Příběh imunoterapie v hematoonkologii teprve začíná

Pokud se na onkologických kongresech dá v poslední době najít jedna jednotící linka, je to bezpochyby tematika imunoterapie. Letošní výroční zasedání Evropské hematologické asociace (EHA) ve Vídni nebylo výjimkou.

„Nové imunoterapeutické přístupy mají potenciál zcela změnit současné paradigma léčby hematoonkologických onemocnění.“ Podobné tvrzení o začátku nové éry se v různých obměnách opakovalo napříč řadou celou sekcí kongresu EHA. A nešlo jen o přání – tento optimismus byl podložen relevantními daty, v některých případech i ze studií třetí fáze. Na rozdíl od onkologie solidních nádorů v hematoonkologii nástup imunoterapie přichází z více směrů – i zde rychle postupují klinickým zkoušením léky působící na kontrolní body imunitní reakce, pozornost odborníků ale přitahují i pozitivní výsledky studií s bispecifickými protilátkami nebo terapie založená na vnesení chimérického antigenního receptoru do T lymfocytů (CART). Někdy pak jedna molekula kombinuje přímé působení na nádorovou buňku s posílením protinádorové imunitní reakce, jako je to tomu v případě blokace SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 7). Tento glykoprotein se nachází na povrchu myelomových buněk a také na NK buňkách a některých jiných buňkách imunitního systému, naopak není exprimován na normální tkáni včetně hematopoetických kmenových buněk. Ovlivnění této dráhy tak má unikátní duální účinek – jednak vede k přímé aktivaci NK buněk, jednak se uplatňuje buněčná toxicita závislá na protilátce.

Prvním lékem zaměřeným na tento cíl je elotuzumab. Na jedné z prezidiálních sekcí kongresu EHA byly zveřejněny výsledky studie třetí fáze ELOQUENT 2, která hodnotila přínos tohoto léku u pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž selhala minimálně jedna předchozí linie léčby. Hlavním závěrem této studie je, že přidání elotuzumabu ke standardní léčbě mnohočetného myelomu významně snižuje riziko progrese onemocnění a tento efekt přetrvává i po dvou letech. Tyto výsledky byly simultánně publikovány v časopise New England Journal of Medicine a ve Vídni je prezentoval profesor Meletios Dimopoulos z Národní univerzity v Aténách. „Přes veškeré pokroky, kterých jsme v posledních patnácti letech v léčbě mnohočetného myelomu dosáhli, stále méně než polovina pacientů přežívá pět let po stanovení diagnózy – potřeba dalšího posunu je zde tedy evidentní,“ řekl s tím, že imunoterapie u tohoto onemocnění dává smysl i proto, že mnohočetný myelom sám o sobě indukuje imunosupresivní mikroprostředí v kostní dřeni.

Křivky, které jsme dříve nevídali

Do studie ELOQUENT 2 vstoupilo přes šest set pacientů. Byli randomizovaně rozděleni v poměru 1 : 1 do dvou skupin. V první dostávali elotuzumab v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem. V kontrolní skupině byli nemocní léčeni pouze lenalidomidem a dexamethasonem. Studie naplnila svůj primární cílový ukazatel – prodloužení přežití bez progrese onemocnění. V rameni s aktivní látkou došlo k třicetiprocentnímu snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí a tento benefit se udržel minimálně po dobu 24 měsíců. Po dvou letech bylo bez známek progrese 41 procent pacientů, kteří dostávali elotuzumab, oproti 27 procentům v kontrolní skupině. „Nové je, že rozdíl v PFS se s časem zvětšuje – něco takového jsme u této populace pacientů nevídali. Pro imunoterapii je typické, že i když počet pacientů, kteří odpovědí, může být menší, odpovědi jsou dlouhodobé. To s sebou přináší i nutnost odlišného přístupu k hodnocení parametrů účinnosti ve studiích,“ uvedl prof. Dimopoulos.

Prospěch z podávání studijní látky byl přitom pozorován napříč předdefinovanými skupinami a přidání elotuzumabu bylo doprovázeno jen minimálním zvýšením toxicity.

„Studie třetí fáze ELOQUENT 2 nám dává vysokou úroveň důkazu pro využití tohoto SLAMF7 jako cíle v léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem. Mezi pacienty léčenými elotuzumabem došlo k vyšší četnosti odpovědí a delšímu trvání remise, aniž by to bylo doprovázeno výrazným vzestupem nežádoucích účinků,“ shrnul prof. Dimopoulos.

Již na základě studií časnější fáze americký úřad FDA udělil elotuzumabu statut průlomové terapie (Breakthrough Therapy Designation), což umožňuje jeho rychlejší postup do běžné praxe.

Ovlivnění mikroprostředí a imunitního systému se stává jedním z klíčových přístupů i v terapii lymfoproliferativních nádorů. U této heterogenní skupiny onemocnění je mimořádně slibnou cestou inhibice kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1, případně jeho ligandu PD‑L1. PD‑1 (programmed death 1) je molekula exprimovaná na povrchu T lymfocytů. Po její vazbě se specifickými ligandy PD‑L1 a PD‑L2, které se nacházejí na nádorových buňkách, dochází k inhibici funkce T lymfocytů. Nádor pak uniká imunitní kontrole. Jestliže se na některém místě tato osa zablokuje (ať už na samotném PD‑1, nebo na jeho ligandu), protinádorová imunita se obnovuje. V pokročilé fázi klinického zkoušení je celá řada látek zaměřených na tuto dráhu – přímo na PD‑1 cílí nivolumab, pembrolizumab nebo pidilizumab, na ligand PD‑L1 pak durvalumab, atezolizumab a avelumab. Nivolumab a pembrolizumab se již používají v běžné klinické praxi u melanomu a vstupují na trh u nemalobuněčného karcinomu plic.

Studie s PD‑1 napříč hematologickými malignitami

Především nivolumab pak rychle postupuje i v hematoonkologických indikacích. Na letošním kongresu EHA byly prezentovány závěry studie první fáze CheckMate‑039. Přednesl je Philippe Armand z Dana‑Farber Cancer Center v Bostonu.

Ve studii bylo léčeno 105 pacientů nivolumabem v dávce 1 mg/kg nebo 3 mg/kg každé dva týdny po dobu dvou let. V této kohortě bylo 23 pacientů s Hodgkinovým lymfomem, 31 s non‑ ‑Hodgkinovým lymfomem z B buněk (B‑NHL), 23 s non‑Hodgkinovým lymfomem z T buněk (T‑NHL), 27 s mnohočetným myelomem a jeden s chronickou myeloidní leukémií. Všichni pacienti byli široce předléčeni minimálně třemi předchozími liniemi terapie, významná část za sebou měla transplantaci kostní dřeně (z pacientů s Hodgkinovým lymfomem byly odtransplantovány tři čtvrtiny). U nemocných s Hodgkinovým lymfomem bylo podíl léčebných odpovědí 87 procent, včetně 17 procent kompletních odpovědí. Mediánu délky odpovědi nebylo dosaženo. U mnohočetného myelomu minimálně stabilizace onemocnění dosáhlo 63 procent pacientů. Mezi nemocnými s B‑NHL bylo ORR 26 % (10 % kompletní odpověď), nejlépe si přitom vedli nemocní s folikulárním lymfomem.

Mezi nemocnými s difuzním velkobuněčným B lymfomem bylo ORR 36 % s mediánem trvání odpovědi 22 týdnů. Pacienti s jinými typy B buněčného lymfomu (n = 10) na léčbu neodpověděli. V T‑NHL větvi dosáhlo ORR 17 % pacientů. Medián trvání odpovědi napříč všemi podskupinami nemocných byl 62 týdnů. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava (15 procent), vyrážka (11 procent), průjem (9 procent), pneumonie (9 procent) a svědění (9 procent), nejčastější závažný nežádoucí účinek představovala pneumonie. „Léčba PD‑1 inhibitorem nivolumabem prokázala vysokou četnost léčebných odpovědí, včetně těch kompletních, především u pacientů s Hodgkinovým lymfomem, difuzním velkobuněčným B lymfomem a folikulárním lymfomem. Léčba nivolumabem byla relativně dobře tolerovaná, s bezpečnostním profilem podobným jako ve studiích u solidních nádorů,“ řekl P. Armand.

První výsledky této studie byly zveřejněny již na podzim na posledním kongresu Americké hematologické společnosti (ASH). Zde ale byla publikována pouze první data od pacientů s Hodgkinovým lymfomem. „Tyto výsledky jsou mimořádně povzbudivé – mimo jiné proto, že jich bylo dosaženo u pacientů, kteří již vesměs vyčerpali dosud dostupné léčebné modality,“ uvedla v San Francisku jedna z hlavních autorek studie Margaret Shippová z Dana‑Farber Cancer Institute v Bostonu.

Tato data byla pro americký regulační úřad FDA podnětem, aby nivolumab u Hodgkinova lymfomu schvaloval v režimu průlomové terapie (Breakthrough Therapy Designation).

Rozhodování regulátorů usnadňuje fakt, že efektivita inhibice PD‑1 u tohoto onemocnění je podložena poznatky ze základního výzkumu. „Typický nález u Hodgkinova lymfomu je charakterizován extenzivním, ale neefektivním zánětlivým infiltrátem, který obklopuje nepříliš četné maligní Reedové‑Sternbergovy buňky. Ty pak často vykazují specifickou genovou aberaci – amplifikaci 9p24.1, která je zodpovědná za zvýšenou produkci ligandů PD‑L1 a PD‑L2. Tato genetická alterace naznačuje, že zacílení na PD‑1 dráhu může být u Hodgkinova lymfomu efektivní – všech deset nádorů, které se před zahájením léčby nivolumabem povedlo imunohistochemicky vyšetřit pomocí FISH, zmíněnou amplifikaci obsahovalo,“ vysvětlil hlavní investigátor studie Phillippe Armand a shrnul: „Klasický Hodgkinův lymfom tak s největší pravděpodobností má silnou genetickou komponentu, která je ovlivnitelná blokádou PD‑L1.“

Zdroj: Medical Tribune