Přichází moderní statin za přijatelnou cenu
Zrekapitulovat vývoj studií se statiny v éře před rosuvastatinem se v první přednášce večera pokusil prof. Špinar. Připomněl, že původně se v rámci farmakoterapie u pacientů po infarktu myokardu spoléhalo na podávání trombolýzy, již v dnešní době plně nahradilo provádění koronární angioplastiky.
V osmdesátých letech se objevují důkazy o prospěšnosti protidestičkové léčby a následně se k ní do kombinace přidávají beta-blokátory, a poté také inhibitory ACE. V devadesátých letech se na scéně objevují statiny, a dotvářejí tak pětikombinaci léků, které by nemocný po infarktu myokardu měl užívat. S účinnou hypolipidemickou terapií se postupně také v duchu teorie "čím níže, tím lépe" vyvíjely cílové hodnoty pro léčbu dyslipidémií, přičemž v dnešní době americká doporučení cílí např. u LDL cholesterolu až k hodnotám 1,5 mmol/l oproti původním 3 mmol/l.
Statiny však neupravují pouze samotné laboratorní hodnoty lipidového spektra, ale už v roce 1994 studie 4S potvrdila, že simvastatin po přidání k aspirinu, beta-bokátorům a inhibitorům ACE signifikantně snižuje mortalitu a zlepšuje prognózu u pacientů s I CHS. "Tím byla nastartovaná éra statinů, která trvá dodnes. Studie se statiny se postupně vyvíjely od sekundárně preventivních, jako byly studie 4S, CARE, LIPID a další, k primárně preventivním, kam řadíme WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS a ASCOT.
Následovaly studie, jež porovnávaly účinek statinů s provedením PCA i samotné statiny navzájem. Poté se objevují práce sledující účinky podání statinu v nových indikacích u pacientů s nestabilní anginou pectoris, diabetiků, nemocných s CMP a hypertoniků. Hodnotí se také podání agresivní statinové terapie vs. standardní dávkování, následují kombinační studie," vypočítává prof. Špinar a dodává, že tečku za patnáctiletým výzkumem statinů představuje příchod rosuvastatinu, mercedesu mezi statiny.
"Je to nejen nejúčinnější statin, ale jeho výhodou je také komplexní působení na celé lipidové spektrum. Díky výsledkům zmíněných studií je dnes jasné, že statiny nepatří pouze ischemikům s vysokým cholesterolem, ale podáváme je i nemocným bez ICHS s normálními koncentracemi lipidů, avšak vysokým kardiovaskulárním rizikem, a to proto, že ho prokazatelně dokáží snížit," říká prof. Špinar.
Důkazy pro podání statinu v sekundární prevenci
O prospěšnosti statinů tak přestalo být pochyb, vědci následně řešili otázku optimálního načasování podání u jednotlivých nemocných, volby nejúčinnější dávky a určení nejvhodnějšího přípravku. Z tohoto pohledu se období od roku 1995 do roku 2000 dá označit jako éra simvastatinu, dalších pět let postupně hraje prim atorvastatin a od roku 2005 nastupuje éra rosuvastatinu. V další části svého vystoupení se prof. Špinar věnoval některým studiím, jež ovlivnily pohled na terapeutické možnosti statinů počátkem 21. století, podrobněji.
První z nich, která znamenala zlom pro kardiology pracující na jednotkách intenzivní péče, byla studie MIRACL. V té pacienti s nonQ infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris (AP) užívali od prvního dne hospitalizace atorvastatin nebo placebo bez ohledu na koncentraci cholesterolu, přestože v té době bylo zvykem nasazovat hypolipidemickou terapii až od třetího měsíce po infarktu myokardu.
Výsledky studie však potvrdily hypotézu, že pacienti z časného podání statinů budou profitovat, protože křivky primárního sdruženého cíle obou větví (úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt a zhoršení AP) se začaly rozevírat již od 4. měsíce a po 16 týdnech došlo v aktivně léčené větvi u primárního cíle k signifikantní 16% redukci rizika.
"Díky těmto výsledkům jsme začali podávat statiny všem pacientům po infarktu myokardu od prvního dne nikoli proto, abychom snižovali hodnoty cholesterolu, ale proto, abychom stabilizovali nestabilní aterosklerotické pláty, a tak předešli recidivám ischémie. Za pozornost stojí, že atorvastatin snížil také výskyt CMP na polovinu, byť absolutní počet případů nebyl velký," upozorňuje prof. Špinar.
Studie AVERT, která porovnávala prospěšnost podání atorvastatinu vs. provedení PTCA u pacientů se stabilní ICHS a nálezem na koronárních tepnách indikovaných k angioplastice, přinesla důkazy o další indikaci podání statinů. Farmakologická terapie totiž snížila riziko vzniku ischemické příhody signifikantně více než PTCA.
"Neznamená to, že bychom preferovali podání statinů před provedením angioplastiky, pokud je indikovaná. Studie totiž nesledovala variantu, z níž mají pacienti největší profit a kterou preferujeme také v praxi, totiž podání statinu všem pacientům i po intervenčním zákroku," doplňuje prof. Špinar s tím, že další studie se už věnovaly pacientům s vysokým rizikem ICHS, tedy primárně preventivnímu podání statinů.
Pacienti profitují z podání statinů i v primární prevenci
Profit z užívání statinů v primární prevenci se potvrdil ve studii CARDS, která bezmála pět let sledovala prospěšnost podání atorvastatinu vs. placeba u téměř 3 000 diabetiků. Výsledkem byla statisticky signifikantní redukce závažných kardiovaskulárních příhod, včetně CMP (relativní redukce rizika o 37 %). "Také celková mortalita klesla o téměř třetinu a podstatné je, že tyto účinky se vyskytovaly u všech pacientů bez ohledu na hodnoty lipidového spektra, což potvrzuje představu, že statiny u diabetiků 2. typu nepodáváme primárně jako hypolipidemika. Nadále bychom se měli zaměřit nikoli na otázku, zda je správné léčit všechny diabetiky 2. typu statiny, ale zda existují pacienti s dostatečně nízkým rizikem, abychom jim tuto léčbu odepřeli," komentuje výsledky studie prof. Špinar.
Od studie FIELD si výrobci fibrátů slibovali, že přinese důkazy pro podobnou indikaci (preventivní podání u diabetiků 2. typu) také pro jejich léky. Tato očekávání se ovšem nenaplnila. Nejenže fenofibrát v porovnání s placebem nebyl signifikantně prospěšnější, ale například celkové kardiovaskulární příhody byly po jeho podání častější než v placebové skupině. Podle prof. Špinara lze výsledky interpretovat tak, že statiny nejsou zastupitelné s fibráty a že ty mohou v kombinaci k zavedené léčbě statiny pouze přinést další aditivní účinek u specifických skupin nemocných - s nízkým HDL, vysokými TG anebo metabolickým syndromem.
Statiny mají důkazy pro podání také u další rizikové skupiny nemocných, a sice u hypertoniků. Přinesla je studie ASCOT, která randomizovala nekomplikované hypertoniky v té době s normálními hodnotami cholesterolu na podání atorvastatinu a placeba. Výsledkem bylo 36% snížení primárního cíle (nefatální infarkt a fatální ICHS) v aktivně léčené větvi. Ještě větší prospěch měli nemocní léčení statinem a moderními antihypertenzivy (amlodipin a perindopril), u nichž došlo k téměř 50% snížení relativního rizika vzniku fatálního infarktu myokardu a nefatální ICHS v porovnání s pacienty s podaným placebem, atenololem a thiazidovým diuretikem. Při porovnání fatální a nefatální CMP u těchto skupin činil rozdíl 44 procent.
Agresivní terapie by měla být preferována
"Máme tedy důkazy, že každý ischemik, každý diabetik i každý hypertonik bez ohledu na to, jaké je jeho lipidové spektrum, má dostávat statin, protože mu to prodlouží život. Nicméně navzdory těmto důkazům nemůžeme rezignovat ani na snahu dosahovat cílových hodnot koncentrace lipidů u pacientů i s nevýraznou hypercholesterolémií. Proto odborníci řešili otázku, zda jít cestou zvyšování dávky, nebo volit kombinační terapii," upozorňuje prof. Špinar.
Studie PROVE IT a TNT následně potvrdily hypotézu, že intenzivní léčba statiny (v té době představovaná 80 mg atorvastatinu) je prospěšnější než standardní dávka na snižování klasických kardiovaskulárních cílů, navíc agresivní terapie atorvastatinem ve studii TNT způsobila snížení rizika vzniku primární (fatální i nefatální) CMP o 25 %, a tak naznačila další možnou indikaci použití statinů.
