Při vývoji biosimilars se zúročují zkušenosti s originálním lékem

S nástupem moderních biologických léků se v poslední dekádě zásadně změnila prognóza nemocných s řadou dosud jen omezeně léčitelných onemocnění – a hematoonkologie je oborem, kde je tento zlom obzvláště patrný. Za tímto nesporně pozitivním trendem však v pozadí stojí otázka vysokých nákladů na tuto léčbu. Ani ten nejbohatší zdravotní systém nedokáže hradit vše, co medicína nabízí. Tento rozpor přitom rychle eskaluje. Jednu z cest, jak toto napětí výrazně zmírnit, představují biosimilars. Cílem vývoje těchto přípravků je vytvořit látky, které budou srovnatelně účinné a bezpečné jako originální lék, avšak s nižší cenou. Konečným důsledkem je pak vyšší dostupnost léčby. O potenciálu biosimilars se hovořilo i na kongresu Evropské hematologické asociace (EHA) ve Vídni.

Biosimilars, tedy biologicky podobné léčivé přípravky, se používají už celou dekádu. Dlouho se však jednalo pouze o biosimilární růstové faktory – filgrastim, erytropoetin a růstové hormony. Nyní nastává zlom, kdy do praxe poprvé vstupují biosimilární monoklonální protilátky. Lékaři pochopitelně chtějí mít jistotu, že v biosimilars dostávají skutečně to, na co jsou zvyklí u originálního přípravku. Na letošním kongresu Evropské hematologické asociace zazněla celá řada argumentů, že tomu tak skutečně je. Této problematice se mimo jiné věnovalo satelitní sympozium podpořené společností Sandoz. „Nacházíme se v situaci, kdy evropská populace stárne a prevalence dlouhodobých, chronických chorob se zvyšuje. To už samo o sobě eskaluje náklady na péči. Ve všech vyspělých zemích navíc zdravotnické systémy čelí otázce, jak hradit moderní cílenou léčbu, která poskytuje nové možnosti, ale za poměrně vysokou cenu. Právě v onkologii je tento problém nejvyhrocenější, nákladnost léčby zde roste rychleji, než je tomu v jiných specializacích. Průměrná cena měsíční protinádorové terapie vzrostla ze 100 dolarů v roce 1965 na 10 000 dolarů v roce 2013. Biosimilars by do budoucna mohla být odpovědí na to, jak tento vývoj ufinancovat,“ řekl na sympoziu prof. Robin Foà z univerzity Sapienza v Římě v Itálii.

Srovnatelnost se hodnotí ve více než stovce charakteristik

Biosimilars jsou látky systematicky navržené tak, aby co nejvíce odpovídaly biologickým originálům. Musejí mít zcela shodnou primární strukturu molekuly a srovnatelné struktury vyšších řádů, včetně srovnatelné posttranslační modifikace a glykosylace. Významně lišit se nesmí jejich ani jejich náboj nebo čistota. In vitro musí látka vykazovat stejnou afinitu k cílové molekule a in vivo stejnou účinnost a vliv na některé biologické modality, jako je apoptóza nebo buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách. Ekvivalentní musí být jak farmakokinetika, tak farmakodynamika léku, musí mít podobný profil klinické účinnosti a bezpečnosti a stejné dávkování a způsob podání. Celkově se hodnotí vice než sto vlastností. I takové důkladné testování je však o mnoho levnější než vývoj nové molekuly. Důraz je kladen především na méně nákladné testování analytické, dražší klinické testy jsou již důkladně provedeny pro původní přípravek. Zatímco vývoj úplně nového biologika tak vyjde asi na 750 až 900 milionů dolarů, uvedení biosimilar na trh stojí jen asi 40 až 80 milionů pro jednodušší protein a 200 až 350 milionů pro velmi komplexní molekulu, například monoklonární protilátku. První biosimilární přípravek byl v Evropě schválen v roce 2006 a od té doby se na trh dostalo 19 přípravků, které zahrnují šest různých molekul.

