Prevence a léčba žilní tromboembolické nemoci
S o u h r n
Žilní tromboembolická nemoc (TEN) zůstává stále velkým zdravotnickým a sociálně-ekonomickým problémem. V rámci prevence se zaměřujeme na aktivní vyhledávání osob se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu, jak hereditárního, tak získaného. Prevence TEN u pacientů ve zvýšeném riziku je efektivní, bezpečná a ekonomicky výhodná. Zlepšená diagnostika žilních i tepenných trombotických stavů vede k rozšiřující se indikaci antikoagulancií v prevenci a léčbě. Některá, tzv. "nová" antikoagulancia (dabigatran, rivaroxaban) jsou již nyní používána v profylaxi TEN u plánovaných náhrad kolenních nebo kyčelních kloubů. Řada dalších perorálních inhibitorů čeká na závěry probíhajících studií. V budoucnu se očekává jejich mnohem širší využití, včetně tromboprofylaxe a léčby žilního tromboembolismu.
Klíčová slova: tromboembolická nemoc - trombofilie - profylaxe - antikoagulancia
Summary
Venous thromobembolic disease (VTED) continues to pose a major medical and socioeconomic challenge. Prevention is currently focused on active identifi cation of individuals at increased risk of venous thromboembolism, both hereditary and acquired. Its prevention in individuals at increased risk is eff ective, safe, and cost eff ective. Improved diagnosis of venous and arterial thrombotic conditions has helped extend the indications for anticoagulant use in prevention and treatment alike. Some, so-called "novel" antocoagulants (dabigatran, rivaroxaban) are already being used in the prophylaxis of VTED in elective knee and hip joint replacement surgical procedures. Researchers involved in the development of a variety of other oral inhibitors are eagerly awaiting the outcomes of ongoing trials. These agents are expected to be used on a much broader basis including thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism
Key words: thromboembolic disease - thrombophilia - prophylaxis - anticoagulants
___________________________________________________________________________________________________________________
Úvod
Žilní tromboembolismus představuje časté a nákladné onemocnění, které je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou v zemích Evropské unie a Severní Ameriky. Tromboembolická nemoc (TEN) je třetí nejčastější příčinou kardiovaskulárního úmrtí po infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhodě, a je také často spojena s pozdními komplikacemi, jako je posttrombotický syndrom na dolních končetinách a chronická tromboembolická plicní hypertenze.
V České republice je ročně klinicky diagnostikováno asi 15 000-25 000 případů žilní trombózy. Z klinického hlediska jsou nejzávažnější trombózy proximálních oddílů hlubokého žilního systému.
Riziko vzniku žilní trombózy u obou pohlaví narůstá s věkem. K přetrvávajícímu vysokému počtu výskytů žilního tromboembolismu v současnosti přispívá např. nárůst výskytu nádorových chorob, které jsou provázeny druhotným tromboembolismem, nebo masové rozšíření některých protrombofilních medikací (jako hormonální antikoncepce) bez vyšetření sklonu k hyperkoagulaci.
Doposud byly v léčbě trombóz užívány hepariny - nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární heparin, následně nepřímé inhibitory faktoru X (fondaparinux) a od 40. let minulého století až doposud warfarin jako jediný perorální preparát. Warfarin však má řadu nevýhod, především interindividuální variabilitu účinnosti, riziko významných farmakologických i potravinových interakcí, nutnost monitorace atd. V současné době existují již nové, účinnější a bezpečnější látky se specifickým antitrombotickým účinkem. Péče o pacienta s manifestní žilní TEN je nákladnější než samotná tromboprofylaxe a kromě toho u pacientů s prodělanou trombózou roste pravděpodobnost rozvoje posttrombotického syndromu a riziko recidivy trombóz.
Rozdělení žilních trombofilií podle jejich příčiny
Trombofilie je vrozená nebo získaná porucha hemostatického mechanismu spojená se zvýšenou tendencí ke vzniku trombózy.
I) Primární (vrozené): podmíněna geneticky (projevy v mladším věku, časté recidivy )
II) Sekundární (získané): při rizikových situacích, faktorech (nádorová onemocnění, varixy dolních končetin, kouření, hormonální léčba - estrogeny, těhotenství, šestinedělí, velké operace, poranění včetně popálenin, stav po prodělané trombóze, malignita, srdeční nedostatečnost NYHA III a IV, závažné respirační onemocnění, autoimunitní choroby, získaná rezistence k aktivovanému proteinu C nezpůsobená mutací faktoru V, nefrotický syndrom, věk nad 60 let, chronické střevní záněty, obezita, paréza končetin, imobilizace...)
