Přemostění: perioperační postup při trvalé perorální antikoagulační nebo antiagregační léčbě
SOUHRN
U každého pacienta léčeného antikoagulancii nebo antiagregancii je třeba vyhodnotit poměr mezi rizikem krvácení a rizikem tromboembolické příhody. Aktuální směrnice pro perioperační postup vycházejí z očekávaného rizika krvácení. U elektivních výkonů spojených s vysokým rizikem krvácení lze zvážit ukončení perorální antikoagulační léčby bez přemostění, při nízkém riziku krvácení se po vysazení perorálního antikoagulancia zahájí přemosťující terapie nefrakcionovaným nebo nízkomolekulárním heparinem. Ukončí-li se antiagregační léčba po implantaci kovového stentu (klasického či potahovaného) předčasně, vzniká vysoké riziko recidivy trombotického uzávěru tepny nebo trombózy ve stentu. Obecně platí, že by se v tomto období neměly provádět elektivní chirurgické výkony. Pokud je operace nezbytná, musí se podávání kyseliny acetylsalicylové přerušit pět dní před výkonem, u clopidogrelu nebo ticagrelolu rovněž pět dní, u prasugrelu sedm dní. U pacientů s normální funkcí ledvin je nutno přerušit podávání dabigatranu dva dny před standardním chirurgickým výkonem, u rivaroxabanu nejméně 24 hodin, u apixabanu 48 hodin předem. Nová perorální antikoagulancia nejsou určena k přemostění léčby jinými antikoagulancii nebo antiagregancii.
Klíčová slova: přemostění | perorální antikoagulace | inhibice funkce krevních destiček | nová perorální antikoagulancia
RESÜMEE
Bei jedem Patienten mit einer Antikoagulation oder einer PH-Therapie müssen das aktuell bestehende Blutungs- und Thromboembolierisiko gegeneinander abgewogen werden. Die aktuellen Empfehlungen für das perioperative Vorgehen richten sich nach dem zu erwartenden Blutungsrisiko. Bei geplanten Interventionen mit hohem Blutungsrisiko kann eine Unterbrechung der OAK ohne Bridging erwogen werden, bei niedrigem Blutungsrisiko kann nach Absetzen der OAK eine überbrückende Therapie mit UFH oder NMH angestrebt werden. Das Wiederholungsrisiko einer Stentthrombose ist nach (zu) frühem Absetzen der PH-Therapie nach Anlage eines BMS oder eines DES hoch – bitte Herstellerangaben und aktuelle Leitlinien beachten! Generell sollten elektive Eingriffe nicht in diesem Zeitraum durchgeführt werden. ASS kann 5 Tage vor der geplanten Intervention abgesetzt werden, Clopidogrell bzw. Ticagrelor 5 Tage und Prasugrel sollte 7 Tage vorher pausiert werden. Dabigatran wird bei normaler Nierenfunktion 2 Tage vor einem Standardeingriff abgesetzt, Rivaroxaban mindestens 24 Stunden vorher und Apixaban sollte 48 Stunden vorher abgesetzt werden. DOACs sind keine Medikamente zur Überbrückung einer Therapie mit OAK bzw. PH.
Schlüsselwörter: Bridging | orale Antikoagulation | Plättchenfunktionshemmer | neue orale Antikoagulanzien
Doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.
Tento přehledový článek shrnuje aktuální doporučení týkající se perioperační úpravy antikoagulační/antiagregační terapie při elektivních chirurgických výkonech. Vychází hlavně z 9. doporučení společnosti American College of Chest Physicians (9. ACCP) a dalších odborných společností zaměřených na kardiovaskulární systém, krvácivé a trombotické komplikace. Významným problémem pro klinickou praxi je síla těchto doporučení, která jsou velmi často hodnocena pouze jako „slabá“, a tudíž pro klinickou praxi znamenají nižší kvalitu. Nezbytnou součástí každého předoperačního vyšetření je zhodnocení poměru aktuálního rizika krvácení a rizika tromboembolické příhody spojených s různými výkony (viz tab. 3, 4 v originálním článku). V tabulce 5 v originálním článku je uvedeno roční riziko recidivy cévní okluze po ukončení antikoagulační/antiagregační léčby. Toto hodnocení provádíme u každého pacienta s antikoagulační (viz tab. 1 v originálním článku) nebo antiagregační léčbou (viz tab. 2 v originálním článku) standardně dva až tři týdny před elektivním intervenčním nebo chirurgickým výkonem. Riziko krvácení je u každého pacienta individuální a je dáno součtem vrozených a získaných rizikových faktorů. Anamnesticky významné je zhodnocení krvácivých příhod, podávané antikoagulační nebo antiagregační medikace a ostatních typů léků, které mají samy tendenci zesilovat krvácení nebo mohou zesilovat účinek, např. účinek perorálních antikoagulancií. Dále je nutné zhodnocení chorob, které mohou ovlivnit hemostázu (jaterní onemocnění, poruchy ledvin, kardiovaskulární a eventuálně hematoonkologická onemocnění).
S antikoagulační terapií formou antagonistů vitaminu K (VKA) jsou zatím v klinické praxi stále největší zkušenosti. Aktuální doporučení pro perioperační postup se v této situaci řídí podle míry rizika krvácení. Během přemosťující parenterální antikoagulační léčby je třeba před operací vyhodnotit riziko krvácení, provést klinické a laboratorní vyšetření hemokoagulace. Po provedené operaci se zjišťuje sklon ke krvácení před znovuzahájením podávání perorálních antikoagulancií (krevní obraz, koagulační testy – INR, aktivovaný parciální trombo plastinový čas [aPTT]). Pro připomenutí přidávám data z SPC pro Warfarin. Preoperační, perioperační a pooperační antikoagulační léčbu je možné provádět podle následujícího rozpisu: INR se stanovuje týden před plánovaným chirurgickým zákrokem. Léčba warfarinem se přerušuje jeden až pět dnů před chirurgickým zákrokem. U pacientů se zjištěným vysokým rizikem trombózy se jako profylaxe používá subkutánně aplikovaný nízkomolekulární heparin. Délka přerušení léčby warfarinem závisí na hodnotě INR. Podávání warfarinu se přerušuje pět dnů před chirurgickým zákrokem, je-li INR > 4,0, tři dny před chirurgickým zákrokem, je-li hodnota INR = 3,0–4,0, dva dny před chirurgickým zákrokem, je-li INR = 2,0–3,0; INR se stanovuje večer před chirurgickým zákrokem a podává se 0,5 mg až 1 mg vitaminu K perorálně nebo intravenózně, je-li hodnota INR > 1,8. V den operace je třeba zvážit nutnost podání infuze nefrakcionovaného heparinu nebo profylakticky nízkomolekulárního heparinu. Následujících pět až sedm dnů po chirurgickém zákroku se pokračuje v subkutánní aplikaci nízkomolekulárního heparinu souběžně se znovuzavedením léčby warfarinem. V podávání warfarinu se pokračuje běžnou udržovací dávkou večer po menším chirurgickém zákroku a ode dne, kdy je pacientovi poprvé aplikována parenterální výživa, po velkém chirurgickém zákroku. Zcela odlišná je situace při urgentních výkonech, kdy na rozdíl od výkonů elektivních nelze perioperační postup předem naplánovat. Účinek perorálních antikoagulancií musí být co nejrychleji zrušen. Toho lze dosáhnout mj. nitrožilním podáním 10 mg vitaminu K1 (působí během 24 hodin) nebo koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (protrombinový komplex [PPSB], který působí během několika minut). V případě život ohrožujícího krvácení vzniklého při perorální antikoagulační léčbě lze podat současně vitamin K1 i koncentrát PPSB.
Protidestičkové léky, které ireverzibilně nebo reverzibilně inhibují funkce krevních destiček (viz tab. 2 v originálním článku), jsou indikovány v primární a sekundární prevenci cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotického původu. Podávají se v monoterapii nebo u vybraných skupin rizikových pacientů (zavedený stent) i v kombinaci. Vždy je u pacienta nutné zhodnotit riziko krvácivých komplikací a současně i kardiovaskulární riziko a tomu přizpůsobit další postup (tab. 3 a 5). Podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA) se obvykle přeruší pět dní před plánovaným intervenčním nebo chirurgickým výkonem, podávání clopidogrelu nebo ticagreloru rovněž pět dní před výkonem, prasugrel je nutno vysadit sedm dní před výkonem. Současná 9. doporučení ACCP pro případ nezbytné bypassové operace u pacientů s duální antiagregační léčbou uvádějí, že by se nadále měla podávat kyselina acetylsalicylová a clopidogrel či prasugrel by se přestal podávat pět dní před operací. Přerušená antiagregační léčba může být znovu zahájena asi za 24 hodin po operaci, analogicky jako u antikoagulancií. Kyselina acetylsalicylová je pak účinná během minut, kdežto clopidogrel (bez nasycovací dávky) dosáhne plné účinnosti zhruba po sedmi dnech. Pro pacienty s vysokým rizikem krvácení, u nichž musí být provedena neodkladná operace, přichází v úvahu kromě podávání trombocytového koncentrátu během krátkodobého přerušení antiagregační léčby také přemostění nitrožilně aplikovanými antagonisty glykoproteinových destičkových receptorů IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) s krátkým poločasem účinku (eptifibatid, tirofiban). Při přemostění antiagregační léčby je třeba kromě klinického hodnocení rizika krvácení před operací i v pooperačním období vyšetřovat krevní obraz, tromboplastinový čas a aPTT. V některých případech je též užitečné před výkonem, popřípadě i po něm, stanovit reziduální funkce destiček příslušnými laboratorními metodami (specifické agregační testy).
Přímá nová perorální antikoagulancia (NOAC) zatím používáme několik let, zkušenosti s nimi budou průběžně narůstat, zejména pokud bude snaha nahrazovat jimi postupně warfarin. Bude se to týkat i laboratorní kontroly, kde zatím existují poměrně omezené možnosti interpretace ovlivnění koagulačních testů při léčbě s NOAC. Z inhibitorů trombinu byl schválen pro klinické použití dabigatran, z inhibitorů faktoru Xa zatím rivaroxaban a apixaban. Léky z obou skupin se podávají ve většině případů ve fixních dávkách jak v primární prevenci (prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu), dále jako prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, tak i v terapeutických indikacích (léčba hluboké žilní trombózy [HŽT] a plicní embolie [PE] a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých pacientů [hemodynamicky nestabilní pacienti s PE]). Navíc rivaroxaban podávaný společně se samotnou ASA nebo s kombinací ASA plus clopidogrel nebo ticlopidin je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hodnotami srdečních biomarkerů.
Vzhledem ke krátkému biologickému poločasu nových perorálních antikoagulancií není nutná v perioperačním období přemosťovací léčba, protože stačí lék vysadit krátce před chirurgickým výkonem. Po perorálním podání dabigatranu dosahuje jeho plazmatická koncentrace vrcholu za 1,5–2 hodiny, rivaroxabanu za 2–4 hodiny, apixabanu za 3–4 hodiny. U pacientů s normální funkcí ledvin se doporučuje přerušit podávání dabigatranu dva až tři dny před standardním chirurgickým výkonem, v případě mírného až středně závažného snížení renálních funkcí je třeba tuto pauzu prodloužit na tři až čtyři dny. Pro rivaroxaban zpravidla stačí pauza trvající alespoň 24 hodin, podávání apixabanu by mělo být přerušeno 48 hodin před výkonem. Zde doporučuji pečlivé prostudování aktuálních SPC u jednotlivých přípravků. Není-li známa doba, kdy pacient naposledy užil lék, a intervence spojená s vysokým rizikem krvácení je nezbytně nutná, musí se stanovit koncentrace léku v krvi pomocí příslušných kalibrovaných testů k jednotlivým přípravkům. Z reagencií je v SPC k provedení PT (protrombinového času) u rivaroxabanu doporučován Neoplastin®, který ukazuje velmi dobrou korelaci mezi výsledky testu a plazmatickými koncentracemi rivaroxabanu (hodnota r je 0,98). Jiná re agencia pro stanovení PT než Neoplastin® však mohou přinést úplně jiné výsledky. Vhodným testem pro stanovení koncentrace rivaroxabanu v plazmě je Biophen® DiXaI, což je chromogenní test pro stanovení přímých inhibitorů faktoru Xa (DiXaI). K orientaci o účinku rivaroxabanu je pak možné použít i test inhibice aktivovaného faktoru Xa (FXa), který je běžně používán pro kontrolu účinnosti heparinu, avšak při léčbě rivaroxabanem získáváme daleko vyšší hodnoty, než na které jsme zvyklí při kontrole léčby nízkomolekulárními hepariny. K hodnocení účinnosti rivaroxabanu se aPTT a trombinový test nehodí. Laboratorní monitorování účinku apixabanu je podobné jako v případě rivaroxabanu. Zatím ale chybí kalibrovaný koagulační test inhibice FXa cílený na zjištění koncentrace apixabanu v plazmě. U apixabanu je v SPC doporučován chromogenní test Rotachrom® antiFXa. Jeho výsledky, podobně i výsledky jiných kitů používaných ke zjištění účinku heparinů při inhibici FXa, lze tedy použít jen k nespecifické orientaci o účinku apixabanu. Ovlivnění koagulace dabigatranem lze v mimořádných situacích laboratorně monitorovat, jinak to během běžné léčby není třeba. Přibližný údaj o intenzitě antikoagulačního účinku dabigatranu poskytuje test aPTT, který je snadno dostupný. Je užitečný zejména k detekci nadměrné antikoagulační aktivity dabigatranu. Výsledek testu aPTT > 80 s nebo dvojnásobek horní hranice normy laboratoře je v okamžiku minimální koncentrace dabigatranu (tj. v okamžiku, kdy má být podána jeho další dávka) spojen se zvýšeným rizikem krvácení. Nicméně test aPTT má omezenou citlivost a není vhodný pro přesné stanovení antikoagulačního účinku, zvláště při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. Antikoagulační účinek dabigatranu zachytí také tzv. ecarinový test používající jako reagens hadí jed ecarin. Prodloužení nad trojnásobek horní hranice normy opět v době minimální koncentrace může být spojeno se zvýšeným rizikem krvácení. Tento test však není běžně dostupný. V případě potřeby by tedy měly být provedeny citlivější kvantitativní testy, jako je kalibrovaný dilutovaný trombinový čas (HemoClot®). Normální výsledek dalšího orientačního koagulačního testu – trombinového času (TT) – zase znamená, že není přítomen žádný klinicky významný antikoagulační účinek dabigatranu.
Závěrem chci znovu zopakovat, že v případě plánovaného/urgentního operačního výkonu je vždy nutné u pacienta s antikoagulační/antiagregační terapií individuálně vyhodnotit poměr mezi rizikem krvácení a rizikem tromboembolické příhody a dle příslušného rizika pak volit další postup. U elektivních výkonů spojených s vysokým rizikem krvácení lze zvážit ukončení perorální antikoagulační léčby bez přemostění, při nízkém riziku krvácení se po vysazení perorálního antikoagulancia zahájí přemosťující terapie nefrakcionovaným nebo nízkomolekulárním heparinem. Ukončí-li se antiagregační léčba po implantaci kovového stentu (klasického či potahovaného) předčasně, vzniká vysoké riziko recidivy trombotického uzávěru tepny nebo trombózy ve stentu. Obecně platí, že by se v tomto období neměly provádět elektivní chirurgické výkony. Pokud je operace nezbytná, musí se podávání kyseliny acetylsalicylové přerušit pět dní před výkonem, podávání clopidogrelu nebo ticagrelolu se rovněž přerušuje pět dní před výkonem, k přerušení léčby prasugrelem musí dojít sedm dní před operací. Pacienti, kteří užívají nová perorální antikoagulancia (dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban), potřebují přerušit užívání léku určitou dobu před elektivním chirurgickým výkonem v závislosti na biologickém poločase léku a funkci ledvin.
Práce byla podpořena projektem RVO-VFN64165 a grantem IGA MZ ČR NT 13251-4/2012.
LITERATURA
1. Angiolillo DJ, Firstenberg MS, Price MJ, et al. Bridging antiplatelet therapy with cangrelor in patients undergoing cardiac surgery. A randomized controlled trial. JAMA 2012;307: 265–274.
2. Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, et al. Measuring Oral Direct Inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: a recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013;11:756–760.
3. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al., American College of Chest Surgeons. Perioperative management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [erratum appears in Chest 2012;141:1129]. Chest 2012;141:e326S–e350S.
4. Ortel TL. Perioperative management of patients on chronic antithrombotic therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:529–535.
5. Siegal DM, Crowther MA. Acute management of bleeding in patients on novel oral anticoagulants. Eur Heart J 2013; 34:489–500.
6. Steffel J, Braunwald E. Novel oral anticoagulants: focus on stroke prevention and treatment of venous thrombo-embolism. Eur Heart J 2011;32:1968–1976.
Zdroj: