Prevence a léčba glukokortikoidy indukované osteoporózy
Glukokortikoidy jsou pro své imunosupresivní a protizánětlivé účinky stále nenahraditelné léky v terapii chronických zánětlivých chorob napříč všemi obory medicíny. Tato léčiva však mají celou řadu nežádoucích účinků a jedním z nich je jejich negativní vliv na kostní metabolismus, množství kostní tkáně i její kvalitu, což má za následek zvýšenou fragilitu kosti.
Dlouhodobé, systémové užívání glukokortikoidů vede k apoptóze osteoblastů a osteocytů. „Osteocyty jsou vlastně osteoblasty ponechané v novotvořené kostní hmotě. Komunikují spolu prostřednictvím kanálků a vytvářejí síť, která funguje jako mechanosenzor kosti. Tento mechanosenzor umožňuje přesně detekovat místo poškození kostní struktury a zahájit reparační pochody právě v těch lokalitách kosti, kde je to zapotřebí. V situaci, kdy dojde ke snížení počtu osteocytů, dochází k poruše jejich vzájemného spojení, a tedy i funkce mechanosenzoru,“ vysvětlila MUDr. Růžičková. Snížená novotvorba pak nestačí kompenzovat ztráty vzniklé osteoresorpcí. Kostní hmota se neobnovuje dostatečně a její mechanická odolnost vůči zátěži významně klesá.
„Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (GIOP) představuje nejčastější formu sekundární osteoporózy. Postihuje pacienty nezávisle na věku, na pohlaví, na etnickém původu, nezávisle na dávce a formě glukokortikoidů, přičemž spolu s vyšší dávkou a delším trváním léčby riziko fraktury dále narůstá,“ uvedla MUDr. Růžičková Odhaduje se, že 30–50 % pacientů trvale léčených glukokortikoidy utrpí osteoporotickou frakturu. Fraktury u GIOP přitom nastávají při vyšších hodnotách kostní minerální denzity (BMD) než u postmenopauzální osteoporózy, což je dáno změnou kvality kosti v důsledku léčby glukokortikoidy.
Tento důsledek léčby glukokortikoidy je často přehlížen. „Mnoho pacientů léčených glukokortikoidy není z hlediska kosti vůbec diagnostikováno, není jim podávána žádná prevence ani léčba GIOP. Více než 90 % pacientů léčených kortikoidy nemá provedeno měření BMD a více než 60 % nedostává ani vápník a vitamin D,“ upozornila MUDr. Růžičková.
Patogenetickým mechanismem vzniku GIOP je snížení formace kosti. Na začátku léčby glukokortikoidy sice dochází k prudkému nárůstu resorpce kostní hmoty, který trvá asi šest měsíců, v dalším období je již hlavním etiologickým momentem vzniku GIOP útlum kostní novotvorby. Při podávání glukokortikoidů dochází velmi záhy k poklesu markerů novotvorby kosti, což odpovídá mechanismu jejich působení.
Při diagnostice pacientů s GIOP, kteří mají nejvyšší riziko fraktury, lze podle MUDr. Růžičkové využít jednu z novějších metod neinvazivního hodnocení mikroarchitektury kosti – tzv. Trabecular Bone Score (TBS). Jde o matematický model struktury trabekulární kosti obratlů, založený na analýze pixelů různé intenzity šedi odpovídající rozdílům v homogenitě kostní hmoty v předozadní projekci páteře. „Původně šlo o geologický software pro hodnocení homogenity hornin. Po úpravách ho lze použít pro sledování homogenity kostní hmoty. Pro tento účel byl validován na mnohatisícových souborech pacientů a umožňuje predikci rizika zlomeniny nezávislého na hodnotě BMD, jak prokázala například studie Manitoba.“
Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza představuje komplikaci, které jde alespoň částečně účinně předcházet. V její prevenci a léčbě lze využít dvě základní strategie. První je orientována na osteoklasty, tedy na snížení resorpce kosti. To je podstata účinku bisfosfonátů.
Druhá strategie se zaměřuje na osteoblasty, tedy na stimulaci kostní formace a snížení apoptózy osteoblastů. Tímto způsobem působí teriparatid (Forsteo). Jde o rekombinantní fragment 1‑34 lidského parathormonu. „Je zajímavé a poněkud paradoxní, že při intermitentním podávání minimální dávky parathormonu dochází ke stimulaci jiné skupiny genů než při kontinuální hyperparathyreóze, kdy pacienti trpí závažnou osteoporózou.“
Léčba teriparatidem vede k nárůstu objemu trámců trabekulární kosti, ke zlepšení konektivity jednotlivých trámců, čímž se zlepšuje mechanická odolnost. V kortikální kosti pak teriparatid působí nárůst její tloušťky. „Z kostních biopsií se značením tetracyklinem, které byly prováděny v rámci studie FACT, vyplynulo, že u pacientů léčených teriparatidem dochází v průběhu šesti měsíců ke skutečnému nárůstu nové kosti oproti biopsiím z kostí pod vlivem alendronátu, kde není téměř žádné barevné značení po půlroce.“
Teriparatid prošel komplexním programem klinického hodnocení. Nejrozsáhlejší byla studie Fracture Prevention Trial. Ta prokázala, že podávání teriparatidu snižuje riziko vzniku nových jednotlivých či vícečetných fraktur obratlů oproti placebu o 65 %; v případě středně těžkých až těžkých fraktur obratlů jde o snížení rizika o 90 %, riziko ostatních nonvertebrálních zlomenin je sníženo o 53 %. Pokles incidence zlomenin krčku femuru nebyl prokázán. „V této studii teriparatid také snížil výskyt bolesti zad o 27 %, resp. silné bolesti zad o 57 %. Klinická účinnost teriparatidu přitom přetrvávala až 30 měsíců po přerušení léčby,“ popsala MUDr. Růžičková.
Na populaci nemocných s GIOP se zaměřila randomizovaná dvojitě zaslepená studie, ve které byl účinek teriparatidu porovnáván s aktivním komparátorem. Tím byl v tomto případě alendronát.
Do studie bylo zařazeno 428 pacientů ze 76 center. Tito nemocní byli starší 21 let a byli léčeni prednisonem v dávce minimálně 5 mg denně (či ekvivalentní léčbou) po dobu alespoň tří měsíců před vstupem do studie.
Dalším vstupním kritériem bylo T‑skóre v oblasti bederní páteře, kyčelního kloubu či krčku stehenní kosti. To muselo být ≤ –2,0 směrodatné odchylky, případně ≤ –1,0 směrodatné odchylky, pokud již došlo k osteoporotické zlomenině.
Pacienti byli randomizováni do dvou skupin. Jedna skupina byla léčena teriparatidem 20 μg jednou denně s.c. plus placebo p.o. Druhé skupině byl podáván alendronát v dávce 10 mg jednou denně p.o. a jednou denně také dostávali subkutánně placebo. Všem pacientům byl podáván vitamin D a vápník.
Primárním cílovým ukazatelem studie bylo porovnání účinku teriparatidu a alendronátu na změnu BMD v oblasti lumbální páteře po 18 a 36 měsících léčby. Sekundárními cílovými ukazateli pak bylo porovnání změny BMD v oblasti krčku femuru a celého femuru, časový vztah změn BMD, změny markerů kostního obratu, nový výskyt vertebrálních a nonvertebrálních fraktur a výskyt nežádoucích účinků.
Po 36 měsících léčby vedla léčba teriparatidem k signifikantně vyššímu nárůstu hodnot BMD ve všech sledovaných lokalitách – v oblasti bederní páteře to bylo o 8,2 % oproti 3,9 % na alendronátu, u proximálního femuru o 3,8 % oproti 2,4 % v kontrolní větvi. Léčba teriparatidem rovněž vedla ke snížení výskytu zlomenin obratlů oproti alendronátu o 90 % po 18 měsících, po 36 měsících bylo toto snížení o 77 procent. „Maximální výskyt fraktur v teriparatidové skupině spadal do prvních 18 měsíců léčby,“ upozornila MUDr. Růžičková. Nebyl signifikantní rozdíl ve výskytu nonvertebrálních zlomenin mezi oběma skupinami. Vývoj koncentrací markerů kostního obratu odpovídal mechanismu účinku jednotlivých léků. U pacientů léčených teriparatidem po celou dobu přetrvávala elevace PINP (N‑terminálního propeptidu prokolagenu I. typu) jako markeru novotvorby kosti, zatímco u pacientů léčených alendronátem byl trvalý pokles markerů jak kostní resorpce, tak i formace.
„Teriparatid se zdá být kauzální možností léčby glukokortikoidy indukované osteoporózy, vzhledem k tomu, že základním etiopatogenetickým mechanismem vzniku GIOP je útlum novotvorby kosti. Teriparatid nabízí vysokou účinnost léčby při zachování vysoké bezpečnosti a jeho účinek lze monitorovat i prostřednictvím markerů kostní remodelace,“ shrnula MUDr. Růžičková s tím, že indikační kritéria pro podání teriparatidu u GIOP jsou stejná pro ženy i muže. Hodnota BMD u bederní páteře vyjádřená T‑skóre musí být ≤ –2,5 směrodatné odchylky a současně musí být pacient léčen glukokortikoidy alespoň po dobu šesti měsíců v dávce minimálně 5 mg prednisonu denně. U postmenopauzální osteoporózy a osteoporózy mužů jsou kritéria pro indikaci léčby přísnější. Léčba teriparatidem je hrazena v maximální délce 24 měsíců jednou za život. Hodnota BMD bederní páteře vyjádřená T‑skóre musí být ≤ –3 směrodatné odchylky a zároveň pacient musí mít v anamnéze alespoň dvě zlomeniny obratlových těl a musí být dokumentováno selhání antiresorpční léčby v délce minimálně dvou let.
V České republice je tato léčba centralizována do dvanácti osteocenter.
Zdroj: