Přehled možností prvního stupně léčby bolesti
Bolest je jedním z nejčastějších příznaků, které přivedou pacienta do ordinace lékaře. Přestože jde o symptom důvěrně známý celé populaci (s výjimkou raritní vrozené insenzitivity k bolesti), nelze považovat bolest za dokonale prozkoumaný fenomén. Výzkum bolesti je zatížen mnoha překážkami, jako je například velmi individualizovaná senzitivita a prožívání bolesti (ovlivněná psychickým a sociálním stavem i komorbiditami), velmi obtížná až nemožná objektivní kvantifikace bolesti, posouzení objektivní (nikoli subjektivní) odpovědi na léčbu a obtížná reprodukce poznatků experimentálních výzkumů. Přes všechny obtíže byl učiněn za posledních 50 let významný pokrok v poznání i léčbě bolesti. Nemůžeme však jednoznačně říci, že nejnovější léky by vždy měly dostat v léčbě bolestivých stavů přednost.
Všeobecně akceptovaná je definice Světové organizace pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP), podle níž je bolest nepříjemný smyslový a emocionální zážitek spojený s aktuálním anebo potenciálním poškozením. Bolest je vždy subjektivní. Akutní bolest bývá spojena se skutečným nebo hrozícím tkáňovým poškozením a má význam varovného signálu.
Podle současných kritérií se za akutní považuje bolest trvající od vteřin až do tří měsíců. Pokud bolest přetrvává déle, pak se hovoří o chronické bolesti. Podmínkou tohoto „zařazení“ je bolest podobného charakteru a lokalizace přítomná po většinu dnů, po několik hodin denně.
Jakákoli bolest je silný stresor ovlivňující metabolismus (v důsledku uvolňování kortisolu), imunitní systém i psychiku. Dlouhotrvající bolest má negativní sociální důsledky ve všech ohledech. Prudká bolest bývá provázena reakcí vegetativního nervstva s tachykardií, tachypnoí, bronchospasmem, spasmem cév, reakcí zažívacího traktu i zvýšením glykémie. Má všechny průvodní znaky stresové reakce. Pro negativní vliv bolesti na fyzický i psychický stav jedince je bolest nutné léčit. Do současnosti existují typy bolesti, které se nedaří dostupnými farmakologickými, intervenčními či podpůrnými prostředky zvládnout. Zkušenosti algeziologů však ukazují, že mnohé rezistentní stavy (například postherpetická neuropatická bolest) jsou preventabilní. Včasnou léčbou akutní bolesti lze v jiných případech předejít senzitivizaci a chronicitě bolestivého stavu.
Mechanismus vzniku bolesti
Analgetika nejrůznějšího charakteru lidstvo používá od počátku své existence. I kyselina acetylsalicylová je známá od konce 19. století a její užití pro zmírnění bolesti bylo podpořeno jen experimentální zkušeností, nikoli znalostí mechanismu blokády algického vjemu. Podobně na tom byla celá skupina nesteroidních antiflogistik (NSAIDs), u nichž nebylo po dlouhou dobu známo, jak vlastně působí. Až sir John Vane v roce 1971 (devět let po objevu nejznámějšího „pain‑killeru“ – ibuprofenu Stewardem Adamsem) zjistil, že NSAIDs inhibují cyklooxygenázu (COX), která působí jako katalyzátor kyseliny arachidonové na prostaglandiny – mediátory zánětu i bolesti. V roce 1982 za tento objev dostal sir Vane Nobelovu cenu.
Kde se bere COX?
Vlivem prozánětlivého stimulu (traumatu, působení cytokinů apod.) dochází k poškození buněčné membrány a k aktivaci fosfolipáz. Ty, především fosfolipáza A, řídí deacethylaci fosfolipidů buněčných membrán a dojde k uvolnění kyseliny arachidonové, prekursoru prostaglandinů. Stimulem k uvolnění kyseliny arachidonové je také například přítomnost vasopresinu, bradykininu a noradrenalinu. Kortikosteroidy jejímu uvolnění brání.
Přeměnu kyseliny arachidonové na sekvenční řadu prostaglandinů katalyzuje cyklooxygenáza (prostaglandin H2‑syntáza), což je enzym s dvojí katalytickou aktivitou. První funkcí působení cyklooxygenázy (COX) je katalýza konverze kyseliny arachidonové na prostaglandin G2 (PGG2). Ten je poté peroxidázovou aktivitou (druhou funkcí) COX redukován na PGH2, z něhož působením tkáňově specifických izomeráz vzniká prostaglandin I2 (prostacyklin), prostaglandin E2, prostaglandin D2, prostaglandin F2a a tromboxan A2.
