Přichází první fixní trojkombinace antihypertenziv

Vysoký krevní tlak podle WHO stále zůstává nejdůležitějším rizikovým faktorem ovlivňujícím kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Přestože mají lékaři k dispozici širokou paletu různých antihypertenziv, výsledky léčby zdaleka nejsou uspokojující. Významnou roli v tom sehrává i špatný přístup samotných hypertoniků. Vedle edukace pacientů a optimalizace lékového režimu k jeho zlepšení vede větší využívání fixních kombinací antihypertenziv. Počátkem října byla na český trh uvedena první fixní trojkombinace antihypertenziv. Seznámit se s ní měli možnost také účastníci XXI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP, který v polovině října hostilo brněnské Výstaviště.

O novém konceptu v léčbě hypertenze se zde hovořilo na sympoziu společnosti Servier. Role přednášejících se ujali MUDr. Ivan Řiháček, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni a prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno. MUDr. Řiháček se zaměřil na problematiku nízké compliance pacientů k antihypertenzní léčbě spolu se zamyšlením, jak můžeme pacienta k užívání léků motivovat. Prof. Rosolová se následně věnovala doporučeným kombinacím v léčbě hypertenze a vlastního představení nového přípravku Triplixam, nové fixní trojkombinace pro léčbu hypertenze, se na závěr ujal prof. Špinar, který ve stručnosti představil i výsledky studie PIANIST.

Kontrola hypertenze stále pokulhává

V České republice jsou odhadem asi dva miliony hypertoniků, přičemž jejich zastoupení v populaci roste s věkem. Z tohoto počtu však pouze jedna třetina dosahuje hodnot krevního tlaku pod 140/90 mm Hg. Z toho vyplývá, že u více než 1,3 milionu českých hypertoniků se nedaří dosahovat správné kompenzace krevního tlaku. Jaké jsou příčiny této špatné kontroly hypertenze a tím pádem zvýšeného kardiovaskulárního rizika u těchto nemocných? Zjednodušeně řečeno, komplexní. Jsou mezi nimi jak příčiny na straně pacienta (špatná compliance a adherence k farmakoterapii, nedodržování nefarmakologických opatření), tak i na straně lékaře (špatný výběr a dávkování antihypertenziva, nedostatečné využívání kombinační léčby, a to zejména ve formě fixních kombinací). Přitom nepřekvapí, že faktory ovlivnitelné lékařem, jako je špatné léčebné schéma a nízké využívání fixních kombinací, přímo ovlivňují i špatnou compliance pacienta.

Za „rezistentní“ hypertenzí se často skrývá neužívání léků

Pokud se normalizace krevního tlaku pod hodnoty 140/90 mm Hg nedaří navzdory tomu, že nemocný užívá tři a více antihypertenziv (včetně diuretik), hovoříme o rezistentní hypertenzi. Podle nedávno dokončené studie Health Survey for England nemělo uspokojivě kontrolovaný tlak 20 % hypertoniků, ačkoli užívali nejméně tři antihypertenziva. Zdá se, že pacientů s pravou rezistencí k léčbě hypertenze je ovšem ve skutečnosti mnohem méně. Retrospektivní populační data ze Španělska a USA udávají prevalenci rezistentní hypertenze mezi 7,6 a 8,9 procenty, obecně se počet těchto pacientů odhaduje na deset procent.

Nedostatečná kontrola krevního tlaku nemusí totiž nezbytně znamenat, a mnohdy také neznamená, rezistentní hypertenzi. Existuje několik klinických situací, které mohou vést k mylné diagnóze a označujeme je jako pseudorezistenci. Vedle fenoménu bílého pláště, který lze vyloučit pomocí domácího měření či ještě lépe 24hodinového měření krevního tlaku, k ní může vést i nesprávná technika měření krevního tlaku (nedodržení dostatečně dlouhého klidu před měřením a malá manžeta u příliš široké paže). Z praktického hlediska je důležité, že častou, i když obtížně prokazatelnou příčinou pseudorezistence je částečné nebo úplné neužívání doporučené medikace pacientem.

„Za posledních 10 až 15 let došlo v České republice obecně k výraznému posunu ve využívání kombinační léčby hypertenze oproti monoterapii. V roce 1997 využívalo kombinační léčbu pouze 40 % pacientů, o deset let později se zvýšil jejich počet na 60 %. V současnosti by však na kombinační léčbě mělo být více než 70 % pacientů, takže stále určité procento hypertoniků nedostává adekvátní léčbu,“ upozorňuje MUDr. Řiháček s tím, že neadekvátní antihypertenzní terapie vede k nárůstu kardiovaskulárních komplikací, zejména cévních mozkových příhod, které jsou s hypertenzí spjaty více, ale také např. infarktů myokardu. Je třeba připomenout, že podobný nepříznivý prognostický dopad má i non‑compliance pacienta. Nepokračování v nastavené léčbě vede k 28% nárůstu výskytu CMP, k 15% nárůstu výskytu infarktu myokardu a více než 40% zhoršení kontroly hypertenze, která může stát i za zvýšenou prevalencí rezistentní hypertenze.

Fixní kombinace pomáhá zlepšit compliance

Na complianci pacienta k léčbě se podílí adherence a perzistence, které spolu souvisejí a vzájemně se prolínají. První z nich je definována jako procento předepsaných dávek léku, jež pacient užije ve sledovaném období, perzistence pak vyjadřuje počet dní od zahájení do přerušení léčby. „Ideálně léčený hypertonik by měl být stoprocentně adherentní a perzistentní po celé období užívání léku, tedy celých 365 dní v roce. Bohužel tomu tak nebývá. Často máme pacienty nedostatečně adherentní a částečně perzistentní. Největší problém je pak zejména v primární prevenci. Nemocní s léčenými rizikovými faktory aterosklerózy mají nižší adherenci k léčbě než většina ostatních pacientů. Perzistenci také velmi ovlivňuje věk nemocných a pohlaví. Horší přístup k léčbě mají muži a také mladší hypertonici s relativně nižším kardiovaskulárním rizikem,“ konstatuje MUDr. Řiháček.

Pozitivně lze přístup pacientů k léčbě hypertenze ovlivnit na třech úrovních. První je zlepšení rozpoznávání nemocných, kteří z principu užívat léky odmítají, jsou zapomnětliví, popř. mají neurologicko‑psychiatrickou diagnózu. Pro zlepšení compliance lze zkusit použít některá režimová opatření. Lépe se podle MUDr. Řiháčka dají ovlivnit pacienti, kteří zpočátku podceňují své vysoké kardiovaskulární riziko. V tomto případě opakovanou edukací. „Nejlépe ovlivnitelná ze strany lékaře je volba antihypertenzní léčby. Ke zlepšení adherence vede redukce počtu užívaných tablet, optimalizace dávkovacího schématu a zavedení fixní kombinace, pokud je to možné,“ vypočítává MUDr. Řiháček. Použití fixních kombinací antihypertenziv nezlepšuje jen kontrolu hypertenze, ale může také pozitivně ovlivnit i prognózu nemocných.

V tomto ohledu svou roli hraje také správný výběr jednotlivých antihypertenziv v rámci samotné kombinační terapie. Vzhledem k tomu, že u hypertoniků se vyskytuje více rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění, klade se při výběru vhodné kombinační léčby důraz i na metabolické působení jednotlivých antihypertenziv, zejména na absenci nežádoucích účinků přípravků, které negativně ovlivňují další rizikové faktory aterosklerózy. V této souvislosti je sledován účinek antihypertenziv hlavně na zhoršení koncentrací sérových lipidů, zhoršení glykémie nebo vznik nového diabetu. Je třeba také dodat, že základem léčby hypertenze jsou známá nefarmakologická opatření, nicméně většina nemocných s hypertenzí vyžaduje farmakologickou léčbu, a to ve většině případů kombinační.

Jaké jsou vhodné kombinace antihypertenziv?

Kritéria pro zahájení léčby antihypertenzivy přesně definují platná doporučení České společnosti pro hypertenzi (ČSH). „Ohledně cílového tlaku se situace zjednodušila v tom, že u všech hypertoniků se snažíme dosáhnout hodnoty pod 140/90 mm Hg. Individuálně přistupujeme k diabetikům s vysokým rizikem, pacientům po cévní mozkové příhodě a nemocným s jinými komorbiditami. U starších osob jsme poněkud tolerantnější, zde může systolický krevní tlak dosahovat až 150 mm Hg,“ vysvětluje prof. Rosolová s tím, že doporučení ČSH obsahují i možné kombinace základních antihypertenziv. Dvojkombinací s nejširším použitím je podání ACE inhibitoru a blokátoru kalciových kanálů. Tato kombinace v sobě zahrnuje jak antihypertenzní, tak velmi dobré metabolické účinky. Výhodná je také pro pozitivní ovlivnění mikrocirkulace, jejímž důsledkem je snížené riziko otoků.

Prof. Rosolová také připomněla, že až 70 procent hypertoniků vyžaduje k úspěšné kontrole krevního tlaku minimálně dvojkombinaci antihypertenziv (jsou to nemocní s TK 160/100 mm Hg a vyšším nebo diabetici či osoby s prediabetem). U pacientů s těžším stupněm hypertenze je pak nutné přidat do kombinace ještě třetí lék, kterým by mělo být diuretikum.