Při vývoji biosimilars pomáhají zkušenosti získané díky originálu

Kromě biosimilars se lze na trhu setkat ještě s některými dalšími termíny. Pojem biobetter označuje látku, která je vyvíjena pro ovlivnění již známého terapeutického cíle, má však výhodnější vlastnosti, například ve smyslu vyvolávání imunogenicity nebo ve způsobu podávání – tento pozitivní kvalitativní posun je dán tím, že při vývoji a testování biosimilars lze využít poznatky nashromážděné po uvedení originálu na trh a díky nim biosimilární přípravek optimalizovat.

Naopak pojem biologická kopie (copy biologic) je používán pro kopii originálního biologického léku, která se sice snaží o shodné vlastnosti, nedosahuje však kvalitativního standardu biosimilars. „Tyto látky jsou produkovány například pro jihoamerický nebo asijský trh, kde je kladen větší důraz na nízkou cenu než na garanci kvality,“ komentoval prof. Foà.

Byl jsem v situaci, kdy jsem lék nepodal z ekonomických důvodů

Prof. Foà zmínil také článek z loňského roku uveřejněný v časopise Pharmaceuticals. Jednalo se o dotazníkovou studii, v jejímž rámci se 450 onkologů a hematoonkologů vyjadřovalo k bariérám použití rituximabu u nemocných s non‑Hodgkinovým lymfomem a CLL. Zahrnuti byli odborníci z USA, Mexika, Turecka, Ruska a Brazílie. V rámci studie jim byla mimo jiné položena otázka, jestli vstup biosimilárního rituximabu na trh zlepší jeho dostupnost a zvýší používání této klíčové látky. V rámci této studie považovalo rituximab za cenově dostupný méně než 40 procent lékařů. Mnoho z nich uvedlo, že ve své dosavadní praxi byli v situaci, kdy se z ekonomického důvodu rozhodli indikovaný rituximab nepodat, nemohli ho podat nebo ho museli podat později či v nižší dávce, než je doporučeno. Více než polovina respondentů, zejména z Brazílie, Mexika a Ruska, uvedla, že s příchodem biosimilar se podle jejich názoru dostupnost rituximabu zlepší.

FDA: S biosimilars počítáme

Regulace biosimilars se nicméně stále vyvíjí a regulační úřady implementují nové guidelines. Podle současných revidovaných doporučení EMA jsou kladeny čím dál tím vyšší požadavky na in vivo studie, především z hlediska toxicity. Zároveň se ale upravují přísné nároky na extrapolaci populace v pilotních studiích III. fáze a uznává se jejich ekvivalentní design namísto non‑inferiorního. Americký regulační úřad FDA potom dále rozvijí BPCIA guidelines, které představují jakési puzzle pro registraci biosimilars. V tuto chvíli se očekává další část „skládačky“, která by měla popsat pravidla pro zaměnitelnost. „Recentní zprávou z USA je, že došlo k historicky prvnímu podpoření biosimilárního přípravku komisí ODAC (Oncology Drug Advisory Comitee), která pro biosimilární filgrastim Zarxio hlasovala v poměru 14 : 0. Jedná se tak o jasný signál, že FDA do budoucna s biosimilars počítá a hodlá podpořit jejich vstup na trh, pokud splní všechny náležitosti. Ačkoli jsou nároky na biosimilars stále velmi vysoké a podmínky upravující jejich bezpečnost zůstávají nepodkročitelné, do jisté míry se usnadňuje jejich vstup na trh, neboť se jedná o účinný nástroj posílení dostupnosti moderní terapie,“ dodal prof. Foà.

