Přehled možností biologické léčby renálního karcinomu

SOUHRN

V léčbě generalizovaného renálního karcinomu bylo s nástupem biologické léčby dosaženo významného pokroku. Součástí sdělení je přehled současných terapeutických možností jednotlivých biologických léčiv.

Klíčová slova: renální karcinom / standardy léčby / prognostické faktory

SUMMARY

In the biological treatment of the generalized renal cancer has been achieved a significant progress. In the following work indications of individual biological drugs in the ongoing treatment of the renal cancer are briefly defined.

Key words: renal cancer / standards / prognostic factors

ÚVOD

V léčbě generalizovaného renálního karcinomu bylo dosaženo významného pokroku. U této diagnózy původně považované za chemorezistentní a hormonorezistentní onemocnění bylo možno s nástupem biologické léčby určit standardy nejen pro léčbu v první a druhé linii, ale i ve třetí linii. Standardy byly definovány na základě randomizovaných klinických studií.

V současné době lze v České republice v první linii pokročilého renálního karcinomu zvažovat léčbu sunitinibem, bevacizumabem, temsirolimem, pazopanibem, sorafenibem a cyto kiny. Určení optimální léčebné strategie v první linii si vyžádalo zavedení prognostických kritérií. Nejvíce se užívá pěti kritérií definovaných Motzerem (tab. 1). Z toho pak byly stanoveny rizikové kategorie s nízkým, středním a vysokým rizikem. V následujícím sdělení jsou stručně uvedeny indikace jednotlivých biologických léčiv v terapii renálního karcinomu.

BIOLOGICKÁ LÉČIVA A JEJICH INDIKACE

Sunitinib je malá molekula působící jako multikinázový inhibitor. V současné době je považován za srovnávací standard v první linii léčby pokročilého renálního karcinomu. V randomizované studii III. fáze se srovnávala účinnost sunitinibu s interferonem α (IFNα) u pokročilého, dosud nepředléčeného renálního karcinomu. Celkem 750 pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem bylo randomizováno do dvou skupin: 375 pacientů k léčbě sunitinibem v dávce 50 mg per os ve dnech 1–28 s dvoutýdenní pauzou a 375 pacientů k léčbě s IFNα. Primárním cílovým ukazatelem klinické studie bylo stanovení doby do progrese onemocnění (progression-free survival, PFS), sekundárním ukazatelem bylo stanovit přežití (overall survival, OS) a celkovou četnost odpovědí (overall response rate, ORR). Aktualizovaná data uvádějí dosažený PFS ve skupině pacientů léčených sunitinibem 11 měsíců oproti pěti měsícům u pacientů léčených IFNα.

Ve skupině se sunitinibem byla dosažena celková odpověď 47 %. Rovněž byla provedena analýza mediánu PFS ve vztahu ke známým prognostickým faktorům u renálního karcinomu (viz tab. 1). Bylo prokázáno, že sunitinib je účinnější než interferon α u všech podskupin pacientů s metastazujícím renálním karcinomem. Konečné výsledky ohledně přežití byly publikovány v roce 2008 po dosažení mediánu v obou ramenech studie. Pacientům, u nichž byla zaznamenána progrese ve větvi léčené interferonem α, bylo umožněno přejít na terapii sunitinibem, což bylo 25 pacientů. Pokud byli tito pacienti vyloučeni ze závěrečného hodnocení, bylo dosaženo mediánu přežití ve větvi se sunitinibem 26,4 měsíce, v rameni s interferonem α 20,0 měsíce.1 Při následné subanalýze, kdy byla z obou ramen vybrána skupina pacientů, léčených pouze dle studiového protokolu, tedy v dalších liniích neabsolvovali žádnou léčbu (sunitinib 193 pacientů, IFNα 162 pacientů), byly zaznamenány rozdíly v přežití až dvojnásobné (28,1 měsíce vs. 14,1 měsíce). Sunitinib prokázal konzistentní zlepšení v PFS i ORR. Léčba sunitinibem poprvé v klinické studii překročila medián přežití dva roky.