Co se týká diuretik, v minulosti byla velmi doporučována thiazidová diuretika převážně spolu s beta‑blokátorem. S touto kombinací byla provedena řada studií, které odhalily v průměru 30% zvýšení incidence diabetu 2. typu u nemocných v aktivně léčených skupinách. „Tento nežádoucí účinek se připisuje na vrub thiazidovým diuretikům, která v závislosti na dávce mohou zhoršovat inzulinovou senzitivitu a způsobovat hypokalémii. Z dalších diuretik mají na inzulinovou senzitivitu mírně negativní účinek furosemid a chlorthalidon, naopak indapamid je z tohoto pohledu neutrální,“ doplňuje prof. Rosolová.

Ovlivnění krevního tlaku i mortality

Výběr vhodné antihypertenzní léčby dokáže ovlivnit nejen samotnou výši krevního tlaku a výskyt kardiovaskulárních příhod, ale i kardiovaskulární mortalitu. Dokládá to např. studie ASCOT, která prokázala, že kombinace atenololu a thiazidového diuretika je v porovnání s kombinací amlodipinu a perindoprilu z pohledu snížení kardiovaskulární mortality méně účinná. „Při porovnání obou testovaných kombinací je patrné, že ve studii ASCOT došlo u pacientů léčených amlodipinem a perindoprilem kromě většího snížení krevního tlaku také ke zvýšení HDL cholesterolu, snížení triglyceridů a také glykémie,“ vysvětluje možné příčiny rozdílné mortality mezi oběma skupinami prof. Rosolová. Další mortalitní studií byla studie ACCOMPLISH, která prokázala, že podávání blokátoru kalciového kanálu spolu s inhibitorem ACE v porovnání s kombinací thiazidového diuretika a inhibitoru ACE snižuje kardiovaskulární riziko o dalších 20 procent.

Diabetici jsou skupinou hypertoniků, kteří si zaslouží zvláštní pozornost, a proto se prof. Rosolová blíže věnovala i studii ADVANCE. Ta hodnotila účinnost podávání kombinace inhibitoru ACE perindoprilu s diuretikem indapamidem v léčbě diabetiků 2. typu nezávisle na počátečním krevním tlaku a vstupní antihypertenzní léčbě. Podávání perindoprilu a indapamidu vedlo nejen ke snížení průměrného krevního tlaku, ale také ke statisticky významnému snížení mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. Uvedená kombinace antihypertenziv prokázala rovněž snížení celkové mortality. V této souvislosti stojí za připomenutí, že indapamid má přímé i nepřímé cévní účinky. Nepřímý účinek na stěnu cév je zprostředkován zvýšeným vylučováním sodíku, čímž dochází k úpravě obsahu natriových iontů v cévní stěně. Přímý účinek pak nastává v důsledku vazby indapamidu k cévní stěně, což poněkud imituje vazodilatační působení blokátoru kalciových kanálů. Díky této vazbě indapamid ovlivňuje vstup vápníku do buněk hladké svaloviny a také zvyšuje syntézu vazodilatačních prostaglandinů. „Výběr antihypertenziva je důležitý nejen v prevenci vzniku nového diabetu, ale také u pacientů s prediabetem či diabetiků s vysokým krevním tlakem. Kombinace blokátoru kalciových kanálů, inhibitoru renin‑angiotensinového systému a metabolicky neutrálního diuretika indapamidu je velkou budoucností pro tyto komplikované pacienty,“ dodává prof. Rosolová.

A právě takové složení má první dostupná fixní trojkombinace antihypertenziv. Konkrétně se jedná o perindopril arginin, indapamid a amlodipin. Přípravek s tímto složením (s firemním názvem Triplixam) mají od 1. října k dispozici také čeští lékaři a čeští hypertonici.

Fixní trojkombinace s výhodným složením

Složení nové fixní kombinace není náhodné, jednotlivá antihypertenziva obsažená v tomto přípravku se totiž mohou pochlubit i mortalitními daty. „V současnosti máme v oblasti léčby hypertenze pouze tři klinické studie, které prokázaly statisticky signifikantní snížení celkové úmrtnosti, a to přibližně o 20 procent. Byly to již zmíněné studie ASCOT, ADVANCE a také studie HYVET,“ upozorňuje prof. Špinar s tím, že ve studiích ADVANCE a HYVET byla použita kombinace perindoprilu a indapamidu, ve studii ASCOT pak kombinace amlodipinu a perindoprilu.