Úspory se počítají v miliardách dolarů

O budoucnosti biosimilars hovořil také Mark McCamish, MD, PhD, Global Head Biopharma Development ze společnosti Sandoz. Zastavil se především u strukturální i funkční složitosti biologik: „Jedná se o velké látky peptidové, proteinové nebo glykoproteinové povahy. Například monoklonární protilátky jsou více než osmsetkrát větší než molekula kyseliny acetylsalicylové. Vzhledem k jejich komplikované povaze se tak mezi sebou liší i jednotlivé šarže léků z této skupiny, prodávané pod stejným obchodním názvem. Variabilita je přitom běžně pozorována i u proteinů lidskému organismu vlastních a zpravidla nezpůsobuje žádné problémy. I v rámci jednoho výrobce navíc občas dochází k velkým změnám výrobního procesu, například k přesunu produkce do jiné továrny. Takové významné posuny jsou úzce sledovány regulačními úřady, naprostou shodnost však není možné zajistit ani u originálních produktů. Vzhledem k tomu, že biosimilars jsou systematicky vyvíjena rovnou se záměrem, aby byla srovnatelná s originálním přípravkem, není jejich odlišnost řádově jiná, než na co jsme již u biologik zvyklí. Navíc ne každá odlišnost musí mít vliv na klinický efekt léku. Hlavní výhodou biosimilars je samozřejmě jejich cena. Úspory, které mohou biosimilars nabídnout, jsou velmi významné.“ Podle článku uveřejněného v roce 2014 v časopise Visiongain budou v roce 2024 potenciální roční úspory díky biosimilars jen v EU 9,4 miliardy dolarů. Podobná data poskytl take IGES institute v Berlíně, který odhadl, že se díky biosimilars v osmi státech EU v období 2007 až 2020 ušetří 11,8 až 33,4 miliardy eur.

„Tyto peníze přitom bude možné použít na rozšíření nákladné léčby k dalším pacientům,“ řekl Mark McCamish.

Horké téma v diskusi o potenciálu biosimilars představuje problematika extrapolace klinických dat získaných pro hlavní indikaci biosimilar na ostatní indikace originálního přípravku „Kolem extrapolace se bohužel šíří celá řada mýtů a nepochopení. Extrapolace není podložená pouze prostým předpokladem, že pokud látka funguje shodně v jedné indikaci, bude fungovat i v indikacích dalších. V realitě jde spíše o proces založený na kompletních datech o vysoké podobnosti přípravku s původním produktem v kombinaci s daty o klinické zkušenosti s biosimilárním přípravkem v konkrétních indikacích. Pokud přitom vyhovuje celý soubor vědecké evidence, je možné zhodnotit extrapolaci na další indikace jako odůvodněnou. I zde je ale schvalovací proces vyčerpávající a biosimilární látka musí splňovat velmi náročné požadavky,“ komentoval dr. McCamish.

O možném přínosu biosimilars mluvil také prof. Felix Keil z Hanusch‑Krankenhaus ve Vídni v Rakousku. Jejich význam ilustroval statistikou, podle které zodpovídají moderní biologické látky za méně než jedno procento celkové preskripce, i takto malé množství léků však tvoří až 28 procent nákladů na všechna farmaka. „Zatímco tradiční generika od léků s malými, jednoduchými molekulami mohou šetřit až 90 procent nákladů, biosimilars jsou sice levnější než originál, stále se však jedná o velmi složitou a komplexní látku proteinové povahy. Ze zkušeností s rekombinantním epoetinem alfa se ukazuje, že průměrná úspora při použití biosimilární varianty je asi 35 procent. Data z portálu AVD potom předpokládají, že úspora díky biosimilárnímu epoetinu bude jen v Německu za pětileté období více než půl miliardy eur. Obrovské finanční úspory díky biosimilars lze do budoucna předpokládat i proto, že patentová ochrana v EU vypršela již dvěma z deseti nejvíce profitujících onkologických biofarmak na trhu. Jedná se o Herceptin (trastuzumab) a MabTheru (rituximab). Příští rok se k nim připojí rovněž Erbitux (cetuximab) a v roce 2019 také vůbec nejprodávanější onkologické biologikum Avastin (bevacizumab),“ uvedl.

Prof. Keil se zmínil o práci z letošního roku, uveřejněné v časopise Biodrugs, která srovnávala vlastnosti originálního filgrastimu a jeho biosimilární formy v přípravku Zarzio. Sledovány byly farmakokinetické a farmakodynamické parametry, stejně jako bioaktivita a klinická účinnost: „Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii I. fáze s cross‑over designem, provedenou na zdravých dobrovolnících. Obě látky měly srovnatelný profil ve všech sledovaných modalitách, nebyl rozpoznán signifikantní rozdíl ve smyslu afinity k receptoru, stejně shodně vyšly i parametry klinické. Originální i biosimilární forma měly statisticky stejný vliv na absolutní počet neutrofilů stejně jako na počet CD34+ buněk. Rozdíly tak nebyly pozorovány z hlediska farmakodynamiky ani farmakokinetiky přípravků,“ sdělil.

Prof. Keil se dále soustředil na rituximab, monoklonární protilátku proti CD20, a šíři jeho indikace: „Rituximab byl jako originální přípravek MabThera poprvé schválen v roce 1996 u pokročilého folikulárního lymfomu. Posupně se přidávaly další indikace, včetně difuzního velkobuněčného non‑Hodgkinova lymfomu z B buněk, folikulárního non‑Hodgkinova lymfomu a CLL. Zavedení rituximabu do klinického schématu přineslo signifikantní prodloužení přežití bez progrese i celkového přežití onkologicky nemocných. Kromě hematoonkologických indikací se rituximab používá například v revmatologii v léčbě revmatoidní artritidy. Jedná se však také o látku, která je ve středu zájmu vývoje nových biosimilars, například jako molekula dosud nazvaná GP2013. Proces systematického preklinického vývoje této látky tak, aby co nejvíce odpovídala cílové molekule, byl popsán v článku uveřejněném loni v časopise Leukemia and Lymphoma. Hodnocena byla kvalita posttranslačních modifikací a bioaktivita, použity byly buněčné linie i animální modely. GP2013 se ukázal být statisticky zcela srovnatelný s originálním přípravkem. Další data do budoucna se očekávají z klinické multicentrické studie ASSIST‑FL, která srovnává dvouleté užívání rituximabu v originální a biosimilární variantě. Jejím primárním sledovaným parametrem bude srovnatelnost celkové míry odpovědi (ORR), hodnotí se také další modality účinnosti, bezpečnosti i farmakologických vlastností,“ popsal prof. Kiel a zdůraznil ještě jeden přínos, který biosimilars nabízejí: „Tím, že budou biologika obecně dostupnější a jednotlivé molekuly budou dodávány více výrobci, vzniká zvýšený tlak na získání vyčerpávající vědecké evidence. Cílená terapie by se navíc mohla dostat i k pacientům, ke kterým se dosud dostávala jen zřídka. Jedná se například o starší nemocné v horším výkonnostním stavu. U rituximabu by nová data mohla být přispět k vysoce personalizované ‚smart‘ anti‑CD20 léčbě.“

Pacienti nechtějí být pasivními objekty

Biosimilars jsou pro lékaře velmi zajímavou možností, jak zvýšit dostupnost moderních cílených látek. Ti, kdo z ní ale v konečném důsledku profitují, jsou pacienti. O preferencích nemocných s lymfomem hovořila Karen Van Rassel z Lymphoma Coalition (LC), globální sítě 63 pacientských organizací ze 44 zemí. Lymphoma Coalition samozřejmě přímo hájí zájmy nemocných, kromě toho ale také zajišťuje databázi informací a klade si za cíl zvyšovat obecné povědomí o tomto onemocnění. Rituximab je schválen ve čtyřiceti členských zemích, kde je Lymphoma Coalition zastoupena, a ve 33 z nich je hrazen zdravotními pojišťovnami. Tato organizace každé dva roky provádí mezinárodní šetření prostřednictvím obsáhlého pacientského dotazníku. Z výzkumu z roku 2014 vyplývá, že jenom devatenácti procentům z celkového počtu 3 500 respondentů bylo nabídnuto zúčastnit se klinické studie, přitom 71 procent z nich souhlasilo. „Otázkou zůstává, proč většina nemocných tuto nabídku nedostává. Biosimilars mohou pomoci nahromadit dostatečnou evidenci a podpořit tak registraci molekuly v dalších zemích,“ řekla Karen Van Rassel.

Biosimilars jsou pro pacientské organizace jedním z prioritních témat, protože umožňují širší distribuci sofistikované terapie. Proto LC publikuje na webových stránkách co nejvíce informací, pořádá semináře a poskytuje svou součinnost u některých klinických studií. „Výzkum a vývoj se neustále posunuje. Pacienti jsou v tomto procesu bohužel někdy vnímáni jako pasivní objekty. Je tak žádoucí je více zapojit do rozhodovacího procesu a informovat je o nových možnostech, včetně biosimilars. Ošetřující lékaři by se tak měli i v této problematice intenzivně vzdělávat, aby mohli nemocným kvalifikovaně vysvětlit problematiku biosimilars a zodpovědět jejich případné dotazy,“ uvažovala Karen Van Rassel.

Zdroj: Medical Tribune