Primární biliární cholangitida

Souhrn

Primární biliární cholangitida (PBC) je chronické imunologicky podmíněné jaterní onemocnění, které ve svém dlouhodobém průběhu vede k destrukci malých žlučovodů, cholestáze, fibróze a cirhóze jater s jaterním selháním. PBC postihuje ve více než 90 % ženy středního věku, většina pacientů je nyní diagnostikována v asymptomatickém stadiu. Diagnóza onemocnění je obvykle stanovena na základě kombinace laboratorních vyšetření, elevace hodnot sérové alkalické fosfatázy převyšující 1,5násobek normy po dobu delší než šest měsíců a přítomnosti protilátek proti mitochondriím (AMA) v titru 1 : 40 nebo vyšším. Typický histologický nález potvrzuje diagnózu, stadium jaterního onemocnění je však nyní možné určit i pomocí neinvazivních metod. Kyselina ursodeoxycholová je v současné době léčbou první volby, v případě neúspěšné léčby je možno použít kyselinu obeticholovou. Transplantace jater je indikována u pacientů s PBC, kteří dospěli do stadia jaterního selhání i přes podávanou léčbu medikamentózní.

Klíčová slova: primární biliární cholangitida • AMA • alkalická fosfatáza • kyselina ursodeoxycholová • kyselina obeticholová • transplantace jater

Summary

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic autoimmune disorder of the liver. In its long‑term course, it leads to small bile ducts destruction, cholestasis, liver fibrosis, cirrhosis and chronic liver failure. PBC is much common in women, especially of middle‑age, most patients are diagnosed in an asymptomatic stage. The diagnosis is based on the combination of laboratory assessments, alkaline phosphatase elevation more than 1,5 ULN for more than 6 months, and the presence of AMA in a titre 1 : 40 or higher. The typical histological finding confirms the diagnosis, but the stage of liver disease may be determined based on the non‑invasive liver stiffness measurement. Ursodeoxycholic acid represents nowadays standard‑of‑care in PBC patients, followed by obeticholic acid in non‑responders. Liver transplantation is indicated it those with liver failure in whom conservative therapy failed.

Key words: primary biliary cholangitis • AMA • alcaline phosphatase • ursodeoxycholic acid • obeticholic acid • liver transplantation

Úvod

Primární biliární cholangitida (PBC) je chronické imunologicky podmíněné jaterní onemocnění, které ve svém dlouhodobém průběhu vede k destrukci malých žlučovodů, cholestáze a progresivní fibróze jater včetně možnosti chronického selhání jater.¹ V minulosti byla PBC obvykle diagnostikována až ve stadiu pokročilého jaterního onemocnění. Chorobu poprvé popsali v roce 1851 Addison a Gull² a následně Hanot³ v roce 1876. O sto let později navrhli MacMahon a Thannhauser nové pojmenování – „xantomatózní biliární cirhóza“, podle typických xantomů podmíněných akumulací esterů cholesterolu v kůži okolo očí spolu s nálezem zánětlivé destrukce malých žlučovodů vedoucí k biliární cirhóze.⁴ Pojmenování primární biliární cirhóza navrhl v roce 1950 Ahrens a bylo používáno u pacientů s klinicky manifestní chorobou.⁵ Avšak už na konci 50. let bylo zřejmé, že pojmenování není přesné. Již britská hepatoložka Sheila Sherlock popsala případy pacientek, které byly v době diagnózy bez klinických příznaků a přežily více než 10 let.⁶ Ještě v roce 2009 užívaly doporučené postupy léčby PBC nepřesný název primární biliární cirhóza i přesto, že většina nemocných v době diagnózy cirhózu neměla.^{7, 8} V květnu roku 2014, u příležitosti konání Monotematické konference o primární biliární cirhóze organizované Evropskou společností pro studium jater (EASL) v Miláně, zažádaly pacientské organizace sdružující pacienty s PBC o změnu pojmenování onemocnění s cílem „odstranit nepřesnost“ a „odejmout stigma cirhózy“, zejména pro časté spojení cirhózy s abúzem alkoholu. Změna pojmenování onemocnění na primární biliární cholangitidu byla následně schválena EASL v listopadu 2014 a Americkou asociací pro studium jater v červnu 2015.⁹

