Prestavby ROS1 vymedzujú jedinečný molekulárny typ karcinómov pľúc
Kristin Bergethon, Alice T. Shaw, Sai-Hong Ignatius Ou, Ryohei Katayama, Christine M. Lovly, Nerina T. McDonald, Pierre P. Massion, Christina Siwak-Tapp, Adriana Gonzalez, Rong Fang, Eugene J. Mark, Julie M. Batten, Haiquan Chen, Keith D. Wilner, Eunice L. Kwak, Jeff rey W. Clark, David P. Carbone, Hongbin Ji, Jeff rey A. Engelman, Mari Mino-Kenudson, William Pao a A. John Iafrate
Viď súvisiaci článok na str. 188
SÚHRN
Cieľ
Chromozómové prestavby zahŕňajúce gén tyrozínkinázy receptoru ROS1 boli nedávno popísané v podskupine nemalobunkových karcinómov pľúc (NSCLC). Pretože o týchto tumoroch sa vie málo, skúmali sme klinické charakteristiky a výsledky liečby u pacientov s NSCLC a prestavbou ROS1. Pacienti a metódy Použitím metódy fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) sme urobili skríning ROS1 u 1 073 pacientov s NSCLC a hľadali sme súvislosť prítomnosti prestavby ROS1 s klinickými charakteristikami, celkovým prežitím, a ak bol dostupný, so stavom prestavby ALK. Štúdie in vitro zistili u buniek s prestavbou ROS1 odpoveď na tyrozínkinázový inhibítor crizotinib. Klinická odpoveď na crizotinib u jedného pacienta s NSCLC a prestavbou ROS1 bola skúmaná ako súčasť rozšírenej kohorty fázy I.
Výsledky
Zo skríningu 1 073 tumorov bola pomocou FISH zistená prestavba ROS1 u 18 (1,7 %), u 31 (2,9 %) bola prestavba ALK. V porovnaní s ROS1-negatívnou skupinou boli pacienti s prestavbami ROS1 signifi kantne mladší a častejšie boli celoživotní nefajčiari (obe p < 0,001). Všetky z ROS1- -pozitívnych tumorov boli adenokarcinómy, s tendenciou k vyššiemu gradingu. V ROS1-pozitívnej a ROS1-negatívnej skupine nebol zistený rozdiel v celkovom prežití. V bunkovej línii NSCLC HCC78 s prestavbou ROS1 a v 293 bunkách s transfekciou CD74-ROS1 sa dokázala citlivosť na crizotinib. U pacienta liečeného crizotinibom sa dosiahlo zmenšenie nádoru s takmer kompletnou odpoveďou.
Záver
Prestavba ROS1 predstavuje molekulárny podtyp NSCLC s osobitými klinickými charakteristickými vlastnosťami podobnými tým, ktoré sa pozorujú u pacientov NSCLC s prestavbou ALK. Crizotinib preukazuje aktivitu in vitro i prvé dôkazy o klinickej aktivite u NSCLC s prestavbou ROS1.
J Clin Oncol 30:863-870. © 2012 by American Society of Clinical Oncology
Celý článek najdete v časopise Journal of Clinical Oncology číslo 3 - září 2012 na straně 173
LITERATÚRA
1. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al: Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363:1693-1703, 2010
2. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139, 2004
3. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al: EGFR mutations in lung cancer: Correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304:1497-1500, 2004
4. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 101:13306-13311, 2004
5. Dias-Santagata D, Akhavanfard S, David SS, et al: Rapid targeted mutational analysis of human tumours: A clinical platform to guide personalized cancer medicine. EMBO Mol Med 2:146-158, 2010
6. Perner S, Wagner PL, Demichelis F, et al: EML4-ALK fusion lung cancer: A rare acquired event. Neoplasia 10:298-302, 2008
7. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al: Clinical features and outcome of patients with nonsmall-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 27:4247-4253, 2009
8. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al: Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-smallcell lung cancer. Nature 448:561-566, 2007
9. Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al: Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 131:1190-1203, 2007
10. Birchmeier C, O’Neill K, Riggs M, et al: Characterization of ROS1 cDNA from a human glioblastoma cell line. Proc Natl Acad Sci U S A 87:4799-4803, 1990
11. Birchmeier C, Sharma S, Wigler M: Expression and rearrangement of the ROS1 gene in human glioblastoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A 84:9270-9274, 1987
12. Charest A, Lane K, McMahon K, et al: Fusion of FIG to the receptor tyrosine kinase ROS in a glioblastoma with an interstitial del(6)(q21q21). Genes Chromosomes Cancer 37:58-71, 2003
13. Charest A, Wilker EW, McLaughlin ME, et al: ROS fusion tyrosine kinase activates a SH2 domaincontaining phosphatase-2/phosphatidylinositol 3-kinase/ mammalian target of rapamycin signaling axis to form glioblastoma in mice. Cancer Res 66:7473-7481, 2006
14. McDermott U, Iafrate AJ, Gray NS, et al: Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors. Cancer Res 68:3389-3395, 2008
15. Engelman JA, Janne PA, Mermel C, et al: ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non-small cell lung cancer cell lines. Proc Natl Acad Sci U S A 102:3788-3793, 2005
16. Lovly CM, Heuckmann JM, de Stanchina E, et al: Insights into ALK-driven cancers revealed through development of novel ALK tyrosine kinase inhibitors. Cancer Res 71:4920-4931, 2011
17. Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al: Unique clinicopathologic features characterize ALKrearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res 15:5216-5223, 2009
18. Takeuchi K, Choi YL, Soda M, et al: Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res 14:6618-6624, 2008
19. Gu TL, Deng X, Huang F, et al: Survey of tyrosine kinase signaling reveals ROS kinase fusions in human cholangiocarcinoma. PLoS One 6: e15640
20. Pao W, Iafrate AJ, Su Z: Genetically informed lung cancer medicine. J Pathol 223:230-240, 2011
21. Mino-Kenudson M, Chirieac LR, Law K, et al: A novel, highly sensitive antibody allows for the routine detection of ALK-rearranged lung adenocarcinomas by standard immunohistochemistry. Clin Cancer Res 16:1561-1571, 2010
22. El-Deeb IM, Park BS, Jung SJ, et al: Design, synthesis, screening, and molecular modeling study of a new series of ROS1 receptor tyrosine kinase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 19:5622-5626, 2009
Zdroj: Journal of Clinical Oncology