Antihypertenzní účinnost trojkombinace perindopril arginin, indapamid a amlodipin byla nově hodnocena také v otevřené observační studii PIANIST, která zahrnovala 4 731 pacientů s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a nekontrolovanou hypertenzí. Pacienti, kteří vstupovali do studie, mohli být léčeni monoterapií (ve 24,8 %), dvojkombinací (ve 31,0 %) i trojkombinací antihypertenziv (ve 44,2 %), jejichž podávání ovšem nevedlo k cílovým hodnotám. Přitom dosavadní léčba těchto nemocných byla docela kvalitní, např. inhibitory ACE pacienti užívali v 63 %, ve 44 % pak byly podávány blokátory kalciových kanálů. Navzdory tomu měli nemocní při vstupu do studie průměrný krevní tlak 160,5/93,8 mm Hg a hypertenze u nich trvala v průměru 11,9 roku. Průměrný věk pacientů byl 63,8 roku a většina z nich měla další rizikové faktory či přidružená onemocnění.

Synergický antihypertezní účinek a zlepšená compliance

Převedení nemocných z původní léčby na fixní kombinaci (10 mg perindopril argininu + 2,5 mg indapamidu + 5/10 mg amlodipinu) a její podávání po dobu čtyř měsíců následně vedlo v průměru k poklesu krevního tlaku o 28,3/13,8 mm Hg na hodnotu 132,2/80 mm Hg. Ještě významnější než průměrný pokles tlaku je fakt, že 92 % pacientů po převedení na trojkombinaci dosahovalo cílových hodnot.

„Přitom nebylo podstatné, z jaké dvojkombinace antihypertenziv byli nemocní převedeni na testovanou fixní trojkombinaci. Pokud byli pacienti převedeni z dvojkombinace inhibitor ACE a amlodipin, dosahoval pokles 25/12 mm Hg. Jestliže byla původní léčba složena z inhibitoru ACE a thiazidového diuretika, činil pokles po převedení na přípravek Triplixam 28/13,6 mm Hg, podobného výsledku bylo dosaženo při převedení z kombinace sartan a amlodipin, konkrétně pokles o 28,2/14,5 mm Hg,“ upřesňuje prof. Špinar a dodává: „K účinnému snížení krevního tlaku došlo také bez ohledu na závažnost vstupní hypertenze. U prvního stupně krevní tlak klesl o 18,8/9,7 mm Hg, u druhého o 30,4/14,7 mm Hg a u třetího stupně došlo ke snížení krevního tlaku o 45,4/20,7 mm Hg. K výraznému poklesu tlaku u těchto pacientů došlo pravděpodobně proto, že díky fixní trojkombinaci antihypertenziv v jedné tabletě došlo k zásadnímu zlepšení compliance a pacienti lék skutečně užívali.“ Fixní trojkombinace měla vedle synergického antihypertenzního účinku jednotlivých molekul také velmi dobrou snášenlivost. Výsledky studie PIANIST prokázaly rovněž zlepšení metabolického profilu pacientů (ať už se jednalo o pozitivní ovlivnění celkového cholesterolu, triglyceridů, glykémie, glykovaného hemoglobinu, kreatininu či kyseliny močové). Mimo to bylo pozorováno 50% snížení výskytu otoků po amlodipinu.

Kombinace vhodná pro většinu pacientů

Jiný pohled na účinnost léčby trojkombinací perindopril arginin, indapamid a amlodipin přináší post hoc analýza ADVANCE CCB. Vyplývá z ní, že tato trojkombinace zajišťuje nejen vysoce účinnou kontrolu hypertenze, ale vede zejména k významnému poklesu celkové mortality o 28 % a kardiovaskulární mortality o 24 % oproti léčbě založené na blokátoru kalciového kanálu bez inhibitoru ACE a diuretika.

Lze tedy shrnout, že přípravek Triplixam představuje inovativní variantu fixní kombinace pro léčbu hypertenze vhodnou v podstatě u všech pacientů s hypertenzí již léčených volnou trojkombinací antihypertenziv nebo pacientů, u nichž není při léčbě dvojkombinací antihypertenziv dosaženo kontroly krevního tlaku (tito pacienti tvoří až 50 % celkové hypertenzní populace). Tato fixní trojkombinace má dokumentovaný 24hodinový antihypertenzní účinek všech složek a má teoretické předpoklady i jasné důkazy pro to, že je účinná nejen v léčbě hypertenze, ale i v prevenci kardiovaskulárních onemocnění a ovlivnění kardiovaskulární mortality. Fixní trojkombinaci se doporučuje podávat jednou denně, což výrazně zvyšuje compliance pacienta. Přípravek je dostupný ve čtyřech základních kombinacích sil jednotlivých složek pro dostatečnou flexibilitu při výběru dávek a pro možnost individuální titrace podle aktuálních hodnot TK pacientů.

Zdroj: Medical Tribune