Epidemiologie

Primární biliární cholangitida představuje vzácné onemocnění, incidence se v jednotlivých studiích významně liší v rozpětí 0,33–5,8/100 000 obyvatel ročně, přesto přispívá významně k mortalitě na jaterní onemocnění.¹ Onemocnění postihuje všechna etnika, významně častěji bělochy, a zejména ženy (v poměru 10 : 1 k mužům). Průměrný věk v době stanovení diagnózy je 52 let. Velmi vzácně může být onemocnění diagnostikováno již v pubertě či u mladých dospělých. U mužů je diagnóza obvykle stanovena později, mají pokročilejší onemocnění a horší odpověď na léčbu.^{10, 11} Rizikovým faktorem vzniku PBC je rodinná anamnéza onemocnění, s relativním rizikem 10,5 pro jedince, jejichž sourozenci mají PBC,¹² rovněž příbuzní prvního stupně osob s PBC mají vyšší riziko rozvoje onemocnění. Dalšími nezávislými rizikovými faktory jsou přítomnost Sjögrenova syndromu, jiných autoimunitních onemocnění (např. onemocnění štítné žlázy, psoriáza), anamnéza cholestázy v graviditě, tonzilektomie, infekce močových cest a vaginální infekce, herpes zoster, cholecystektomie a kouření.¹³

Etiopatogeneze PBC

V současné době je PBC považována za orgánově specifické autoimunitní onemocnění, které postihuje geneticky disponované jedince.¹⁴ U naprosté většiny nemocných jsou prokazatelné antimitochondriální protilátky (antimitochondrial antibodies, AMA) namířené proti 2‑oxodehydrogenáze multienzymových komplexů – 2‑OADC), s hlavními cíli, jimiž jsou E2 a E3 podjednotky pyruvát dehydrogenázového komplexu (PDCH‑E2 a PDC‑E3). Ačkoliv je 2‑OADC lokalizován na vnitřní mitochondriální membráně všech jaderných buněk, imunologická odpověď u PBC je namířena proti cholangiocytům. PDC‑E2 je chybně exprimován na povrchu buněk, zejména malých žlučovodů. Poškození cholangiocytů a duktopenie (destrukcí podmíněný úbytek cholangiocytů) vede k akumulaci žlučových kyselin, které následně působí toxicky.¹⁵ Dalším mechanismem je narušení protektivního mechanismu označovaného jako „bikarbonátový deštník“, který chrání cholangiocyty před toxickým efektem žlučových kyselin udržováním zásaditého pH. Jednou z hlavních složek tohoto systému je na Na⁺ nezávislá Cl^–/HCO3^–pumpa (AE2 – anion exchanger 2). Následně dochází k aktivaci eozinofilů a žírných buněk, výsledkem je progresivní granulomatózní zánět vedoucí k duktopenii a ke zvýšené aktivitě a transformaci hvězdicovitých buněk s produkcí vaziva, onemocnění má rysy syndromu mizejících žlučovodů.

Klinická manifestace

Primární biliární cholangitida postihuje převážně ženy středního věku, pouze asi 10 % postižených tvoří muži. Až u 40 % pacientů se onemocnění projeví ve věku nad 65 let, klinický obraz se však neliší od obrazu u pacientů diagnostikovaných v mladších věkových kategoriích.¹⁰

Klinický obraz při stanovení diagnózy se zásadně změnil od prvního popisu onemocnění v roce 1851. Většina pacientů je nyní diagnostikována v asymptomatickém stadiu, zejména v západních zemích (až 85 %), na základě náhodného nálezu elevace aktivity jaterních enzymů, zejména alkalické fosfatázy (ALP). Dalšími typickými příznaky jsou únava a svědivka, která se může manifestovat roky před stanovením diagnózy. Ikterus je příznakem pozdním a je spojen s nepříznivou prognózou. Bolest v pravém podžebří udává asi 10 % pacientů.¹⁶

Únava je přítomna až u 85 % nemocných s PBC a zhruba polovina nemocných ji vnímá jako nejzávažnější příznak, který velmi nepříznivě ovlivňuje kvalitu života.¹⁷ Nemocní trpí poruchami spánku a nadměrnou spavostí ve dne. Pacienti mají nižší variabilitu tepové srdeční frekvence a jsou hypotenzní. Dalšími faktory, které mohou k únavě přispět, jsou deprese, spánková deprivace, nežádoucí účinky podávané medikace, anémie a hypofunkce štítné žlázy.