Podle známé příčiny dělíme žilní trombofilie na:
1. trombofilie při zvýšené koncentraci koagulačních faktorů a inhibitorů fibrinolýzy v periferní krvi:
a) primární (genetické) příčiny: zvýšení koncentrace protrombinu, faktoru VIII, faktoru IX, faktoru XI, fibrinogenu, inhibitoru aktivátoru plasminogenu;
b) sekundární příčiny: těhotenství, zánět, maligní nádorové bujení, další viz výše;
2. trombofilie při porušené regulaci hemokoagulace:
a) při nedostatku inhibitorů: deficit antitrombinu, proteinu C, proteinu S, inhibitoru tkáňového faktoru, trombomodulinu;
b) při rezistenci koagulačních faktorů vůči účinku aktivovaného inhibitoru koagulace: APC rezistence (faktor V Leiden);
c) při dysfunkci receptoru pro inhibitor koagulace: dysfunkce receptoru pro protein C;
3. trombofilie při dysfunkci nebo nedostatku některých koagulačních faktorů: dysfibrinogenémie, nedostatek faktoru XIII, nedostatek faktoru XII;
4. trombofilie při selhání aktivace fibrinolýzy - t-PA;
5. trombofilie při metabolických poruchách: hyperhomocysteinémie, zvýšení koncentrace lipoproteinu(a);
6. autoimunitní trombofilie v žilním systému (antifosfolipidový syndrom).
Zvýšená produkce koagulačních faktorů a inhibitorů fibrinolýzy je u některých jedinců podmíněna geneticky.
Antikoagulační terapie - přehled
Smyslem antikoagulační léčby je především blokáda tvorby trombinu a jeho účinku s cílem zabránit srážení krve a vzniku trombu. Trombin je serinová proteáza, která se aktivně účastní procesu hemostázy - aktivuje destičky, faktory V a VIII, mění fibrinogen na fibrin a indukuje také uvolnění specifického inhibitoru fibrinolýzy. Používaná antikoagulancia můžeme dle jejich účinku dělit na tři základní skupiny léčiv: hepariny (nefrakcionovaný standardní heparin a nízkomolekulární hepariny) a pentasacharidy aplikované injekčně, kumarinové preparáty (antagonisté vitaminu K) používané per os, přímé inhibitory aktivovaného faktoru Xa (rivaroxaban) a trombinu (hirudin a jemu podobné látky a dabigatran etexilát) v injekční nebo perorální formě.
Standardní (nefrakcionovaný) heparin
V praxi se u nás nejvíce používá přípravků Heparin Léčiva (5 000 m.j. = 50 mg heparin natrium v 1 ml, balení 5× 1 ml a 1× 10 ml) a Heparin forte Léčiva (25 000 m.j.v 1 ml). Dále je to Heparin Sandoz 25 000 IU/5 ml inj. sol. Při vážném krvácení po podání heparinu je možné použít jako antidotum protamin. Podáváme stejnou dávku v jednotkách jako byla dávka aplikovaného heparinu (např. Protamin ICN 1 000, inj. 5× 5 ml/5 000 j).
Profylaxe TEN nízkými dávkami heparinu s.c.
Aplikace se používá při prevenci tromboembolických komplikací po operacích. Podáváme 2-3 krát denně 2 500-5 000 m.j. heparinu s.c. Při prevenci pooperační trombózy začínáme s heparinizací dvě hodiny před výkonem a poté pokračujeme 7-10 dní. Pokud pacient krvácí, podáváme k inhibici heparinu protamin, a sice polovinu aplikované poslední dávky heparinu v mg i.v. a polovinu dávky do místa posledního s.c. vpichu. Řídíme se však vždy posouzením, zda převažuje riziko krvácení nebo trombotizace. V druhém případě jsou tolerovány i malé krevní ztráty při snížení dávky heparinu.
Nízkomolekulární hepariny (LMWH)
V klinické praxi se však nyní při profylaxi pooperačních žilních trombóz nebo při léčbě žilních trombóz a akutních koronárních syndromů stále více používají lépe definované tzv. nízkomolekulární hepariny - LMWH (low molecular weight heparin). Po LMWH je také ve srovnání se standardním heparinem méně nežádoucích reakcí, zejména HIT (heparinem indukovaná trombocytopenie) a osteoporózy, proto se dnes LMWH používají k dlouhodobé profylaxi TEN u těhotných žen. LMWH jsou na rozdíl od nefrakcionovaného heparinu účinné i při jedné denní dávce s.c., protože se pozvolna uvolňují do cirkulace. Působí antitromboticky a blokují aktivovaný FXa, méně trombin v poměru 4-8 : 1. Po s.c. aplikaci přetrvává jejich antitrombotický účinek 12-24 hodin. Poločas mají asi 8 hodin. Vylučují se převážně ledvinami. K přesnému hodnocení antitrombotického účinku LMWH je možné použít stanovení výše inhibice FXa. Při s.c. aplikaci je třeba odebrat krev na vyšetření inhibice FXa za 4 hodiny po s.c.aplikaci LMWH.
Toto sledování léčby LMWH je vhodné zejména u obézních, v graviditě nebo u osob s renálním selháním, dále v případě urgentní operace u léčené osoby aj. Profylakticky účinná dávka LMWH je 0,2-0,4 IU/ml anti-FXa, terapeuticky účinná dávka dociluje inhibici mezi 0,5-1,2 IU/ml anti-FXa. To platí i pro zajištění PCI. Pokud je použit LMWH v graviditě u žen s náhradou chlop ně, snažíme se o dosažení inhibice anti-FXa v rozmezí 0,8-1,2 IU/ml. V ČR je k dispozici několik různých LMWH, například enoxaparin o molekulární hmotnosti asi 4 500 Da (Clexane, ampule po 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg a 100 mg), dalteparin o molekulové hmotnosti asi 5 000 Da (Fragmin, předplněné stříkačky po 2 500 m.j., 5 000 m.j., 7 500 m.j. a 10 000 m.j. v 0,2 až 0,4 ml, nebo 10 000 j. v 1 či 4 ml), nadroparin o molekulové hmotnosti asi 4 500 Da (Fraxiparine, inj. po 0,2 ml - 1 900 IU, 0,3 ml - 2 850 IU, 0,4 ml - 3 800 IU, 0,6 ml - 5 700 IU, 0,8 ml - 7 600 IU a 1 ml - 9 500 IU), Fraxiparin Multi (inj. po 0,6 ml - 11 400 j., 0,8 ml - 15 200 j. a 1,0 ml - 19 000 j.) a bemiparin o molekulové hmotnosti asi 3 600 Da (Zibor, o koncentraci 3 500 IU, 5 000 IU, 7 500 IU a 10 000 IU v předplněné stříkačce, dodává se i 25 000 IU anti-FXa v 1 ml). Poměr anti-FXa: IIa inhibice je u enoxaparinu 2,7 : 1, u dalteparinu 2 : 1, u nadroparinu 3,2 : 1 a u bemiparinu 8 : 1.
Preventivní a léčebné dávky LMWH
Preventivní a léčebné dávky LMWH Pro profylaxi pooperační žilní trombózy (včetně císařského řezu) se většinou používá toto jednoduché schéma dávkování LMWH:
- u operací s nižším rizikem žilní trombózy: 2 hodiny před operací s.c. 2 500 IU.
- u operací s vyšším rizikem žilní trombózy: 12 hodin před operací s.c. ≥ 3 500 IU.
Tyto dávky se poté opakují další dny po operaci 1× denně ráno s.c. po dobu 10 dní. U operací s vysokým rizikem pooperační trombózy by měla být léčba prodloužena na 28-35 dní. Patří sem i vysoce rizikové operace pro nádorová onemocnění nebo operace kolenního kloubu v případě dalších rizikových faktorů. Dávkovací schéma uvádí každý výrobce LMWH v příbalovém letáku.
Pentasacharidy
Fondaparinux (syntetický analog heparinového pentasacharidu) je inhibitor FXa. Navázán na antitrombin inhibuje jak volný FXa, tak i FXa vázaný v komplexu protrombokináz (přípravek Arixtra). Jeho poločas je 17 hodin. Je doporučován při profylaxi žilní trombotické nemoci při ortopedických operacích, zejména u fraktur krčku stehenní kosti, dále i u dalších operací v dávce 2,5 mg s.c./den, popř. k léčbě žilní trombózy v dávce 5,0-7,5 mg s.c./den a nyní také k farmakoterapii nestabilní anginy pectoris v dávce 2,5 mg s.c./den, kde je jeho použití výhodnější než použití LMWH (vyvolává méně krvácivých komplikací). Fondaparinux je indikován také k profylaxi TEN v interním lékařství a k léčbě žilní trombózy. Terapeutická dávka fondaparinuxu je 7,5 mg denně s.c.
Kumarinová antikoagulancia
Jedná se o antagonisty vitaminu K1, který je nezbytný pro syntézu funkčních koagulačních faktorů II, VII, IX a X v játrech. V naší klinické praxi je nyní k dispozici již jen warfarin (Warfarin Orion, tbl. 3 a 5 mg). Antikoagulační léčbu provádíme většinou dlouhodobě. Nejméně je to 6-8 týdnů v rámci prevence tromboembolické choroby v šestinedělí a po symptomatických žilních trombózách tři měsíce. Většinou však léčba warfarinem trvá 6-12 měsíců i déle, v závislosti na klinických projevech nemoci a na výskytu či odstranění rizikových faktorů podporujících trombofilii. Kontraindikace k dlouhodobé léčbě představují většinou vysoký věk (nad 85 let), krvácivé stavy a obtížně korigovatelná těžká systémová hypertenze.
Nejúčinnější stále zůstává dávkování warfarinu udržující optimální hodnotu INR v rozmezí 2,0-3,0. U starších osob však dle terapeutických doporučení ACCP 2008 stačí udržovat INR mezi 1,5-2,5, pokud jde o stav po šestiměsíční stabilizované léčbě. Výjimku tvoří pacienti s mechanickou náhradou srdečních chlopní, kde je třeba dodržovat vyšší antikoagulační účinek warfarinu (INR 3,5-4,5).
Opatrně je však nutno postupovat vždy, pokud pacient užívá antibiotika. Po vymýcení bakteriální střevní fl óry se totiž může zvýšit účinek perorálních antikoagulancií! Nejčastější komplikací léčby perorálními antikoagulancii je krvácení (obyčejně hematomy, hematurie, krvácení při holení apod.). Projevuje se většinou až při poklesu koncentrace protrombinového komplexu pod 10 % (INR se zvýší nad 5,0).
Nová antitrombotika
Rivaroxaban (Xarelto) je přímý selektivní inhibitor FXa s rychlým nástupem účinku. Po perorálním podání dosahuje rivaroxaban maximální koncentrace v plazmě za 2-4 hodiny (tmax), poločas eliminace je 7-11 hodin. To v uvedených studiích umožnilo dávkování rivaroxabanu 1× denně. Jako optimální pro profylaktickou léčbu byla ve studiích odvozena standardní dávka 10 mg. Byla použita jako jednotná pro všechny pacienty, neboť v předcházejících studiích byla prokázána dobrá prediktabilita farmakokinetického chování látky a farmakodynamického účinku bez významnější závislosti na pohlaví, hmotnosti a věku pacienta. Na rozdíl od warfarinu není dávku nutno individuálně stanovit pro jednotlivého pacienta laboratorním monitorováním.
Biologická dostupnost po perorálním podání odpovídá 60-80 %. Zhruba dvě třetiny podaného množství látky podléhají metabolické přeměně v játrech za vzniku neaktivních metabolitů, zbylá jedna třetina je vylučována ledvinami v aktivní formě. Až při po kročilejším ledvinném selhávání nebo při středně závažné jaterní nedostatečnosti je možnost nadměrného vzestupu krevních koncentrací, a proto není třeba snižovat dávku při lehčích formách těchto postižení. Rivaroxaban má nízký potenciál inhibice enzymatického systému CYP450 v játrech, a tak nemá klinicky významnější interakce se současně podávanými léčivy. Nepotřebuje ke svému účinku antitrombin. Při dodržování doporučovaného dávkování není potřeba monitorace. Nevýhodou je neznalost antidota. V současné době je běžně používán na ortopedických pracovištích v prevenci TEN po elektivních náhradách kyčelních a kolenních kloubů.
Dabigatran etexilát (Pradaxa) je v současnosti jediným dostupným perorálním přímým reverzibilním inhibitorem trombinu. Jde o "prodrug" dabigatran etexilát, který je až v organismu metabolizován na aktivní substanci. Tato substance má rychlý nástup účinku (1-4 hodiny), dlouhou dobu působení s poločasem 12-17 hodin. Vyrábí se ve formě tobolek obsahujících 75 mg nebo 110 mg. Nemá interakci zprostředkovanou izoenzymy cytochromu P450, proto je interakce s léčivy minimální (mimo popsané současné aplikace s verapamilem, amiodaronem a chinidinem).
Dabigatran je indikován v prevenci žilního tromboembolismu po elektivní náhradě kolenního a kyčelního kloubu. Doporučená dávka je 220 mg jednou denně, resp. v určitých případech redukovaná dávka 150 mg jednou denně. Perorální léčbu je třeba zahájit během 1-4 hodin po ukončení operace podáním jedné tobolky, poté je nutno pokračovat dvěma tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní po elektivní náhradě kolenního a 28-35 dní po elektivní náhradě kyčelního kloubu, pokud nejsou krvácivé komplikace a je zabezpečena hemostáza.
Další molekuly ze skupiny inhibitorů trombinu jsou teprve v časných fázích klinického hodnocení.
Význam prevence/profylaxe TEN
Žilní trombóza zůstává stále velkým zdravotnickým a sociálněekonomickým problémem a její včasné diagnostice i léčbě je nutno nadále věnovat velkou pozornost. V rámci prevence se již zaměřujeme na aktivní vyhledávání osob se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu, jak hereditárního, tak získaného. Z klinické praxe i výzkumu je známo, že při vzniku žilní trombózy působí většinou několik příčin a jejich účinek se násobí. Rozhodování o tromboprofylaxi se řídí stratifikací trombotického rizika individuálního pacienta založeného na odhadu známých protrombotických faktorů.
American College of Chest Physicians (ACCP) je společnost, která vydává komplexní a pravidelně aktualizovaný přehled doporučení o prevenci i léčbě TEN. Poslední doporučení ACCP je z roku 2008. Pro každou skupinu pacientů je pak stanoven stupeň doporučení pro nebo proti podání příslušné tromboprofylaxe. Stručný přehled doporučení ACCP z roku 2008 uvádí tabulka 1.
Závěr
Prevence žilního tromboembolismu u pacientů ve zvýšeném riziku je účinná, bezpečná a ekonomicky výhodná. Uvedená doporučení slouží jako vodítko k použití různých způsobů léčby a prevence žilního tromboembolismu. Zlepšená diagnostika žilních i tepenných trombotických stavů vede k rozšiřující se indikaci antikoagulancií v prevenci a léčbě, s nutností vývoje účinnějších a bezpečnějších antitrombotik.
Některá, tzv. "nová" antikoagulancia (dabigatran, rivaroxaban) jsou již po schválení v roce 2008 v ČR používána na řadě ortopedických pracovišť. Jejich indikací je zatím profylaxe TEN u plánovaných ortopedických operací - totální endoprotéze kyčle nebo kolene. Řada dalších perorálních inhibitorů čeká na závěry probíhajících studií.
V budoucnu se očekává jejich mnohem širší využití, včetně tromboprofylaxe a léčby žilního tromboembolismu. Bezpečné dávkování nových perorálních antikoagulancií bez nutnosti monitorace by měly být významnou výhodou proti warfarinu, jak z hlediska lékaře, tak i léčeného pacienta.
Práce vznikla za podpory VZ MZO VFN2005 a grantu IGA MZ ČR NT 11176-7.
Doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.
Trombotické centrum, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha
LITERATURA
1. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, et al. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005;293:2352-2361.
2. Malý J, Widimský J, Dulíček P. Profylaxe žilního tromboembolismu ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 2009;55:190-195.
3. James AH. Pregnancy-associated thrombosis. In Hematology 2009. American Society of Hematology, New Orleans 2009;277-285.
4. Burleigh E, Wang C, Foster D, et al. Thromboprophylaxis in medically ill patients at risk for venous thromboembolism. Am J Health Syst Pharm 2006;63(Suppl 6):23-29.
5. Lundkvist J, Berquist D, Jönsson B. Cost-eff ectiveness of extended prophylaxis with fondaparinux compared with low molecular weight heparin against venous thromboembolism in patients undergoing hip fracture surgery. Eur J Health Econ 2007;8:313-323.
6. Kvasnička J, Kvasnička J jr. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada Publishing, 2003;300.
7. Geerts WH, Berquist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(Suppl):381-443.
8. Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS). Health Technol Assess 2006;10(11):1-110.
Zdroj: Medicína po promoci