Přijetí adjuvantní chemoterapie nemalobuněčného karcinomu plic v praxi: populační studie výsledků

ÚVOD

 

 

 

Typ uspořádání studie a populace-

 

Karcinom plic je nejčastější příčinou úmrtí v západním světě a způsobuje více úmrtí než karcinomy

prsu, tlustého střeva a prostaty dohromady.

 

 

 

Léčbou volby nemalobuněčného karcinomu plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) stadií I a II a některých případů stadia IIIa zůstává chirurgická resekce.

 

 

 

Navzdory zdokonalené chirurgické technice je však 5leté přežití NSCLC stadia I a II pouze 60–70%, resp. 35–40%.2

Na základě výsledků čtyř velkých randomizovaných trial, RCT) publikovaných od roku 2004 se adjuvantní chemoterapie založená na platině stala doporučenou léčbou NSCLC v časném stadiu.

 

 

 

Není známo, do jaké míry se adjuvantní chemoterapie (adjuvant chemotherapy, ACT) NSCLC prosadila v praxi, ani to, zda se „čistý“ přínos pozorovaný v RCT projevil srovnatelnými výsledky v obecné populaci.

Databáze populací umožňují provádění výzkumu s cílem zhodnotit přijetí, bezpečnost a výsledky nových terapií v reálném světě.

 

 

 

Dnešní populační studie výsledků (population-based outcome studies) mohou přispět k poznání schémat studies) uplatňovaných v praxi, vlivu změn v praxi a nebo zdravotnické politice na výsledky, případný výskyt nových vážných toxických projevů mimo prostředí klinických studií, ekonomický dopad nových léčebných postupů a přínos výzkumu pro společnost.

 

 

 

To jsou důvody, proč se populační studie výsledků rostoucí měrou prosazují jako důležitá součást procesu vytváření a šíření medicíny založené na důkazech a jako základní kameny nového výzkumu srovnávajícího účinnost různých postupů (comparative-eff ectiveness research).

 

 

 

Řada skupin použila úspěšně tyto přirozené experimenty při hodnocení vlivu změnv praxi na výsledky na úrovni populace.Tuto populační kohortovou studii jsme provedli s cílem zhodnotit přijetí ACT v praktické léčbě NSCLC a její vliv na výsledky dosažené v obecné populaci.

 

 

 

METODY

 

 

 

Tato populační retrospektivní kohortová studie provedená v kanadské provincii Ontario porovnávala léčení NSCLC v časném stadiu a dosažené výsledky před rokem 2004 s léčením a výsledky po roce 2004.

V Ontariu žije přibližně 11,4 milionu obyvatel a je zde uplatňován systém všeobecného zdravotního pojištění financovaný jedním plátcem (single-payer universalhealth insurance program). Byli zařazeni všichni pacienti, u nichž byla v Ontariu v období let 2001–2006 stanovena diagnóza NSCLC a kteří podstoupili během 24 týdnů po stanovení diagnózy chirurgickou resekci.

 

 

 

Vzhledem k tomu, že první přesvědčivé údaje o použití ACT u NSCLC byly publikovány právě v roce 2004, byla populace studie rozdělena do kohorty před schválením (stanovení diagnózy v období let 2001–2003) a kohorty po schválení (stanovení diagnózy v letech 2004–2006).

 

 

 

Byli vyloučeni pacienti léčení předoperační radioterapií a/nebo neoadjuvantní chemoterapií (obě byly definovány jako léčení provedené v období od stanovení novány jako léčení provedené v období od stanovení diagnózy do operace.

 

 

 

ZDROJE ÚDAJŮ

 

 

 

 

Ontario Cancer Registry (OCR) je pasivní populační registr zhoubných nádorů, v němž jsou evidovány údaje o diagnóze a demografické informace o minimálně 98 % všech incidentních případů zhoubných nádorů o minimálně 98 % všech incidentních případů zhoubných nádorů diagnostikovaných v provincii Ontario.3,10,11 Z OCR byly získány následující informace:

 

 

 

kód Mezinárodní klasifi kace nemocí, verze 9; histologický kód Mezinárodní klasifi kace nemocí pro onkologii; věk, pohlaví,bydliš tě a datum úmrtí. Úplné informace o statusu přežívání (vital statu us) byly dostupné až do října 2008.

OCR nesbírá údaje o rozsahu onemocnění,nebo léčení.

 

 

 

OCR byl pro potřeby studie propojen s ukazateli socioekonomického nebo léčení statusu komunity, v níž pacient bydlel v době stanovení diagnózy,způsobem popsaným již dříve.

 

 

 

S OCR bylo propojeno také několik různých elektronických správních zdravotnických databází.

zdravotnických databází.

 

 

 

Záznamy o hospitalizacích od Canadian Institute for Health Information poskytly informace o chirurgických intervencích,poskytovatelích péče a léčení v nemocnici.

Je známo, že nemocnice v celém Ontariu se systematicky účastní sběru dat o formě ukončenípobytu pacientů v nemocnici (separation records).

 

 

 

Lékaři v Ontariu předávají kódy jako podklad pro vyúčtování (billing codes) chemoterapie k proplacení Ontario Health Insurance Plan.

 

 

 

Kódy účtované lékaři za chemoterapii z databáze Ontario Health Insurance Plan byly propojeny s databází studie, což nám umožnilo určit, kteří pacienti byli léčeni chemoterapií (avšak bez možnosti zjistit název léku/režimu) a datum léčení všech pacientů v provincii.