Pruritus je definován jako nepříjemný pocit nutící pacienta ke škrábání kůže. Je častým steskem nemocných s PBC, vyskytuje se až u 70 % pacientů.¹⁸ Příčina pruritu byla po dlouhou dobu neznámá, v současnosti se má za to, že je za něj zodpovědná osa lipopolysacharid–autotaxin. Autotaxin je enzym, který podmiňuje vznik lipopolysacharidu z jeho prekurzoru, lipofosfatidylcholinu. Sérová koncentrace autotaxinu koreluje s intenzitou pruritu a s odpovědí na jeho léčbu. Ačkoliv některé studie stanovily aktivitu alkalické fosfatázy a hodnotu Mayo risk skóre jako nezávislé prediktory pruritu, dle jiných neexistuje jasná korelace mezi biochemickými markery cholestázy, stadiem onemocnění a pruritem.^19,20 Pruritus obvykle postihuje kůži celého těla, je intermitentní a významně snižuje kvalitu života. Vede k depresi a poruchám spánku. Neztišitelný pruritus sám o sobě může být indikací k transplantaci jater bez ohledu na pokročilost jaterní dysfunkce.

Pouze u malé části pacientů s PBC jsou přítomny známky portální hypertenze v době stanovení diagnózy. Klinické známky portální hypertenze jsou obdobné jako u ostatních pacientů s jaterní cirhózou.

Extrahepatální komplikace PBC

Osteoporóza komplikuje PBC u 20–40 % pacientů a představuje dvojnásobné riziko vzniku fraktur, zejména v oblasti páteře, kyčlí a předloktí. Rizikovými faktory osteoporózy jsou vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI ≤ 24 kg/m²) a pokročilé stadium onemocnění. Při progresi onemocnění a cholestáze dochází k mal­absorpci vitaminů A, D, E a K, které jsou rozpustné v tucích. Riziko malabsorpce vitaminů stoupá s pokročilostí choroby a se snižující se sérovou koncentrací cholesterolu a albuminu.²¹

Hyperlipidemie je přítomna až u 85 % pacientů s PBC při stanovení diagnózy onemocnění. Je přítomna významná elevace lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL), zatímco elevace lipoproteinů s hustotou nízkou (LDL) a velmi nízkou (VLDL) není tak výrazná.²² S progresí choroby klesají hodnoty HDL, zatímco hodnoty LDL zůstávají zvýšené z důvodu snížení množství LDL receptorů na poškozených hepatocytech. Xantelesmata a xantomy jsou častým nálezem u pacientů s PBC. Dosud nebyla prokázána jasná korelace mezi hyperlipidemií provázející PBC a kardiovaskulárním rizikem. Léčba hyperlipidemie má být proto zahájena s ohledem na ostatní rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění u jednotlivých pacientů.²³

Primární biliární cholangitida je spojena s mnoha dalšími autoimunitními onemocněními, jako je Sjögrenův syndrom (až 70 %), tyreoiditida (15 %), sklerodermie a CREST (C – calcinosis, R – Raynaudův fenomén, E – porucha motility ezofagu, S – sklerodaktylie, T – teleangiektazie) syndrom, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes a celiakie. Pacienti s PBC jsou rovněž ohroženi vyšším rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu, zejména v závislosti na pokročilosti onemocnění a na chybění odpovědi na terapii kyselinou ursodeoxycholovou.²⁴

Diagnóza PBC

Diagnóza onemocnění je obvykle stanovena na základě kombinace laboratorních vyšetření, elevace hodnot sérové ALP překračující 1,5násobek normy déle než šest měsíců a přítomnosti AMA v titru 1 : 40 nebo vyšším. Typický histologický nález floridní non‑supurativní duktální léze s tvorbou nekaseifikujících granulomů potvrzuje diagnózu PBC, jaterní biopsie ale není pro stanovení diagnózy nezbytná při splnění dvou výše uvedených kritérií. AMA negativní pacienti se suspekcí na PBC by k jaterní biopsii být indikováni měli. V diferenciální diagnóze pak zvažujeme zejména extrahepatální obstrukci žlučových cest, choledocholitiázu, tumory žlučovodů, primární sklerózující chol­angitidu, polékové jaterní poškození, autoimunitní hepatitidu, sarkoidózu či IgG₄ asociovanou cholangitidu.

Ačkoliv při PBC může být zvýšena i aktivita jaterních aminotransferáz, laboratornímu obrazu dominuje cholestáza, elevace hodnot ALP a gama‑glutamyltransferázy (GGT). Standardně je rovněž přítomna elevace hodnot imunoglobulinů (Ig) ve třídě IgM a hyperlipidemie. Elevace koncentrace bilirubinu, snížená hodnota albuminu a prodloužení protrombinového času jsou známkami pokročilé jaterní dysfunkce. Přítomnost AMA je základním znakem diagnózy PBC. AMA mohou být negativní až u 10 % pacientů při průkazu nepřímou imunofluorescencí, vyšší senzitivity dosáhneme pomocí vyšetření metodou ­ELISA. K definitivnímu potvrzení diagnózy AMA‑negativní PBC je nezbytné provedení jaterní biopsie a její zhodnocení zkušeným patologem. V obecné populaci nacházíme pozitivitu AMA asi u 0,5 % asymptomatických jedinců, PBC vyvine méně než 10 % z nich. An­ti­nu­kleár­ní protilátky (ANA) jsou přítomny až v 50 % případů u nemocných s PBC.

Vyšetření ultrazvukem je základní zobrazovací metodou a vyloučí obstrukci žlučových cest, navíc přinese informace o struktuře jater, přítomnosti portální hypertenze, velikosti sleziny, vyloučí ascites či ložiskové postižení jater.

Se zlepšujícími se možnostmi laboratorní diagnostiky onemocnění a při možnosti hodnocení progrese onemocnění pomocí neinvazivních metod klasifikace jaterní fibrózy klesl význam jaterní biopsie v diagnostice PBC. Při PBC jsou postiženy žlučovody o průměru menším než 100 µm. V histologické klasifikaci užíváme dva základní stagingové systémy: klasifikaci Ludwigovu a Scheuerovu, oba systémy jsou si podobné.²⁵ Stadium I popisuje zánět a nehnisavou destrukci žlučovodů. Infiltráty obsahují lymfocyty, plazmatické buňky, eozinofily. Proces je izolován na portální pole. Jsou přítomny epiteloidní nekaseifikující granulomy v blízkosti poškozených žlučovodů. Ve stadiu II je již přítomna interface aktivita. Obě tato stadia jsou časná. Stadium III odpovídá septální fibróze, stadium IV pak cirhóze jater.

Progrese onemocnění a prognóza

Onemocnění má dlouhodobý průběh, můžeme jej rozdělit do čtyř stadií: preklinického, asymptomatického, symptomatického a stadia jaterního selhání. PBC je vysoce heterogenní onemocnění a riziko a rychlost progrese onemocnění se u jednotlivých pacientů významně liší. Prognóza u pacientů s již vyvinutou cirhózou může být stanovena na základě Childovy–Pughovy klasifikace²⁶ nebo pomocí skóre MELD (Model for End‑Stage Liver Disease).²⁷ V současnosti je většina pacientů s PBC diagnostikována ve velmi časných fázích choroby s výhledem zpomalení progrese onemocnění léčbou, a nikdy tak nedospějí do stadia chronického selhání jater. Z tohoto důvodu je důležitá schopnost zhodnotit riziko progrese onemocnění u jednotlivých pacientů. Stupeň fibrózy jater, zhodnocený jaterní biopsií nebo neinvazivními metodami (tranzientní nebo MR elastografie),²⁸ adekvátně koreluje s pokročilými stupni PBC a s komplikacemi vyplývajícími z portální hypertenze, ze stejné indikace lze použít invazivní měření portosystémového gradientu.²⁹

Progrese PBC mezi jednotlivými stadii onemocnění je vysoce variabilní, a je tedy nutné využívat dynamických modelů ke stanovení střednědobé a dlouhodobé prognózy u jedinců diagnostikovaných ve velmi časných fázích choroby. K určení prognózy byly užívány četné biochemické i klinické parametry, zejména věk manifestace pod 50 let byl považován za indikátor špatné prognózy. Stejně tak zvýšená koncentrace bilirubinu, žloutenka, únava a pruritus v době stanovení diagnózy byly spojovány s horší prognózou.^30,31 Pravděpodobně nejlepším prognostickým markerem je sérová aktivita ALP, jejíž hodnota v multivariantní analýze 4 845 pacientů s PBC úzce korelovala s rizikem úmrtí a nutností transplantace jater.³² Výhoda ALP tkví ve schopnosti predikce právě v časných fázích onemocnění, nezávisle na příznacích, věku, pohlaví, stadiu choroby a podávané léčbě. Prognostická hodnota nabývá na významu rovněž v souvislosti se změnou koncentrace ALP při léčbě kyselinou ursodeoxycholovou, která v dlouhodobém horizontu dokáže ovlivnit průběh onemocnění.