Bevacizumab je rekombinantní monoklonální anti-VEGF-A protilátka, která má schopnost vázat a neutralizovat cirkulující cytokin VEGF-A. Tím se zabrání stimulaci receptoru VEGF a spuštění kaskády dějů vedoucí k angiogenezi. U renálního karcinomu byly provedeny dvě multicentrické studie III. fáze: porovnávala se účinnost kombinace bevacizumab + IFNα versus placebo + IFNα. Do studie AVOREN bylo zařazeno 641 pacientů, do studie provedené skupinou GALB v USA bylo zařazeno 732 pacientů. Obě studie prokázaly zlepšení doby do progrese onemocnění (PFS) ve skupině s bevacizumabem a interferonem α.

Randomizovaná studie fáze III (AVOREN) zařazovala pacienty s renálním karcinomem, převážně se světlobuněčným karcinomem, dosud nepředléčené, a randomizovala je do dvou ramen: bevacizumab 10 mg/kg v infuzi v intervalu dvou týdnů plus IFNα 9 MIU s.c. třikrát týdně versus IFNα v monoterapii ve stejném dávkování s placebem. Celkem bylo ve studii léčeno 641 pacientů. Primárním cílem studie bylo stanovení doby přežití. Přidání bevacizumabu k IFNα vs. interferon α v monoterapii prokázalo signifikantní prodloužení PFS, 10,2 měsíce vs. 5,4 měsíce v celé léčené skupině. Byla-li provedena stratifikace dle prognostických faktorů, byly zaznamenány statisticky vysoce významné rozdíly v PFS mezi oběma sledovanými skupinami. PFS ve skupině s příznivou prognózou byla 12,9 vs. 7,6 měsíce a ve skupině se středním rizikem 10,2 vs. 4,5 měsíce. Při vyhodnocení PFS u podskupiny pacientů, kde pro toxicitu musel být redukován IFNα na 6 MIU s.c. nebo 3 MIU s.c. třikrát týdně, bylo prokázáno, že redukce dávky interferonu α snižuje toxicitu režimu, ale nesnižuje účinnost. Pokud jde o ORR, bylo v rameni s bevacizumabem/ IFNα dosaženo 30,6 % vs. 12,4 % v rameni s interferonem α/placebo.

Stran mediánu přežití nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v žádném z ramen u obou studií. Nesignifi kantní rozdíl v zaznamenaném přežití je vysvětlován tím, že pacienti byli v případě progrese po ukončení klinické studie v obou ramenech následně léčeni inhibitory tyrosinkináz.

Na základě výsledků této studie byla kombinace bevacizumab/interferon α doporučena do léčby první linie u generalizovaného renálního karcinomu u pacientů s dobrou a střední prognózou.

Temserolimus, blokátor savčího rapamycinového receptoru, má schopnost inhibovat aktivaci kinázy mTOR (mammalian target of rapamycin). V randomizované studii fáze III Global ARCC bylo zařazeno 626 pacientů. Pacienti byli rovnoměrně randomizováni do tří ramen: A) monoterapie IFNα, B) monoterapie temserolimem, C) kombinace temserolimu s IFNα. Pro zařazení do studie nebylo vyžadováno provedení cytoreduktivní nefrektomie či léčba pouze prognosticky nejvýhodnějšího světlobuněčného renálního karcinomu. Studie si stanovila jako primární cílový ukazatel zhodnocení doby přežití. Bylo defi nováno splnit předpoklad 40% zlepšení v mediánu celkového přežití při srovnání léčby temserolimem versus IFNα, nebo temserolimem + IFNα versus IFNα. Splnění primárního cíle studie Global ARCC poskytla druhá interní analýza. Cíle klinické studie bylo dosaženo v rameni s monoterapií temserolimem. Na základě získaných výsledků je temserolimus v monoterapii v dávce 25 mg v infuzi týdně indikován v léčbě první linie pokročilého renálního karcinomu světlobuněčného či ne-světlobuněčného u pacientů se špatnou prognózou, dle kritérií defi novaných v klinické studii (tab. 2). Z uvedených prognosticky nepříznivých faktorů má špatnou prognózu ten pacient, který splňuje tři a více bodů.

Sorafenib je malá molekula inhibující intracelulární transdukci cytokinového signálu angiogeneze – serin/threonin kinázu Raf (c-raf, b-raf) a jiné receptorové kinázy (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, Flt3 a c-kit).

Do randomizované studie II. fáze bylo zařazeno 189 pacientů. Byla porovnána léčba interferonem α v monoterapii se sorafenibem 400 mg per os dvakrát denně. Cílem klinické studie bylo zhodnotit PFS, ORR a bezpečnost. V obou ramenech bylo dosaženo srovnatelné doby do progrese onemocnění. Do první linie léčby pokročilého renálního karcinomu je sorafenib indikován u vybrané skupiny pacientů, kteří mají kontraindikace k léčbě cytokiny.

Cytokinová terapie přinesla v historickém období řadu nejrůznějších dávkovacích režimů a kombinací v léčbě světlobuněčného renálního karcinomu. Stala se základem léčby generalizovaného onemocnění po téměř patnáct let. Imunoterapie, a to především podávání interferonu α, nám sloužila jako srovnávací standard a do kombinace s novými léky. Výsledky systémové léčby s interferonem α jsou závislé na provedení primární nefrektomie. V randomizované klinické studii byl medián přežití při léčbě interferonem α u pacientů s generalizovaným renálním karcinomem po nefrektomií 13,6 měsíce oproti 7,8 měsíce u pacientů bez nefrektomie. Vysokodávkovaný interleukin- 2 jako jediný z biologické léčby dokázal u malé skupiny pacientů s ne příliš objemným především plicním onemocněním navodit trvalé remise onemocnění. Vysoká toxicita režimu však brání zavedení do klinické praxe.

Pazopanib je inhibitor tyrosinkinázových receptorů VEGFR-1, -2, -3, inhibitor destičkového růstového faktoru PDGFR a receptoru pro SCF, c-KIT. Jeho účinnost a bezpečnost byla prokázána v randomizované klinické studii III. fáze VEG105192 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím renálním karcinomem. Do studie byli zařazováni pacienti s dobrou a střední prognózou. Předchozí nefrektomie nebyla podmínkou, ale histologická verifikace měla prokázat karcinom ze světlých buněk nebo s převahou světlých buněk. Onemocnění mohlo být dosud neléčené, nebo mohli být pacienti předléčeni cytokiny. Pacienti byli randomizováni do skupin s podáváním pazopanibu 800 mg per os denně vs. placeba v poměru 2 : 1. Primárním cílem studie bylo stanovení PFS, sekundárním cílem pak OS. V celé populaci (předléčených i nepředléčených pacientů) bylo v rameni s pazopanibem dosaženo PFS 9,2 měsíce oproti PFS 4,2 měsíce v rameni s placebem. Provedená subanalýza prokázala u nepředléčených pacientů dosažení PFS 11,1 měsíce u pazopanibu vs. 2,8 měsíce u placeba. U pacientů předléčených cytokiny bylo PFS 7,4 měsíce vs. 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly průjem, hypertenze, elevace AST, ALT, anorexie, zvracení. Závažné nežádoucí účinky nepřekročily 1 %. Na základě dosažených léčebných výsledků lze pazopanib nabízet pacientům s generalizovaným nebo lokálně pokročilým světlobuněčným renálním karcinomem dosud nepředléčeným nebo pacientům po selhání cytokinů.

DRUHÁ A TŘETÍ LINIE LÉČBY RENÁLNÍHO KARCINOMU

Ve druhé a třetí linii léčby renálního karcinomu je na základě současných doporučení po selhání léčby inhibitory tyrosinkináz indikován perorální inhibitor mTOR, everolimus. Jeho úlohu v léčbě pokročilého renálního karcinomu stanovila studie RECORD 1. Do studie bylo zařazeno 410 pacientů předléčených sunitinibem, sorafenibem či oběma léčivy. Dvojitě slepá, randomizovaná studie III. fáze srovnávala účinnost placeba s everolimem. Cílem bylo stanovit rozdíly v PFS. Everolimus se podával v dávce 10 mg per os denně, pacienti byli randomizováni vůči placebu v poměru 2 : 1. Bylo dosaženo významného rozdílu v PFS ve srovnávacích skupinách everolimus vs. placebo (4,9 měsíce vs. 1,9 měsíce). Vliv na PFS byl zaznamenán ve všech prognostických skupinách. U pacientů léčených everolimem bylo zaznamenáno 1 % parciálních remisí a 63 % stabilizací onemocnění, ve skupině s placebem bylo dosaženo stabilizace pouze ve 32 %. Tolerance léčby byla velice dobrá, závažnější toxicita G 3/4 byla popisována pouze u 1 % pacientů – šlo o stomatitidu, pneumonitidu, slabost, průjmy a infekce. Na základě získaných dat je everolimus doporučen do léčby pokročilého renálního karcinomu po selhání inhibitorů tyrosinkináz.

Pacientům, kteří byli v první linii předléčeni cytokiny, je optimální nabídnout ve druhé linii léčbu inhibitory tyrosinkináz. Dobré léčebné účinky v klinické studii prokazuje vedle pazopanibu a sunitinibu i sorafenib. Nejvýznamnější studie, která vedla k zařazení sorafenibu, a tím prvního per orálního přípravku do léčby renálního karcinomu, byla studie TARGET. Šlo o randomizovanou, multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze III. Do studie byli zařazováni pacienti se světlobuněčným renálním karcinomem, kteří byli v posledních osmi měsících předléčeni imunoterapií, v celkovém stavu dle stupnice ECOG 0 či 1, s nízkým nebo středním rizikem dle prognostických faktorů.

Primárním sledovaným ukazatelem byla celková doba přežití (OS), sekundárními sledovanými ukazateli byly doba do progrese onemocnění, míra léčebné odpovědi (ORR) a kvalita života. Celkem bylo do studie zařazeno 903 pacientů, rozdělených do dvou ramen. Aplikovaná dávka sorafenibu byla 400 mg dvakrát denně kontinuálně. Plánovaná analýza PFS v lednu 2005 prokázala, že sorafenib proti placebu dvojnásobně prodloužil dobu přežití bez progrese (24 týdnů vs. 12 týdnů). Signifikantní vliv na PFS vedl k pozměnění protokolu studie. Pacienti s progresí v placebové skupině mohli přejít na léčbu sorafenibem, tzv. cross-over. Z placebové skupiny přešlo do skupiny se sorafenibem 216 ze 452 (48 %) pacientů. Tímto cross-over zásadně ovlivnil data k hodnocení celkové doby přežití. Pokud však ve finální analýze doby celkového přežití byla porovnávána data skupiny léčené sorafenibem (17,8 měsíce) s daty o celkovém přežití skupiny na placebu před provedením cross-over (14,3 měsíce), bylo statisticky významného výsledku dosaženo.

ZÁVĚR

Z nejnovějších poznatků vyplývá, že přicházejí další nové molekuly, které prokazují účinnost v léčbě generalizovaného renálního karcinomu v jednotlivých liniích, a vyvíjejí se poznatky o sekvenční léčbě. Uvedený přehled shrnuje současné registrované léčebné možnosti v České republice (tab. 3).

Literatura je k dispozici u autorů.

Zdroj: Medicína po promoci