Přichází první perorální léčba symptomatického myomu

V polovině května proběhla v prostorách brněnského hotelu Voroněž celostátní konference České gynekologické a porodnické společnosti (ČGPS) ČLS JEP a Sdružení soukromých gynekologů (SSG) ČR. Představena zde byla skutečně žhavá novinka, ulipristal acetát (Esmya), vůbec první p.o. přípravek určený ke zmírnění příznaků děložního myomu, který bude v blízké době uveden na náš trh. MT k tomuto tématu poskytl rozhovor doc. MUDr. Michal Mára, CSc., z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Můžete nastínit současný pohled na děložní myomy?

Moderní pohled na děložní myomy (DM) je do značné míry ovlivněn rostoucí potřebou dělohu zachovávající léčby. Ta je dána tím, že ženy stále více plánují svá těhotenství ve vyšším věku, kdy se myomy vyskytují podstatně častěji. Ruku v ruce s tímto trendem jde skutečnost, že dnes máme podstatně širší spektrum dělohu šetřících metod léčby myomů. Tradiční léčba DM, tedy alespoň jejich pokročilejších forem, totiž spočívala a stále spočívá v chirurgickém odejmutí dělohy neboli hysterektomii. Dnes je však, především v západním světě, stále více patrný trend pokusit se pokud možno o léčbu dělohu zachovávající, a to i mezi ženami již graviditu neplánujícími. Pacientky mají strach (většinou objektivně nepodložený) ze zhoršení kvality sexuálního života, z předčasné ztráty „ženskosti“ (souvisí spíše s hormony vaječníků, které lze při operaci ponechat) či z močové inkontinence (ta zase spíše souvisí s věkem a prodělanými vaginálními porody). V některých případech se hovoří o touze zachovat tzv. psychosociální integritu. Mnohdy jde o logický strach z operace a s ní spojené nejistoty a bolesti. Pro mnohé ženy znamená úlevu, že většina hysterektomií pro myomy se dnes na dobrých pracovištích provádí miniinvazivně neboli laparoskopicky a/nebo vaginálně.

Proč vlastně děložní myomy vznikají?

Problematika příčiny vzniku DM je jedním z nejčastějších dotazů pacientek a samozřejmě již dlouho zajímá i samotné gynekology, protože se jedná o onemocnění velmi časté a odpověď na tuto otázku by pravděpodvobně podstatně zvýšila naději na úspěšnou léčbu a možná i efektivní prevenci. Lakonická odpověď i přes jisté pokroky v bazálním výzkumu etiologie myomů posledních let bohužel zní stále stejně: přesná příčina vzniku myomů není známa. Ze zkušenosti víme, že myomy se objevují pouze ve fertilním období života ženy, tedy že jsou závislé na ženských hormonech. Jsou tradičně řazeny mezi tzv. estrogen‑dependentní nádory (podobně jako třeba karcinom děložní sliznice nebo prsu); je známým faktem, že v období klimakteria se pozvolna zmenšují a naopak v průběhu gravidity (tedy při výrazně vyšší produkci ženských steroidních hormonů placentou) se rapidně zvětšují; na myomech byla nepochybně prokázána přítomnost estrogenových i progesteronových receptorů. Jinými slovy – bez ženských ovariálních hormonů (estrogenů a gestagenů) by vznik a růst myomu nebyl možný. Tyto skutečnosti však neznamenají, že hormony jsou hlavním a jediným etiologickým faktorem myomů. Ženské hormony jsou ve formě přirozené nebo uměle dodávané (miliony žen s hormonální antikoncepcí v mladším věku nebo s tzv. hormonální substituční terapií v období perimenopauzy) přítomny ve velmi podobném množství u de facto všech žen mezi 12. a 50. rokem života, a přesto u přibližně poloviny žen se myomy nikdy nevyskytnou. Klíčovou, spouštěcí roli zde však zřejmě hrají jiné faktory. Hovoří se o některých enzymech (aromatáza), cytokinech, o tzv. růstových faktorech nebo o vlivu vaskularizace a na druhé straně ischémii dělohy, např. v závislosti na prodělaných těhotenstvích (časná gravidita jako možný ochranný faktor). Jsou známy některé rizikové faktory vyššího výskytu myomů, jako věk, časná menarche a pozdní menopauza, nuliparita, obezita nebo příslušnost k černé rase. Patrně zásadní roli však hrají vlivy genetické, nikoli získané čili zděděné, ale vznik genových mutací v hladko‑svalových buňkách dělohy, jež se následně projeví jejich nadměrným dělením, a/nebo útlumem apoptózy, klinicky lokálním expanzivním růstem svalového nádorového uzlu – myomu.

Jakou mají děložní myomy prognózu?

Otázka prognózy tohoto onemocnění je dána především typem uložení myomů (vůči stěně, resp. dutině děložní), jejich velikostí, počtem a také věkem nemocné. Opět se jedná o velmi širokou problematiku s mnoha možnostmi, kterou je lépe nepaušalizovat, ale posuzovat individuálně. Onkologická prognóza myomů je dobrá bez ohledu na jejich růst, podle současných názorů se maligně nezvrhávají. Nicméně zhoubné nádory děložního těla (sarkomy) se mohou vzácně vyskytovat a být velmi podobného vzhledu jako myomy (např. při běžném ultrazvukovém vyšetření). Z tohoto pohledu by se nápadné tumory děložního těla neměly podceňovat a dříve řešit chirurgicky.

Podobně problematiku „kdy a jak a v jakém rozsahu operovat“ je lépe posuzovat individuálně – podle lokálního nálezu myomů na děloze a samozřejmě podle věku a reprodukčních plánů pacientky. Důležitým faktorem je přítomnost specifických příznaků myomů, mezi něž nepatří bolest, ale nejtypičtěji nadměrné a prodloužené menstruační krvácení.

Která terapie je v současnosti nejpoužívanější?

Obvykle se při nálezu myomu (často náhodném při pohmatovém a ultrazvukovém, preventivním vyšetření) postupuje konzervativně, neboli myom či myomy se sledují v přibližně šestiměsíčním intervalu. Při nutnosti ženu léčit, což často souvisí s nástupem krvácivých obtíží, se obvykle zahajuje medikamentózní terapií, kdy jde víceméně o léčbu pouze symptomatickou. Mezi nejužívanější léky patří běžná hemostyptika (kyselina amino‑methylbenzoová, tranexamová nebo askorbová), uterotonika (námelové alkaloidy) nebo účinnější hormonální přípravky (gestageny, kombinovaná perorální antikoncepce, případně nitroděložní tělísko s levonorgestrelem). Při selhání či vyčerpání farmakoterapie nebo u nálezů jasně určených k operaci se podle věku, těhotenských plánů a podle typu, počtu a objemu myomů přistupuje k léčbě chirurgické. Ta spočívá v odejmutí samotného myomu (či myomů) neboli myomektomii, již lze provést buď klasicky z otevřeného přístupu do dutiny břišní, anebo laparoskopicky, případně vaginálně přes děložní hrdlo (tzv. hysteroskopická resekce myomu). Třetí zmíněný způsob je pro dělohu i pacientku samotnou nejšetrnější a nejméně zatěžující, ale lze jej provést jen u relativně malé skupiny žen s myomy tzv. submukózními, které větší částí svého objemu zasahují do dutiny děložní. Tyto myomy často způsobují ženám nejvíce intenzivní, téměř devastující děložní krvácení a po tomto výkonu obvykle přichází dramatická úleva. U pokročilejších nálezů žen s obtížemi a bez dalších reprodukčních plánů, většinou u nemocných nad 40 let věku, přistupujeme k hysterektomii, již lze optimálně pro pacientky (málo invazivně) provést laparoskopicky a vaginálně, což je bezpečně možné především tehdy, mají‑li za sebou alespoň jeden vaginální porod.

Mezi méně často používané metody léčby, které se objevily v průběhu posledních cca 15 let, patří tzv. okluzivní metody, kdy je cílem snížení prokrvení myomu či jeho úplné vyřazení z krevního oběhu. Patří sem v západní Evropě a Severní Americe stále rozšířenější embolizace děložních tepen, tedy výkon prováděný intervenčním radiologem pomocí cévních katetrů, speciálních embolizačních částic a pod kontrolou skiaskopie (rentgenu); nebo tzv. laparoskopická okluze děložních tepen, což je sice výkon velmi šetrný, avšak technicky dosti náročný, žádající si vyšší erudici laparoskopického operatéra. Poslední skupinou léčebných modalit jsou tzv. destrukční metody terapie, zkušenost s nimi je ještě výrazně nižší než u metod okluzivních. Mezi ně patří radiofrekvenční ablace myomu, laparoskopická myolýza nebo tzv. fokusovaný ultrazvuk. Jak po okluzivní, tak po destrukční léčbě myom nezmizí kompletně, nýbrž v optimálním případě dojde k jeho zmenšení a k ústupu krvácivých nebo tlakových obtíží.

Kdy je čas na chirurgii a kdy na konzervativní léčbu?

To je obecně velmi těžké zodpovědět. Při velké dávce zjednodušení lze pouze sledovat myomy menší či střední, které „majitelce“ nezpůsobují výrazné klinické obtíže. Ženám dosud mladým a bezdětným lze u myomů do velikosti cca 4 cm, které nedeformují děložní dutinu, doporučit brzké otěhotnění. Pokud pacientka aktuálně neplánuje těhotenství a má krvácivé obtíže, lze doporučit léčbu medikamentózní, především hormonální. Pokud je nález velký, pokud medikamentózní léčba nestačí, anebo plánuje‑li žena graviditu a myom by ji mohl zabraňovat či výrazně ohrožovat potratem, je lépe přistoupit k chirurgické léčbě, nejčastěji k myomektomii; u žen bez reprodukčních cílů případně k hysterektomii. V obou případech pokud možno laparoskopicky.

Opět při jisté dávce zjednodušení lze např. o dělohu zachovávající léčbě říci, že není myom, který by (vzhledem ke svému uložení či velikosti) nebyl odstranitelný, kromě velmi výjimečných případů. Problémem chirurgické terapie s cílem zlepšit naději nemocné na úspěšnou graviditu jsou mnohočetné myomy, zaujímající většinu či celou zdravou svalovinu dělohy, a myomy infiltrativně (bez ohraničení) prorůstající do zdravých tkání dělohy, včetně její dutiny – v těchto případech se spíše než o konvenční leiomyom může jednat o adenomyom či adenomyózu, variantu tzv. endometriózy čili onemocnění, kdy se na nádorové expanzi stěny děložní podílejí nejen svalové buňky (jako u běžných myomů), ale i děložní sliznice (endometrium), nebo o tzv. disekující leiomyom či jiné, atypické histologické varianty myomů.

Farmakoterapii lze obecně bohužel stále označit spíše pouze za léčbu symptomatickou či přechodnou než za terapii řešící problém samotný. Nicméně pro budoucnost je to léčba perspektivní a s pokroky bazálního výzkumu se patrně bude užívat hojněji. Dosud dominují přípravky hormonální. Kromě výše uvedených gestagenů (ve formě perorální, injekční či jako nitroděložní systém) a kombinované (estrogen‑gestagenní) hormonální kontracepce se s menším či větším úspěchem a často zatím spíše v klinických studiích využívají antiestrogeny (SERM), antigonadotropiny (Danazol), inhibitory aromatázy, analoga gonadoliberinu (předléčba před myomektomií či hysterektomií k úpravě anémie pacientky a díky zmenšení myomu ke zvýšení šance na miniinvazivní přístup k operaci) nebo tzv. selektivní modulátory progesteronového receptoru (SPRM), mezi něž patří např. mifepriston či na trh i u nás připravovaný perorální ulipristal acetát (Esmya). \\

Komu je určena vůbec první perorální léčba? Co od ní mohou pacientky očekávat?

Perorálně čili farmakologicky lze léčbu začít, pokud má pacientka specifické obtíže – tzv. symptomatický myom (především krvácivé, neboť ty jsou nejpravděpodobněji opravdu způsobeny myomy; bolesti nejsou pro většinu žen s myomy typické a mohou být způsobeny jiným onemocněním, nicméně i analgetika, např. nesteroidní antirevmatika jako indometacin apod., se v léčbě myomů používají) – a pokud neplánuje graviditu a nemá takový myom, který by (bez chirurgického zásahu) graviditu neumožnil nebo hrubě ohrozil. Tyto ženy mohou od medikamentózní léčby očekávat především zmírnění svých obtíží.

Je‑li pacientka silně chudokrevná, což je dosti typické u žen s opakovaným silným či prodlouženým menstruačním krvácením, je vhodné uvažovat o tříměsíční předoperační léčbě analogy gonadoliberinu (GnRHa) nebo přípravkem SPRM. Na rozdíl od GnRHa, zatíženého nepříjemnými vedlejšími účinky navozeného klimakteria (návaly, pocení, nespavost), není tříměsíční amenorrhoea (absence krvácení) u SPRM zatížená významnými nežádoucími projevy. K úpravě anémie, v průběhu konzervativní léčby nebo před operací, se samozřejmě používají i antianemika, zejména perorální přípravky železa a kyseliny listové.

Kolik pacientek má symptomatický myom?

Tento údaj je těžké jednoznačně uvést, ale z vlastní zkušenosti bych řekl, že u drobných myomů (do 2 cm) je většina (cca 90 %) asymptomatických, zatímco u středních a větších myomů se rovnováha pomalu, s přibývajícím objemem myomů, překlání na stranu myomů zatížených obtížemi. Ještě více než velikost či objem myomů je v tomto směru podstatné jejich uložení, kdy submukózní myomy (více či méně narušující reliéf děložní dutiny) jsou symptomatické (krvácení) ve více než 90 % případů.

Jaká je prognóza nemocných, které podstoupí léčbu pomocí ulipristal acetátu?

Od přípravku obsahujícího ulipristal acetát (UPA) v dávce 5 či 10 mg 1× denně mohou pacientky s myomy (nehledě na jejich velikost a uložení) očekávat do cca 7 dnů zástavu krvácení (s pravděpodobností přesahující 90 %) a s tím související úpravu těžké anémie a nižší riziko podání transfuze v perioperačním období. Kromě ústupu krvácivých obtíží obvykle dochází i ke zmírnění tlaku v podbřišku a samozřejmě i k vymizení dysmenorrhoey (menstruační bolesti). Z výsledků dosavadních klinických studií navíc vyplývá, že vlivem UPA lze očekávat i mírné objemové zmenšení myomu (cca 20 %). Jak již bylo řečeno, jde o přípravek velmi dobře tolerovaný (minimum vedlejších nežádoucích účinků) a přitom bezpečný. Možnosti dlouhodobého (ročního) využití tohoto léku v léčbě myomů, s případným delším oddálením, či dokonce vedoucího k nepotřebě chirurgické léčby, jsou ve stadiu klinických studií. 

Pozn. red.: K tématu moderní léčby děložních myomů se ještě vrátíme v některém z příštích čísel Medical Tribune.

Medical Tribune     red

Zdroj: Medical Tribune