Léčba PBC

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) byla prvním lékem registrovaným k léčbě PBC.³³ Dávka 13–15 mg/kg má vyšší účinnost než podávání dávek nižších (5–7 mg/kg). V současné době představuje v léčbě PBC terapii první linie.^8,14 Nově diagnostikovaní pacienti by měli zahájit léčbu i v časných fázích onemocnění, se zhodnocením efektu rok po zahájení léčby, aby bylo možno posoudit jejich dlouhodobou prognózu. Při léčbě dochází k poklesu hodnot sérového bilirubinu, ALP, GGT, cholesterolu i imunoglobulinů třídy IgM. Spolu s laboratorními nálezy se zlepšuje i histologický nález: léčba signifikantně zpomaluje progresi fibrózy, snižuje portální zánět a zlepšuje duktulární proliferaci. Účinek UDCA na symptomy, jako jsou únava, pruritus a kostní choroba, nemusí být významný. Léčba UDCA jednoznačně zlepšuje přežití pacientů s PBC a snižuje nutnost indikace k transplantaci jater. Mechanismus účinku UDCA u PBC je komplexní. Jedná se o hydrofilní žlučovou kyselinu bez cytotoxického efektu na buněčné membrány, podání UDCA tak chrání cholangiocyty, UDCA má rovněž účinek choleretický. Stimulace sekrece žluči je dosaženo pomocí up‑regulace syntézy, apikální inzerce a aktivace pumpy žlučových kyselin (BSEP). Další účinek UDCA je imunomodulační, dokáže ovlivnit aberantní expresi molekul HLA I na hepatocytech a modulovat sekreci cytokinů periferními monocyty.

Pacienti, u kterých léčba UDCA vede k poklesu nebo normalizaci hodnot ALP, mají signifikantně lepší prognózu ve srovnání s pacienty bez odpovědi na léčbu. Tento fakt podnítil zavedení prognostických modelů dlouhodobé prognózy, které predikují přežití a nutnost transplantace při léčbě UDCA. Většina těchto modelů hodnotí odpověď na UDCA rok po zahájení léčby. Ve studii Parese a kol.³⁴ bylo prokázáno, že u pacientů, kteří po roce léčby dosáhnou normalizace, nebo alespoň snížení iniciální hodnoty ALP o 40 %, je přežití srovnatelné s kontrolní zdravou populací a jednoznačně lepší oproti přežití predikovanému dle tzv. Mayo risk skóre.³⁰ Tento model je obecně znám jako tzv. Barcelonská kritéria.³⁴ V práci publikované v roce 2008 Corpechotem³⁵ byly definovány další parametry, jejichž dosažení vede k signifikantně lepšímu přežití při léčbě UDCA. Tyto ukazatele jsou známy jako Pařížská kritéria. Hodnota sérového bilirubinu nepřesahující 17 µmol/l, ALP nepřesahující trojnásobek normálních hodnot a aspartátaminotransferáza nepřesahující dvojnásobek normálních hodnot po roce léčby identifikují pacienty s dobrou prognózou s nízkým rizikem nutnosti transplantace jater či úmrtí na jaterní onemocnění. UK‑PBC risk skóre¹¹ identifikovalo v multivariantní analýze jako zásadní faktory prognózy hodnotu albuminu a počet trombocytů při stanovení diagnózy a změnu hodnot ALP, bilirubinu a ALT po 12 měsících léčby UDCA. UK‑PBC risk skóre v současné době představuje nejpřesnější prediktivní model. Predikce prognózy na základě Global PBC Study Group u téměř pěti tisíc pacientů je založena na normalizaci hodnot bilirubinu a poklesu hodnoty ALP pod dvojnásobek normy po roce léčby UDCA.^36,37