Kyselina arachidonová je však metabolizována další cestou, která vede v přítomnosti lipooxygenázy ke vzniku 5‑HPETE (kyselina 5‑hydroper‑oxyeikosatetraenová) a leukotrienů (LTB4, LTC4 a dalších).
Dvě izoformy COX
V roce 1991 se zjistilo, že existují dvě odlišné izoformy cyklooxygenázy. Takzvaná konstitutivní cyklooxygenáza 1 (COX‑1), která zastává převážně fyziologické funkce v organismu (vyskytuje se zejména v trombocytech, žaludku a ledvinách, jež chrání před poškozením). Naopak „původním“ místem syntézy indukovatelné cyklooxygenázy 2 (COX‑2) jsou makrofágy, synoviocyty, fibroblasty, endotelie, mastocyty, bronchiální či střevní epitelie a místa postižená zánětem. COX‑2 se v zánětlivých a traumatizovaných tkáních tvoří „de novo“ na podnět prozánětlivých faktorů (viz výše).
COX‑1 je zodpovědná za obvyklou syntézu cytoprotektivních prostaglandinů ve sliznici gastrointestinálního traktu, především v žaludeční sliznici. Inhibicí COX‑1 dochází k snížení ochranných PG ve sliznici gastrointestinálního traktu, čímž je vysvětlen systémový efekt neselektivních nebo COX‑1 inhibitorů i při parenterálním podání. Nejde o místní reakci a parenterální aplikační forma tento nejčastější nežádoucí účinek neselektivních inhibitorů COX, což jsou běžná NSAIDs, neodstraní. Různé přípravky ze skupiny NSAIDs vykazují však různou míru rizika poškození gastrointestinálního traktu.
COX‑1 má význam i pro hemodynamiku ledvin a především má své místo v syntéze tromboxanu A, důležitého proagregačního trombocytového faktoru. Inhibicí může být snížena srážlivost krve.
COX‑2 je produkována v místě zánětu imunitními buňkami a buňkami cévního endotelu. Spouštěcím faktorem je přítomnost bakteriálního lipopolysacharidu nebo prozánětlivých cytokinů (IL‑1, IL‑2, TNFα). Protizánětlivé cytokiny (IL‑4, IL‑10, IL‑13) a kortikosteroidy produkci COX‑2 snižují. Prostaglandin I2, hlavní produkt metabolismu COX‑2, je inhibitorem agregace trombocytu (a působí vasodilatačně). Při inhibici COX‑2 jsou trombocyty pohotovější k agregaci, z čehož plynou hlavní nežádoucí účinky selektivních inhibitorů COX‑2, popisované někdy jako kardiotoxicita.
Obě cyklooxygenázy mají shodné aktivní místo pro navázání nesteroidního antiflogistika.
Vedení bolesti
Existuje několik typů receptorů bolesti. O významu mnohých se zatím diskutuje. Nejvíce informaci je o periferních receptorech, tzv. nocisenzorech, které jsou drážděny přímými podněty – draselnými ionty, bradykininem či histaminem –, ale i podněty nepřímými.
Jednou ze schopností prostaglandinů (zejména PGE2 a PGE1) je senzitivizovat nocisenzory, jež jsou za normálních okolností „mlčícími“ receptory bolesti. PGE2 nastaví pak vnímání podnětu na nižší práh.
Na nociceptorech (a dalších typech receptorů) začíná první ze tří etap vedení bolesti. První neuron končí v zadních míšních rozích, druhý vede do thalamu a třetí, resp. čtvrtý neuron do somatosenzorické kůry a asociačních korových oblastí. Bolest je vedena převážně nemyelinizovanými vlákny C a vlákny Aδ. Z uvedeného vyplývá, že je mnoho etáží, které je možné (lépe či hůře) terapeuticky ovlivnit: od inhibice vzniku bolestivých vjemů na úrovni periferních tkání přes ovlivnění synaptického přenosu až po ovlivnění mozkových center. Jsou i speciální typy bolesti, které vyžadují speciální management léčby (migréna, porodní bolesti, neuropatická bolest, nádorová bolest apod.).
Léčebné algoritmy
V praxi je nutné v krátkém čase zvolit pro léčbu bolesti co nejbezpečnější a pro danou situaci nejúčinnější analgetikum. Podle doposud všeobecně uznávaného třístupňového žebříčku WHO se při mírné bolesti doporučují neopioidní analgetika, při neúspěchu nebo při bolesti střední kombinace neopioidních analgetik a slabých ovoidů; při silné a na předchozí léky nereagující bolesti pak silné opioidy s možnou podporou neopioidních analgetik. Na všech stupních je možné současně podat koanalgetika a pomocná léčiva (antidepresiva, kortikoidy, antikonvulziva apod.).
K zásadám správné praxe také patří zásada akutní bolest léčit „shora“, tedy vyššími dávkami zvoleného přípravku, aby došlo co nejdříve k požadovanému efektu a bylo minimalizováno riziko senzitizace. U chronické bolesti je postup opačný – začíná se dávkou nižší, která se postupně podle účinku titruje, případně se přidávají další modality.
Běžná léčba zasahuje na periferii
U většiny pacientů stačí k léčbě bolestivých stavů neopioidní analgetika. K nejužívanějším v praxi patří NSAIDs (inhibitory COX s různým stupněm selektivity, které brání podráždění periferních nociceptorů blokádou produkce PG2) a centrálně působící paracetamol. Podle úrovně současného poznání zatím neexistuje dokonalé analgetikum, lékem první volby by mělo být analgetikum s co nejnižšími nežádoucími účinky, které však dostatečně tlumí bolest.
Rozsáhlá skupina NSAIDs v čele s kyselinou acetylsalicylovou je pověstná svým negativním působením na sliznici gastrointestinálního traku, riziko krvácení, ulcerace a dalších, někdy velmi závažných komplikací, jež nelze obejít parenterálním podáním. Proto byla velká naděje vkládána do selektivních inhibitorů COX‑2, které blokují konverzi kyseliny arachidonové na PG. Jejich vskutku masivnímu použití však brání pozitivní vliv na agregaci trombocytů a zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod, zejména u starších a rizikových pacientů. Analgetické účinky přitom nejsou vyšší než u inhibitorů neselektivních.
V obou skupinách jsou však přípravky s různým stupněm rizika. Nutno dodat, že inhibice COX‑1 a/nebo COX‑2 závisí u některých přípravků na podané dávce. Kyselina acetylsalicylová byla již pro své nežádoucí účinky zcela vyřazena z pediatrické praxe a také její podávání v indikaci léčby bolesti těžko hledá opodstatnění u dospělých, protože existují bezpečnější a účinnější analgetika.
Ibuprofen je v současnosti považován za nejbezpečnější neselektivní NSAID při velmi dobrém analgetickém profilu i v monoterapii. Má relativně rychlý nástup účinku a krátký eliminační poločas.
Blízko ibuprofenu je diklofenak s nízkým rizikem nežádoucích gastrointestinálních účinků, krátkým eliminačním poločasem a o něco vyšší aktivitou ke COX‑2, ve srovnání s COX‑1 jeví mírnou hepatotoxicitu. Výhodou je jeho dostupnost v mnoha galenických formách.
Kyselina tiaprofenová je účinné analgetikum s krátkým biologickým poločasem.
Naproxen je středně silné analgetikum se středně dlouhým eliminačním poločasem, indometacin má silný analgetický efekt, krátký poločas s vyšším rizikem nežádoucích účinků (CNS), ale jeví nejlepší účinky u Bechtěrevovy choroby, nehodí se k dlouhodobému podávání a u dětí. Piroxikam má poměrně vysokou gastrotoxicitu, dlouhý biologický poločas, vhodný je spíše pro chronickou bolest. Nimesulid a meloxikam jsou preferenční inhibitory COX‑2. Nimesulid pro svou hepatotoxicitu není vhodný k dlouhodobé terapii.
U inhibitorů COX‑2 je zapotřebí určité opatrnosti. Po stažení rofekoxibu z trhu byla přehodnocena bezpečnost dlouhodobého podávání i u parekoxibu a celekoxibu. Jejich indikací je tlumení akutní bolesti (například pooperační s výjimkou CABG) u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení do GIT, kde není možné podání klasických neselektivních NSAIDs.
Za analgetikum první volby bývá doporučován centrálně působící paracetamol. Bývá poukazováno na jeho nedostatečný analgetický efekt, který může být způsoben poddávkováním. Ale podle dat z posledních dvou až tří let je nutno zvážit použití vyšších dávek (vyšší než 650 mg pro dávku) pro prokázanou hepatotoxicitu a další pozorované nežádoucí účinky: porucha krvetvorby, hemolýza, akutní tubulární nekróza, poškození myokardu nebo pankreatitida, akutní toxické poškození plic. S narůstajícím užíváním paracetamolu stoupá riziko onemocnění astmatem, chronickou alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, opakovanými bronchitidami a CHOPN. Zcela jednoznačně je nutné upozornit na hepatotoxicitu u lidí s jaterním onemocněním, u lidí s abusem alkoholu, u těhotných by měl být podáván jen po dobu naprosto nezbytnou. Byl pozorován vyšší výskyt astmatických dětí matek užívajících paracetamol v těhotenství.
Zdroj: Medical Tribune