 

 

 

Z klinických databází Regional Cancer Centers (RCC, oblastní onkologické centrum) v Ontariu a Princess Margaret Hospital (PMH) byly získány podrobné záznamy o chemoterapii (včetně názvu léku a dávky) a aplikaci radioterapie. Většina záznamů o chemoterapii v RCC/PMH je zaznamenávána automaticky v místě preskripce do informačních systémů center, a tyto záznamy byly proto velmi kvalitní.

 

 

 

Vzhledem k tomu, že podstatná část chemoterapie (přibližně 50 %) je aplikovánaonkology, kteří nespolupracují s RCC/PMH, byly kódy byly kódy vyúčtované lékaři aplikujícími chemoterapii (jak již bylo popsáno dříve) použity k obecnému popisu ACT všech pacientů v Ontariu.

 

 

 

Jedinými poskytovateli radioterapie v této provincii jsou centra RCC/PMH a je známo, že elektronické záznamy o radioterapii jsou kompletní z 95 % a dosahují 99% přesnosti .

 

 

 

Stadium onemocnění v době stanovení diagnózy je rutinně zjišťováno pouze u pacientů léčených v RCC. Provedení studie schválila komise Research Ethics Board of Queen’s University.

 

 

 

 

DEFINICE KOMORBIDIT,LÉČENÍ A VÝSLEDKY

 

 

 

 

Přidružená onemocnění (komorbidity) byla klasifi kována pomocí Charlsonova indexu ,upraveného pro správní údaje a opírala se o všechny diagnózy jiné než zhoubný nádor zaznamenané při všech přijetích do nemocnice během 5 let před operací.

 

 

 

Chirurgická resekce byla definována jako pneumonektomie, lobektomie nebo segmentektomie.

K minimalizaci chyb v důsledku špatného kódování chirurgických zákroků byla stanovena minimální délka pobytu 3 dny. Pacienti, kteří v tomto období zemřeli, zůstali dále v populaci studie s cílem zohlednit časná pooperační úmrtí.

Adjuvantní terapie byla defi nována jako jakákoliv chemoterapie nebo radioterapie aplikovaná během 16 týdnů po operaci.

 

 

 

Ke zhodnocení toxických účinků souvisejících s léčením a onemocněním jsme použili databázi Canadian Institute for Health Information, s jejíž pomocí jsme porovnali četnosti a délky hospitalizací během 6, 12 a 24 měsíců po operaci. Primárním výsledným ukazatelem pro posouzení výsledku bylo 4leté přežití.

 

 

 

 

STATISTIKA ÚDAJŮ

 

 

 

 

Charakteristiky kohorty před přijetím a kohorty po přijetí byly porovnány χ2-testem.

Hlavním cílem studie bylo porovnat 4leté přežití kohorty 2001–2003 s tímto přežitím u kohorty 2004–2006. Pomocí Kaplanovy- Meierovy metody bylo stanoveno celkové přežití od data stanovení diagnózy a obě skupiny byly porovnány pomocí log-rank testu.

 

 

 

Faktory spojené s použitím ACT byly analyzovány logistickou regresí. Proměnné s hodnotou p < 0,01 v jednorozměrné analýze byly zařazeny do mnohorozměrné analýzy.

 

 

 

Při mnohorozměrné analýze byla použita technika postupného výběru na hladině významnosti pro vstup a výstup p = 0,1. Předpovědní faktory byly pokládány za statisticky významné při hodnotě p < 0,05.

Všechny analýzy byly provedeny programem SAS, verze 9.1 (SAS Institute,Cary, NC).

 

 

 

 

VÝSLEDKY

 

 

Pacienti-

 

V průběhu let 2001–2006 byl NSCLC v Ontariu diagnostikován u 28 862 pacientů, z nichž 6 570 podstoupilo chirurgickou resekci; 266 pacientů (4 %) bylo léčeno předoperační radioterapií a nebo neoadjuvantní chemoterapií a tito pacienti byli ze studie vyloučeni. Konečná populace studie zahrnovala 6 304 pacientů po chirurgické resekci; charakteristiky této populace uvádí tab. 1.

 

 

 

Podíl všech pacientů, kteří podstoupili chirurgickou resekci, nebyl v obou obdobích studie odlišný (22 % [2 950 z 13 678 pacientů] v letech 2001–2003 a 22 % [3 354 z 15 184 pacientů] v letech 2004–2006). Mezi oběma kohortami studie nebyly zjištěny žádné podstatné rozdíly v důležitých prognostických proměnných. Stadium TNM je rutinně zjišťováno pouze u pacientů vyšetřených v RCC.

 

 

 

Pozorovaný rozdíl v rozložení (distribuci) stadií mezi oběma obdobími studie je možno vysvětlit tím, že do RCC byl k zvážení adjuvantní terapie poslán po roce 2004 vyšší počet pacientů s onemocněním v časném stadiu. Souběžně se zvýšením počtu pacientů odeslaných do RCC (46 % na 54 %; p < 0,001) došlo k snížení podílu pacientů s neznámým stadiem a také k zvýšení počtu pacientů se stadiem onemocnění I nebo II, avšak bez zásadní změny v podílu pacientů s onemocněním stadia III nebo IV