Mnoho studií publikovaných ve Spojených státech amerických i v Evropě prokázalo zlepšení laboratorních parametrů u pacientů s PBC léčbou fibráty (bezafibrát, fenofibrát). Fibráty jsou léky užívané běžně v terapii dyslipidemií. Jejich účinek je dán agonistickým působením na receptorech aktivovaných proliferátory per­oxi­zo­mů – PPARα, nepřímo ovlivňují i produkci žlučových kyselin. Z tohoto důvodu je tato léková skupina v posledních letech testována jako možná terapie PBC. V menších studiích přidání bezafibrátu (400 mg/den) v kombinaci s UDCA vedlo v porovnání s placebem k normalizaci hodnot ALP (45 % vs. 18 % pacientů). ³⁸ V metaanalýze byla celková biochemická odpověď u předchozích non‑respondérů uváděna v 69 %.³⁹

Dosud největší publikovaná prospektivní studie BEZURSO zkoumala efekt bezafibrátu v dávce 400 mg/den v kombinaci s UDCA u nemocných s neadekvátní odpovědí na monoterapii UDCA. U stovky zařazených pacientů prokázala normalizaci aktivity ALP v 67 % spolu se signifikantní redukcí únavy a pruritu.⁴⁰

Kyselina obeticholová (OCA) je derivátem kyseliny chenodeoxycholové, ligandem a silným aktivátorem farnesoidního X receptoru (FXR). Tento receptor hraje zásadní roli v řízení metabolismu žlučových kyselin. Aktivace nukleárního FXR v enterocytech terminálního ilea vede k produkci fibroblastového růstového faktoru FDF‑19, který zpětnovazebně snížením aktivity sterol‑27‑hydroxylázy redukuje produkci žlučových kyselin v játrech. Působí i jako růstový faktor cholangiocytů a hepatocytů. Naopak při snížené aktivitě FXR je popisována zvýšená exprese ASBT (apical sodium bile acid transporter), která vede ke zvýšení reabsorpce žlučových kyselin s možným vlivem na apoptózu hepatocytů.

Kyselina obeticholová byla primárně testována u pacientů s PBC, non‑respondérů na léčbu UDCA.⁴¹ Ve studii fáze III byla prokázána biochemická účinnost OCA u nemocných, kteří neodpověděli adekvátně na terapii UDCA podle Torontských kritérií (ALP ≥ 1,67násobek normy a/nebo koncentrace bilirubinu zvýšená do dvojnásobku normy). V podskupinách pacientů léčených dávkami 5 a 10 mg OCA v kombinaci s UDCA byl zaznamenán signifikantní pokles hodnot ALP a bilirubinu pod cílovou hranici u 46 %, resp. 47 % nemocných.⁴² Na základě těchto dat byla OCA v květnu 2016 americkým Úřadem pro potraviny a léky (FDA) a v prosinci 2016 Evropskou lékovou agenturou (EMA) v kombinační léčbě s UDCA schválena jako možná terapie u nemocných s nedostatečnou odpovědí na terapii UDCA;¹⁴ EASL od roku 2017 doporučuje podání OCA jako terapii druhé linie u nemocných s neadekvátní odpovědí na UDCA po dvanácti měsících léčby nebo u nemocných, kteří léčbu UDCA netolerují.

Léčba extrahepatálních komplikací a pruritu

Pruritus patří mezi nejčastější příznaky provázející PBC. Značně ovlivňuje kvalitu života a v případech rezistentních ke standardní terapii může být i indikací k transplantaci jater. Cholestyramin je léčbou pruritu první linie v úvodní celkové dávce 4 g denně. Užití cholestyraminu musí být odděleno od ostatní medikace, zejména UDCA, o 2–4 hodiny. V případě neúčinnosti této léčby by další volbou mohlo být podání rifampicinu.⁴³ Jako třetí linii lze použít léky ze skupiny perorálních opiodních antagonistů (např. naltrexon).⁸

Nemocné trpící PBC je třeba pravidelně sledovat s ohledem na decifit vitaminů rozpustných v tucích a tyto vitaminy mají být adekvátně suplementovány. Dosud nebyla prokázána souvislost mezi hyperlipidemií při PBC a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Léčba hyperlipidemie má být zahájena po posouzení individuálních rizikových faktorů a rodinné anamnézy.

Velmi častou komplikací PBC je osteoporóza. Vysoké riziko hrozí zvláště u nemocných s pokročilou jaterní chorobou a výraznou cholestázou. Při stanovení diagnózy PBC má být u všech pacientů provedena kostní denzitometrie, kontrolní vyšetření pak mají následovat ve 2–3letých intervalech.⁸ Včasné zahájení léčby kostní choroby je zásadní, suplementujeme vápník v dávce 1 500 mg denně a vitamin D (1 000 IU denně). U závažnějších stavů je indikována léčba bisfosfonáty (zejména alendronát), které jsou i u nemocných s PBC bezpečné, zvýšené opatrnosti při perorální léčbě bisfosfonáty je třeba u nemocných s jícnovými varixy.¹⁴

Transplantace jater

Transplantace jater představuje konečnou léčbu PBC u pacientů, kteří dospějí do stadia jaterního selhání i přes podávanou medikamentózní terapii. Pravidla indikace k transplantaci jsou shodná jako u pacientů indikovaných k léčbě pro jaterní selhání při cirhóze jiné etiologie či pro malý hepatocelulární karcinom. Neztišitelný pruritus a extrémní únava mohou být vzácně indikací k transplantaci jater i při kompenzované jaterní cirhóze. Počet transplantací jater pro PBC celosvětově klesá díky léčbě UDCA, přežití nemocných indikovaných k transplantaci jater je excelentní, pětileté přežití se pohybuje v rozmezí 78–90 %.^44–46

Závěr

Primární biliární cholangitida je chronické cholestatické autoimunitní jaterní onemocnění, u neléčených nemocných s vysokým rizikem progrese do jaterní cirhózy. Diagnóza je založena na přítomnosti cholestatického laboratorního obrazu, průkazu AMA nebo na typickém histologickém nálezu. Lékem první volby je UDCA spolu s léčbou symptomů (zejména pruritu) a prevence a léčba kostní choroby. V případě adekvátní odpovědi na léčbu UDCA je prognóza nemocných dobrá. U non‑respondérů na léčbu UDCA je v současné době indikováno podání OCA nebo fibrátů. U nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou je nutno zvážit indikaci k transplantaci jater.

1. Eksteen B. Predicting risk in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:697–699.

2. Addison T, Gull W. On a certain affection of the skin‑ vitiligo idea a plana b tuberosa. Guy’s Hospital Reports 1851:265–276.

3. Hanot V. Etude sur une forme de cirrhose hypertrophique du foie (cirrhose hypertrophique avec ictere chronique). Paris: JB Bailliere, 1876.

4. McMahon H, Thannhauser SJ. Xantomatous biliary cirrhosis: a clinical syndrome. Ann Intern Med 1949;30:121–179.

5. Ahrens EH Jr, Payne MA, Kunkel HG, et al. Primary biliary cirrhosis. Medicine (Baltimore) 1950;29:299–364.

6. Sherlock S. Primary billiary cirrhosis (chronic intrahepatic obstructive jaundice). Gastroenterology 1959;37:574–586.

7. European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237–267.

8. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50:291–308.

9. Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, et al. Changing nomenclature for PBC: From ‘cirrhosis’ to ‘cholangitis’. J Hepatol 2015;63:1285–1287.

10. Kim WR, Lindor KD, Locke GR, 3rd, et al. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community. Gastroenterology 2000;119:1631–1636.

11. Carbone M, Sharp SJ, Flack S, et al. The UK‑PBC risk scores: Derivation and validation of a scoring system for long‑term prediction of end‑stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:930–950.

12. Jones DE, Watt FE, Metcalf JV, et al. Familial primary biliary cirrhosis reassessed: a geographically‑based population study. J Hepatol 1999;30:402–407.

13. Gershwin ME, Selmi C, Worman HJ, et al. Risk factors and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled interview‑based study of 1032 patients. Hepatology 2005;42: 1194–1202.

14. European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017;67:145–172.

15. Salunga TL, Cui ZG, Shimoda S, et al. Oxidative stress‑induced apoptosis of bile duct cells in primary biliary cirrhosis. J Autoimmun 2007;29:78–86.

16. Kumagi T, Onji M. Presentation and diagnosis of primary biliary cirrhosis in the 21st century. Clin Liver Dis 2008;12: 243–259; vii.

