sto typů primárních imunodeficiencí (PID), řadí se k vzácným chorobám. Jsou převážně způsobeny mutacemi DNA, které podle závažnosti mají i různé důsledky pro lidský organismus.

Primární imunodeficience (PID)

Metodické a technické pokroky posledních let v molekulární diagnostice a v identifikaci genů (například new sequencing generation) pomohly definitivně lokalizovat zodpovědný gen a osvětlit mechanismus vzniku mnoha primárních imunodeficiencí. Zpravidla jde o recesivní typ dědičnosti; dominantní dědičnost je sice známa, ale je velmi vzácná. Existují i imunodeficience, u nichž se předpokládá multifaktoriální dědičnost. Ty pak tvoří rozhraní mezi primárními a sekundárními imunodeficiencemi. Relativně velké množství zodpovědných genů je lokalizováno na X chromosomu, což znamená, že chlapci bývají postiženi PID až dvakrát častěji než dívky.

Diagnostika primárních imunodeficiencí

Projevy některých imunodeficiencí mohou být rozpoznány již ve velmi raném dětství. Nástup příznaků je u různých typů imunodeficiencí odlišný – těžké kombinované poruchy se projeví velmi časně a razantně, zatímco některé poruchy komplementu a fagocytózy mohou zůstat neodhaleny až do dospělosti. U protilátkových deficitů je nástup projevů opožděn, protože po narození je zhruba tříměsíční období, kdy je novorozenec chráněn mateřskými protilátkami.

Časté a opakované infekce těžšího průběhu, které nereagují na standardní terapii, by měly být důvodem pro imunologické vyšetření. Děti s PID mnohdy neprospívají a jsou menšího vzrůstu než jejich zdraví vrstevníci. Typické jsou časté otitidy, infekce močových cest a respirační infekce.

Metody vyšetření zahrnují vyšetření diferenciálního krevního obrazu, stanovení koncentrace jednotlivých typů imunoglobulinů a složek komplementu v séru či funkční testy imunokompetentních buněk. Přínosná jsou i mikrobiologická vyšetření.

K diagnóze PID slouží i DNA diagnostika, kdy můžeme pomocí hybridizačních sond jednoznačně potvrdit některou ze známých mutací a definitivně stanovit diagnózu. U neznámých mutací přichází v úvahu i zjištění sekvence určitých genů. Včasná a správná diagnostika imunodeficiencí je důležitá kvůli včasnému nasazení léčby a pro stanovení správného přístupu k očkování postižené osoby.

Očkování

Včasná diagnostika závažných PID je důležitá i pro vakcinaci. Kontraindikováno je podání bcg vakcíny (jejíž rutinní aplikace v novorozeneckém období již byla zrušena), ale při podezření na PID je nutné provést vyšetření před aplikací živé vakcíny proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím, resp. živé vakcíny proti poliomyelitidě.

Možnosti terapie

U genetických chorob, jako jsou primární imunodeficience, neexistuje pravá kauzální terapie, avšak pokroky v genové terapii představují naději pro budoucnost.

Nejrozšířenější léčbou u těžkých primárních deficiencí tak zůstává transplantace kmenových buněk kostní dřeně. Tato metoda je náročná zejména kvůli zajištění vhodného dárce s co největší shodou v HLA antigenech. Jako dárci jsou preferováni rodinní příslušníci, zejména stejného pohlaví. Nalezení nepříbuzného dárce je velmi náročné a navíc nelze očekávat uspokojivou shodu v minor HLA antigenech.

Substituční léčba

Substituční léčba zahrnuje intravenózní nebo subkutánní podávání imunoglobulinů. Vhodnou součástí terapie bývá preventivní podávání antibiotik, případně i virostatik či antimykotik. Podle typu imunodeficience uvažovat o některé nadstandardní vakcinaci. Pokud pacienta ohrožují autoimunitní projevy choroby, přichází na řadu i imunosupresivní terapie.

CVID = běžné variabilní imunodeficience

Jde také o primární deficit imunitního systému, který je zapříčiněn genovou mutací. WHO již rozlišuje 180 typů CVID. Tato velmi různorodá skupina zahrnuje choroby s nespecifickými příznaky různé tíže, odlišné etiologie, s mnoha defekty syntézy specifických proteinů. Důsledkem je snížená schopnost inaktivace mikroorganismů, toxinů a dalších cizorodých látek.

Příčina CVID je v devadesáti procentech případů neznámá, genetická mutace byla odhalena v méně než deseti procentech. Ve sporadických případech jde o komplex interakcí genetické dispozice a prostředí, přičemž porucha funkce B lymfocytů se jeví být primární.

Příznaky

Klinický průběh CVID může být velmi lehký, ale také život ohrožující. Někteří pacienti mají deficit ve všech třídách imunoglobulinů, jiní jen v jedné. Diagnóza je stanovena podle deficitu specifických protilátek. Může se objevit v dětství a dospívání, avšak ve většině případů se na ni přijde až ve čtvrté životní dekádě a později.