Definitivní potvrzení preventivního účinku agresivní léčby statinů na vznik CMP přinesla studie SPARCL, kde podání 80 mg atorvastatinu u pacientů po CMP snížilo riziko vzniku další fatální a nefatální CMP o 16 % a úmrtí na CMP o 43 procent. "Tím se indikační spektrum statinů uzavírá a ischemiky, diabetiky a hypertoniky doplňují i pacienti po CMP, přičemž by všichni bez ohledu na výšku cholesterolu měli užívat vysoké dávky, pokud je tolerují," shrnuje prof. Špinar.
Účinnost rosuvastatinu ve studiích
Ve druhé přednášce se prof. Vítovec zaměřil na představení pěti zajímavých studií, které zkoumaly účinnost samotného rosuvastatinu. Dvě z nich - ASTEROID a METEOR - by se daly označit jako studie experimentální a měly za úkol zjistit vliv podání rosuvastatinu na progresi aterosklerotických plátů. Další tři klinické studie pak hodnotily kardiovaskulární mobiditu a mortalitu u pacientů s nízkým LDL cholesterolem a vysokým KV rizikem (JUPITER), dále u nemocných s terminálním renálním selháním zařazených do dialyzačního programu (AURORA) a u osob s chronickým srdečním selháním ischemické etiologie (CORONA).
V experimentálních případech rosuvastatin prokázal jednoznačně svou účinnost. Studie ASTEROID ukázala, že u pacientů s koronární nemocí, kteří dosud nebyli léčeni statiny, lze dosáhnout regrese aterosklerózy intenzivní hypolipidemickou terapií rosuvastatinem v dávce 40 mg. Došlo při ní ke zmenšení objemu ateromu (měřenému pomocí IVUS) a také ke zmenšení stenózy a zvětšení průměru koronární tepny. Intenzivní léčba rosuvastatinem vedla se snížení LDL cholesterolu o 53 % a také významně zvýšila HDL cholesterol o 14,7 procenta. Ve studii METEOR bylo zase po dvou letech podání rosuvastatinu v dávce 40 mg u asymptomatických osob s nízkým kardiovaskulárním rizikem prokázáno snížení karotické intimomediální tloušťky. Vzhledem ke zkoumané populaci nebyl hodnocen dopad agresivního snížení koncentrace lipidů na výskyt klinických příhod.
Ten byl hodnocen ve studii JUPITER, která zkoumala dlouhodobé podání 20 mg rosuvastatinu v porovnání s placebem u pacientů s nízkým LDL cholesterolem, ale zvýšeným KV rizikem definovaným zvýšenou koncentrací vysoce senzitivního CRP. Výsledky studie, jíž se účastnilo více než 15 000 nemocných s LDL cholesterolem nižším než 3,4 mmol/l a hsCRP vyšším než 2 mg/l, potvrdily 44% snížení rizika v aktivně léčené větvi v hlavním KV cíli (kardiovaskulární úmrtí, vznik infarktu myokardu, CMP, nestabilní anginy pectoris a nutnost revaskularizace). Kleslo také riziko celkové mortality, a to o 20 procent. Přestože studie byla plánována na mnohem delší dobu, již po dvou letech byl patrný tak významný profit z podání rosuvastatinu, že nezávislá komise doporučila přerušení studie, protože by bylo neetické, aby pacienti v kontrolní skupině dostávali pouze placebo.
Po tomto významném úspěchu si investigátoři stanovili mnohem těžší cíl a pokusili se prokázat profit z podání rosuvastatinu u velmi těžce nemocných pacientů. Ve studii CORONA to byli nemocní s chronickým srdečním selháním ischemické etiologie (NYHA II až IV) při standardní léčbě. U těchto pacientů však primární cíl (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu či CMP) nebyl podáním 10 mg rosuvastatinu ve srovnání s placebem významně ovlivněn.
"Vysvětlením byl fakt, že šlo o závažně nemocné, kteří již z terapie statiny neprofitují. Při dalších post hoc analýzách se však ukázalo, že tento efekt neplatí pro všechny zkoumané parametry, protože u nefatálních infarktů a CMP byl efekt rosuvastatinu významně lepší, a také se zjistilo, že z podání statinu profitují více nemocní s nižším stupněm srdečního selhání a nízkými koncentracemi natriuretického peptidu," říká prof. Vítovec.
Podobné výsledky, totiž že těžce nemocní již z podání rosuvastatinu příliš neprofitují, přinesla také studie AURORA, která sledovala účinek 10 mg rosuvastatinu na výskyt sdruženého kardiovaskulárního cíle (kardiovaskulární úmrtí, nefatálního infarktu myokardu či CMP) u nemocných s renálním selháním zařazených do dialyzačního programu. Její výsledky lze podle prof. Vítovce interpretovat tak, že statinová intervence těmto pacientům již velký prospěch nepřináší, protože příčiny jejich úmrtí jsou primárně jiné etiologie než progrese aterosklerózy.
Pro koho je rosuvastatin vhodný?
Otázce, kteří pacienti jsou vhodní pro léčbu rosuvastatinem, se v následující přednášce věnoval prof. Češka. Připomněl, že v praxi je třeba se řídit pravidlem "čím níže, tím lépe", nicméně u konkrétního pacienta je nutno indikace k podání statinu vždy zvažovat v kontextu jeho individuálních rizik a zdravotního stavu. Skutečnosti, že ani dnešní cílové koncentrace LDL cholesterolu pravděpodobně neodpovídají hodnotám, které by člověk měl mít při srovnání s ostatními živočichy, nahrávají nálezy hodnot lipidů u ostatních primátů nebo novorozenců, jež se v průměru pohybují od 1,0 do 2,0 mmol/l.
"Z tohoto pohledu by pravděpodobná fyziologická koncentrace LDL cholesterolu měla být u člověka dnešní doby v rozmezí 1,3 až 1,8 mmol/l. Proto jsou oprávněné snahy dosáhnout u vysoce rizikových pacientů koncentrace LDL cholesterolu pod 2,0 mmol/l," říká prof. Češka s tím, že v reálné praxi se však těchto cílů příliš nedosahuje. "Z pohledu ovlivnění lipidového spektra se dá říci, že ze všech statinů je na tom rosuvastatin nejlépe - dosahuje poklesu LDL cholesterolu o více než 50 %, také výrazně snižuje triglyceridy a zvyšuje HDL cholesterol, a to výrazněji
Dokončení na str. B5
i v porovnání s agresivní léčbou atorvastatinem, jak dokumentuje studie POLARIS, která srovnávala vliv maximální dávky rosuvastatinu vs. maximální dávky atorvastatinu na ovlivnění lipidového spektra," upozorňuje prof. Češka. Klinické přínosy z podání rosuvastatinu následně opět ilustroval na studii JUPITER. Připomněl, že benefit z léčby rosuvastatinem byl konzistentní ve všech podskupinách nemocných, bez ohledu na věk, pohlaví či další klinické charakteristiky.
Kromě závěrů, o nichž hovořil prof. Vítovec, studie JUPITER rovněž prokázala, že 20 mg rosuvastatinu stačí podávat jen 25 nemocným, abychom zabránili jednomu infarktu, iktu, revaskularizaci nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
Dalším z pozitivních výsledků podání rosuvastatinu bylo také významné snížení tromboembolických příhod. "Pokud bychom vzali v úvahu i tromboembolické příhody spolu s dalšími, které tvořily primární sdružený cíl, stačí pro prevenci jedné příhody léčit rosuvastatinem pouze 21 osob, což je v porovnání s dalšími kardiovaskulárními léky velmi slušné číslo," míní prof. Češka. Např. u beta-blokátorů se hodnota Number Needed to Treat (NNT) v různých studiích pohybuje mezi 120 až 160, u diuretik mezi 80 až 120 a u statinových studií obecně se NNT uvádí v rozmezí 40 až 60.
Co tedy říkají studie provedené s rosuvastatinem? U kterých nemocných je jeho podání vhodné? Podle prof. Češky jsou to pacienti s ischemickou chorobou srdeční a další manifestací aterosklerózy, dále nemocní ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku, tedy i s diabetem, který je považován za ekvivalent manifestního kardiovaskulárního onemocnění, sporná je otázka podání rosuvastatinu u pacientů s renálním onemocněním.
"Naopak rosuvastatin je indikován bezpochyby u nemocných s primární hypercholesterolémií, včetně familiární hypercholesterolémie, a to samostatně nebo jako doplněk diety či jiné hypolipidemické léčby, a také u smíšené dyslipidémie jako doplněk diety v případech, kdy nefarmakologická terapie není úspěšná. Ve všech uvedených případech představuje Rosucard velmi účinný a bezpečný prostředek k rozšíření našeho hypolipidemického arsenálu a navíc za přijatelnou racionální cenu," shrnuje prof. Češka a dodává: "Výhodou také je, že ho budou moci předepisovat nejen specialisté, ale i praktičtí lékaři. Je proto pravděpodobné, že v praxi bude asi nejrozšířenější podání 10 a 20 mg rosuvastatinu.
Zdroj: Medical Tribune