17. Jones DE, Bhala N, Burt J, et al. Four year follow up of fatigue in a geographically defined primary biliary cirrhosis patient cohort. Gut 2006;55:536–541.

18. Prince M, Chetwynd A, Newman W, et al. Survival and symptom progression in a geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow‑up for up to 28 years. Gastroenterology 2002;123:1044–1051.

19. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:297–302.

20. Poupon R, Chazouilleres O, Balkau B, Poupon RE. Clinical and biochemical expression of the histopathological lesions of primary biliary cirrhosis. UDCA‑PBC Group. J Hepatol 1999;30:408–412.

21. Phillips JR, Angulo P, Petterson T, Lindor KD. Fat‑soluble vitamin levels in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2001;96:2745–2750.

22. Crippin JS, Lindor KD, Jorgensen R, et al. Hypercholesterolemia and atherosclerosis in primary biliary cirrhosis: what is the risk? Hepatology 1992;15:858–862.

23. Sorokin A, Brown JL, Thompson PD. Primary biliary cirrhosis, hyperlipidemia, and atherosclerotic risk: a systematic review. Atherosclerosis 2007;194:293–299.

24. Trivedi PJ, Lammers WJ, van Buuren HR, et al. Stratification of hepatocellular carcinoma risk in primary biliary cirrhosis: a multicentre international study. Gut 2016;65:321–329.

25. Burt AD. Primary biliary cirrhosis and other ductopenic diseases. Clin Liver Dis 2002;6:363–380, vi.

26. Pugh RN, Murray‑Lyon IM, Dawson JL, et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60:646–649.

27. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end‑stage liver disease. Hepatology 2001;33:464–470.

28. Corpechot C, Carrat F, Poujol‑Robert A, et al. Noninvasive elastography‑based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2012;56:198–208.

29. Huet PM, Vincent C, Deslaurier J, et al. Portal hypertension and primary biliary cirrhosis: effect of long‑term ursodeoxycholic acid treatment. Gastroenterology 2008;135:1552–1560.

30. Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, et al. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making. Hepatology 1989;10:1–7.

31. Grambsch PM, Dickson ER, Kaplan M, et al. Extramural cross‑validation of the Mayo primary biliary cirrhosis survival model establishes its generalizability. Hepatology 1989;10:846–850.

32. Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow‑up study. Gastroenterology 2014;147:1338–1349 e5; quiz e15.

33. Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA‑PBC Study Group. N Engl J Med 1991;324:1548–1554.

34. Pares A, Caballeria L, Rodes J. Excellent long‑term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology 2006;130:715–720.

35. Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long‑term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2008;48:871–877.

36. Murillo Perez CF, Harms MH, Lindor KD, et al. Goals of Treatment for Improved Survival in Primary Biliary Cholangitis: Treatment Target Should Be Bilirubin Within the Normal Range and Normalization of Alkaline Phosphatase. Am J Gastroenterol 2020;115:1066–1074.

37. Lammers WJ, Hirschfield GM, Corpechot C, et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology 2015;149:1804–1812 e4.

38. Kanda T, Yokosuka O, Imazeki F, Saisho H. Bezafibrate treatment: a new medical approach for PBC patients? J Gastroenterol 2003;38:573–578.

39. Grigorian AY, Mardini HE, Corpechot C, et al. Fenofibrate is effective adjunctive therapy in the treatment of primary biliary cirrhosis: A meta‑analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. Jun 2015;39:296–306.

40. Corpechot C, Chazouilleres O, Rousseau A, et al. A Placebo‑Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2018;378:2171–2181.

41. Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 2015;148:751–761 e8.

42. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, et al. A Placebo‑Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016;375:631–643.

43. Bachs L, Pares A, Elena M, Piera C, Rodes J. Effects of long‑term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1992;102:2077–2080.

44. Singal AK, Guturu P, Hmoud B, et al. Evolving frequency and outcomes of liver transplantation based on etiology of liver disease. Transplantation 2013;95:755–760.

45. Milkiewicz P. Liver transplantation in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2008;12:461–472; xi.

46. Montano‑Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C, et al. Factors Associated With Recurrence of Primary Biliary Cholangitis After Liver Transplantation and Effects on Graft and Patient Survival. Gastroenterology 2019;156:96–107 e1.

Zdroj: MT