Základním příznakem CVID je obtížné zvládání infekcí, jak bakteriálních, tak virových. Na CVID by mělo být pomýšleno při diagnóze chronického únavového syndromu (CSFIDS) či fibromyalgie, chronického virového onemocnění (EB viróza, CMV), chronické chlamydiózy a dalších infekčních onemocnění, které nereagují na obvyklou léčbu. Neléčená CVID vede k chronickým plicním onemocněním, případně až k život ohrožujícím chorobám. Neobvyklé nejsou ani gastrointestinální projevy: bolesti břicha, nadýmání, nevolnost, zvracení, průjem a úbytek na hmotnosti. V důsledku gastrointestinálních změn může také dojít ke karenci živin, vitaminů, minerálů a stopových prvků. U nemocných s CVID se často objevuje lamblióza, infekce Campylobacter pylori. Výjimkou nejsou ani lymfadenopatie a splenomegalie. U vzrůstajícího počtu pacientů s CVID dochází k vývoji lymfomů a pravděpodobně i karcinomu žaludku (podle dostupných důvodů až padesátkrát častěji). Až u 25 procent pacientů s CVID se objeví některé z autoimunních onemocnění (trombocytopenie, autoimunitní hemolytická anémie). Mechanismy vzniku a důsledků CVID nejsou doposud zcela prozkoumány.

Původ CVID také není zcela jasný, ale je velmi pravděpodobné, že se na něm podílí i dysfunkce T lymfocytů. CVID postihují stejným dílem muže i ženy; a to jednoho z třiceti tisíc jedinců.

Diagnóza nebývá stanovena pod čtyři roky věku jedince, ale zpravidla až mezi 20 až 40 lety. Diagnóza CVID se stanoví vyšetřením koncentrace jednotlivých tříd imunoglobulinů, případně i funkčním stavem B a T lymfocytů.

Léčba CVID

Léčebný plán vychází z koordinované spolupráce týmu odborníků. Základní léčbou je substituce imunoglobulinů podávaných buď intravenózně, nebo subkutánně. Tato léčba předchází infekcím i přidruženým chorobám.

Sledování nemocných s CVID

Současně je nutné dbát na včasnou antibiotickou terapii bakteriálních infekcí a suplementační léčbu případné karence vitaminů (především B12). Pacienti s CVID nesmějí být očkováni živými vakcínami a u IgA deficitu je nutné zjistit před vakcinací, zda nemocný netvoří IgA protilátky, jejichž přítomnost by mohla způsobit závažnou alergickou reakci.

U pacientů s CVID je nutné sledovat krevní obraz s diferenciálem, funkce štítné žlázy, plicní funkce, stav lymfatických tkání a gastrointestinálního traktu.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Když se vás pacienti zeptají: SCIG, nebo IVIG?

Aplikace imunoglobulinů má dlouhou historii. Imunoglobulin byl poprvé popsán v roce 1944 a použit jako intramuskulární injekce v léčbě imunodeficience v roce 1952. V této formě byl aplikován až do 70. let minulého století. Intramuskulární imunoglobuliny (IMIG) představovaly veliký pokrok v léčbě primárních imunodeficiencí, protože umožňovaly takřka normální život dětem, které byly do této doby nuceny žít ve sterilním prostředí (bubble children). Opakované injekce však byly velmi bolestivé. Proto od samého počátku této léčby existovala snaha o vývoj intravenózní a účinnější formule. V současnosti se používají dva aplikační způsoby: intravenózní (IVIG) a subkutánní (SCIG). Každá z metod má své výhody. Současným trendem je zachování co možná nejvyšší kvality života pacienta, snaha, aby se nemocný mohl věnovat svému rodinnému, profesnímu a společenskému životu bez nutnosti být upoután k jednomu aplikačnímu místu. Flexibilní aplikace SCIG jednou za dva týdny, a dokonce v domácím prostředí, umožňuje žít nemocným plnohodnotný život bez nutnosti pravidelně navštěvovat zdravotnické zařízení pro intravenózní aplikaci imunoglobulinu. Flexibilní aplikace a dávkování 20% imunoglobulinu SCIG zajišťuje stabilní koncentrace IgG. Podle dostupných dat je při aplikaci 20% imunoglobulinu (Hizentra) jednou za dva týdny dosaženo konstantní koncentrace imunoglobulinů v séru, která je srovnatelná s týdenním podáním 20% imunoglobulinu a navíc dokonce i s podáním IVIG jednou za čtyři týdny. Tyto závěry vyplývají jak z farmakokinetického modelu, tak z mnoha klinických studií, jejichž výsledky jsou zcela konzistentní a zahrnují více než 3 800 údajů od 151 dospělých i dětských pacientů. Srovnání pochází ze sledování pacientů léčených přípravkem Privigen (10% IVIG) a Hizentra (20% SCIG).

Literatura: 1. Sidhu J et al. Biweekly administration of subcutaneous immunoglobulin: predicting pharmacokinetic outcomes using modeling and simulation. Poster presented at: 2013 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; February 22–26, 2013; San Antonio, TX. 2. Landersdorfer CB et al. Pharmacokinetic modeling and simulation of biweekly subcutaneous immunoglobulin dosing in primary immunodeficiency. Postgrad Med. 2013;125(6):53–61.

Zdroj: