Představují fixní lékové kombinace optimální terapii hypertenze?

SOUHRN

Kvalita terapie hypertenze významně ovlivňuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu. Účinná farmakoterapie znamená dosažení cílových hodnot krevního tlaku, racionální terapie navíc dosažení poklesu cílových klinických ukazatelů, tj. snížení výskytu kardiovaskulárních událostí. Optimální terapie respektuje navíc ještě kvalitu životního stylu pacienta. Jednou z hlavních příčin suboptimální kontroly hypertenze je nízká compliance a adherence pacientů k léčbě při nízké kvalitě poskytované terapie. Fixní kombinace antihypertenziv představují perspektivní strategii farmakoterapie, která zvyšuje léčebný komfort pacientů a pozitivně ovlivňuje compliance a adherenci k terapii. Léčba fixními kombinacemi je zatížena též nevýhodami, které znamenají pro určitou skupinu pacientů potenciální rizika a mohou narušit optimální kvalitu terapie. Individuální přístup k rozhodování ordinace mezi fixní nebo volnou kombinací antihypertenziv vyžaduje zvážit přítomnost dalších onemocnění a celkovou biologickou kondici pacienta.

Klíčová slova: terapie hypertenze | fixní kombinace | výhody | nevýhody

ABSTRACT

The quality of the therapy of hypertension significantly affects cardiovascular morbidity and mortality. Effective drug therapy does mean to attain the target blood pressure. In addition, the rational therapy does mean to achieve a decline in the clinical indicators, i.e. reduction of cardiovascular events. In addition, optimal therapy respects the quality of the patient’s lifestyle. One of the main causes of suboptimal control of hypertension is low compliance and adherence of patients to medication due to inadequate quality of provided therapy. Fixed combinations of antihypertensive drugs represent promising therapeutic strategy, which increases the comfort of the therapy and affects positively compliance and adherence. Treatment with fixed combinations is also burdened with some disadvantages that pose potential risks for a particular group of patients and may impair the optimal quality of this therapy. The individual decision making between fixed-dose or free-dose combination antihypertensives should be carried out with regard to the presence of other diseases and to the biological status of the patient.

Key words: therapy of hypertension | fixed combinations of antihypertensive drugs | benefits | disadvantages

Klinický přínos představovaný snížením krevního tlaku k cílovým hodnotám není pouze proklamovanou fikcí epidemiologů. Robustní klinické důkazy řadí již více než půl století systémovou hypertenzi mezi hlavní rizikové faktory akcelerace aterogeneze. Vysoká prevalence hypertenze a její zpravidla asymptomatický průběh znamenají pro populaci přítomnost tiché epidemie s budoucím dozráváním nevítaných a již nepřehlédnutelných konsekvencí, jako jsou cévní mozkové příhody, koronární onemocnění, srdeční selhání, v neposlední řadě ledvinné selhání v důsledku zániku glomerulů při nefroangioskleróze. Dle těsné souvislosti s uvedenými klinickými důsledky a možným snížením prevalence je hypertenze v popředí mezi ovlivnitelnými rizikovými faktory aterosklerózy. Při relativně snadném stanovení diagnózy a neustále zdokonalované nabídce farmakoterapeutických postupů pro léčbu arteriální hypertenze1 se úkol pro praktikující lékaře, zpomalení procesu aterogeneze, jeví jako reálný. Přínosem poskytnuté léčby je oddálení vzniku onemocnění, které velmi pravděpodobně sníží dosažený životní standard i předurčenou délku života jedince. Kvalita farmakologické intervence v léčbě hypertenze též rozhoduje o konečném výsledku terapie a vymezuje dobu udržení dosavadní kvality zdravotního stavu pacienta.

Změna životního stylu včetně ukončení období vyžadované behaviorální restrikce v součinnosti se zavedením nových léčebných postupů podnítila v posledních desetiletích v ČR klesající trend incidence kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Ve srovnání s ekonomicky vyspělými zeměmi však zůstává incidence KVO v ČR relativně vysoká.² Vysoká incidence současné kardiovaskulární (KV) morbidity představuje handicap, který je spolu s téměř 50% podílem KV mortality na mortalitě celkové dostatečnou výzvou k dalšímu snižování reziduálního KV rizika. Efektivnější uplatnění primární i sekundární prevence je závislé na poskytnutí příležitosti pro nejširší populaci změnit životní styl a na využívání účinnějšího a zároveň pro pacienty přijatelnějšího farmakologického ovlivňování rizikových stavů ateroa trombogeneze. V posledním desetiletí se snahy zvyšovat účinnost farmakoterapie hypertenze při absenci úspěšného vývoje nových antihypertenzních molekul zaměřují na nabízení nových fixních lékových kombinací již dlouhodobě ověřených antihypertenziv. Výběr a velikosti dávek jednotlivých přípravků v jedné tabletě by měly odpovídat cílové podskupině hypertoniků.

KVALITA FARMAKOTERAPIE OVLIVŇUJE KONTROLU HYPERTENZE

Účinnost antihypertenziv je posuzována dle dosažení cílových hodnot krevního tlaku, hodnocených optimálně z 24hodinového monitorování krevního tlaku. Dosažení normotenze je příznivým výsledkem terapie, kterou lze považovat za účinnou. Přesto však z hlediska KV rizika jsou hodnoty krevního tlaku zástupným parametrem. Podstatný klinický význam má průkaz snížení počtu KV událostí, které reprezentuje pozitivní ovlivnění tzv. tvrdých cílových parametrů. Takto zaměřenou terapii lze považovat za racionální. Optimální farmakoterapie hypertenze respektuje, kromě redukce KV rizika, navíc životní komfort, který si pacient přeje udržet.

Při podávání antihypertenziv byl ve sledovaných souborech pacientů nejvíce patrný pokles incidence cévních mozkových příhod a srdečního selhání, bylo dokumentováno i oddálení nástupu systémových aterosklerotických komplikací. Klinický přínos farmakoterapie byl patrný při dosažení normálních hodnot krevního tlaku, tj. < 140/90 mm Hg, některým rizikovým skupinám pacientů však přinášely největší prospěch i nižší cílové hodnoty pohybující se kolem 130/80 mm Hg.¹ Hodnoty krevního tlaku v ordinaci v rozmezí 130–140/80–85 mm Hg jsou doporučovány jako cílové.³ Při farmakoterapii hypertenze v období let 2007–2009 dosahovalo v ČR cílového krevního tlaku (< 140/90 mm Hg) jen 31 % hypertoniků.⁴ Příčiny relativně nízkého procentuálního zastoupení adekvátně léčených hypertoniků mohou být různé a byly v naší literatuře již diskutovány.⁵ Uspokojivá kontrola hypertenze vyžaduje informovaný a pozitivní přístup k farmakoterapii jak ze strany lékaře, tak pacienta. Pasivita lékařů v korigování medikace je častá. Správnost ordinované antihypertenzní medikace vzhledem k hodnotám krevního tlaku byla vyhodnocena na souboru 49 000 pacientů, kde při nedostatečně účinné kontrole krevního tlaku u zhruba 11 000 pacientů byla navýšena farmakoterapie jen ve 13,1 % případů.⁶ U pacientů se na nedostatečné kontrole hypertenze podílí především omezená compliance a adherence k léčbě. V naší populaci je farmakoterapie většinou pacientů nedoceňována. Subjektivní podcenění hodnoty a významu farmakoterapie souvisí s cenou léčiva, kterou pacient v lékárně zaplatí. V minulosti zavedené a nadále udržované minimální doplatky diskvalifikují vnímanou hodnotu ověřeného léku, naproti tomu volně prodejné lékové doplňky jsou pacienty chápány jako důležitá součást farmakoterapie. Téměř standardně jsou účinné léky považovány za zbytečnou a nebezpečnou zátěž chemií. Snížení počtu tablet vyhovuje mentalitě většiny našich pacientů.

Ke zvýšení compliance pacienta s farmakoterapií a dosažení vyššího procenta adekvátně léčených hypertoniků lze přispět vhodně vedenou komunikací lékaře s pacientem, včetně upozornění na možné nežádoucí účinky, a předepsáním účinné, racionální a pro individuálního pacienta optimální farmakoterapie. Nejvyšší compliance s farmakoterapií docílíme jednou tabletou, kterou u pacienta dosáhneme normotenzních hodnot krevního tlaku při absenci nežádoucích účinků. Pokud si pacient ověří účinnost terapie, zvyšuje se jeho adherence k léčbě. U většiny pacientů se při kontrole krevního tlaku neobejdeme bez kombinace dvou nebo více léků, výhodné je upřednostnit fixní kombinace, neboť omezují riziko „nocébového efektu“ farmakoterapie. Výběr léčiv pro kombinační léčbu je nutné sestavovat nejen s ohledem na její efektivitu, ale je třeba zvážit věk, přítomné komorbidity, potenciální výskyt nežádoucích účinků narušujících životní priority pacienta. Ač je rychlé dosažení cílových hodnot krevního tlaku spojeno s krátkodobě nižším výskytem KV příhod,⁷ lze doporučit, zvláště u nadměrně vnímavých jedinců, razanci farmakoterapie individualizovat a ordinovat při první volbě antihypertenziva s excelentní individuální tolerancí. Tímto způsobem sestavená optimální terapie je klíčem k získání pacientovy adherence, a tím i k dosažení dlouhodobého přínosu farmakoterapie.

KOMBINAČNÍ LÉČBA JE ÚČINNĚJŠÍ NEŽ MONOTERAPIE

U většiny pacientů nevede monoterapie ani při maximálních dávkách k žádoucí kontrole krevního tlaku, pouze 30 % pacientů je při terapii jedním antihypertenzivem léčeno dostatečně. Častá klinická zkušenost suboptimální účinnosti monoterapie odpovídá datům z klinických studií, kde většina pacientů dosáhla cílových hodnot krevního tlaku dle sestaveného harmonogramu léčby až při rozšíření farmakoterapie na kombinaci dvou nebo více léčiv. Provedená metaanalýza klinických studií prokázala, že kombinace dvou přípravků různých lékových skupin vede k pětinásobnému antihypertenznímu účinku oproti zdvojení dávky monoterapie.⁸ Teoreticky je synergický účinek kombinace léčiv vysvětlován částečným vyřazením kompenzačních mechanismů organismu, které při monoterapii posunují hodnotu krevního tlaku zpět k původním hodnotám. Zároveň při neznámém fenotypu pacienta mají antihypertenziva působící na různé patofyziologické systémy hypertenzní nemoci vyšší pravděpodobnost specifického účinku.⁹ Při adekvátně volené kombinační terapii tlumí účinek druhého léku podaného v kombinaci kompenzační mechanismus, který je vyvolán lékem prvním. Například zvýšená aktivace systému renin-angiotensin (RAS) při léčbě diuretiky může snižovat účinek diuretik v monoterapii. Přidáním inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin (ACE) dochází k výraznému poklesu krevního tlaku při blokádě RAS. Při požadavku na dosažení výraznějšího poklesu krevního tlaku se doporučuje při zahajování antihypertenzní terapie léčiva nakombinovat. Kombinační léčba dvěma antihypertenzivy je doporučována jako iniciální strategie, pokud jsou hodnoty krevního tlaku minimálně 160 mm Hg a/nebo 100 mm Hg nebo stanovené cílové hodnoty terapie 130/80 mm Hg (tab. 1).¹

Účinnost a bezpečnost úvodní kombinační terapie se opírá o pozitivní výsledky metaanalýzy jedenácti klinických studií s celkovým počtem téměř 6 000 pacientů s mírnou nebo střední esenciální hypertenzí¹⁰ a o výsledky analýzy tří randomizovaných studií s dokumentovanou účinností na kontrolu krevního tlaku i orgánovou protekci.¹¹ Je vhodné zmínit, že ve fixních kombinacích byly vždy v úvodu terapie podávány nízké dávky jednotlivých léčiv. Potenciálními riziky kombinační terapie jsou nadměrný antihypertenzní účinek, větší spektrum nežádoucích účinků léčiv a při nevhodném výběru lékové interakce.

RACIONÁLNÍ VÝBĚR LÉČIV PRO KOMBINAČNÍ TERAPII

Volba antihypertenziv do kombinační terapie byla v českém písemnictví již opakovaně diskutována.^1,5,12–20 Pro úplnost tématu zde uvádím jen stručnou rekapitulaci. V léčbě hypertenze per se jsou základním stavebním prvkem kombinační terapie inhibitory ACE nebo sartany (angiotensin receptor blockers, ARB).V případě přítomnosti ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo srdečního selhání jsou ARB indikovány jen při intoleranci inhibitorů ACE. Inhibitory ACE nebo ARB by měly vytvářet dvojkombinace přednostně se skupinou diuretik nebo s blokátory kalciových kanálů (BKK). Výhodná je i trojkombinace inhibitoru ACE nebo ARB plus BKK plus diuretika. Méně využívaná, nicméně perspektivní zvláště pro redukci rizika recidivy cévní mozkové příhody (CMP) je kombinace diuretika s BKK. Při rezistentní hypertenzi po vyloučení sekundární hypertenze, nadměrné konzumace alkoholu, drogové závislosti je smysluplné léčbu rozšířit o centrálně působící antihypertenziva. Beta-blokátory jsou vhodné do kombinace při přítomnosti ICHS, srdeční dysfunkce, většiny tachyarytmií. Pro léčbu hypertenze není doporučována kombinace inhibitoru ACE s ARB, tzv. duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), a to ani v případě, že při duální blokádě dosáhneme vyššího poklesu krevního tlaku. Ve studii ONTARGET²¹ byla kombinační terapie ramiprilem s telmisartanem oproti monoterapii jednotlivými léčivy provázena významně vyšší četností nežádoucích účinků a zároveň vyšším výskytem kardiovaskulárních příhod, a to i při nižších hodnotách krevního tlaku dosahovaných kombinační terapií.

Výběr konkrétního přípravku z lékové skupiny do kombinace ovlivňují mnohé faktory. Hlavní roli by měly mít farmakologické vlastnosti. Mechanismus antihypertenzního účinku je vlastní celé lékové skupině, odlišnosti jsou ve farmakokinetických vlastnostech a v síle důkazů snížení KV rizika prokázaného v kombinační terapii.

Mezi inhibitory ACE představuje racionální volbu perindopril a ramipril. Perindopril v kombinační terapii snížil výskyt cílových klinických parametrů. Kombinace s amlodipinem byla účinnější v redukci výskytu CMP (–25 %), KV událostí (–15 %), KV úmrtí (–25 %) a rozvoje diabetes mellitus (–30 %) v porovnání s kombinací beta-blokátor a thiazidové diuretikum.²² Při podávání perindoprilu s indapamidem došlo k významnému snížení incidence CMP (–43 %) oproti kontrolní skupině léčené jinou účinnou antihypertenzní medikací.²³ Ačkoli byla studie PROGRESS postavena na testování perindoprilu, jeho vliv na recidivu CMP nebyl prokázán a do dnešního dne nebyly získány důkazy o tom, že kombinace perindoprilu a indapamidu je účinnější než monoterapie indapamidem.²⁴ Kombinace perindoprilu a indapamidu prokázala u pacientů s diabetes mellitus 2. typu relativní snížení počtu KV úmrtí (–18 %) a celkové mortality (–14 %) i renoprotektivní účinek.²⁵ Ramipril disponuje prokázanou kardiovaskulární protektivitou. Data vycházejí z výsledků klinické studie HOPE,²⁶ v níž bylo randomizováno 9 451 pacientů s přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus a s dalším rizikovým faktorem. Ramipril podávaný v dávce 10 mg denně oproti standardní terapii snížil za průměrné období 4,5 roku četnost úmrtí, infarktů myokardu, cévních mozkových příhod o 22 %. Studie sledující redukci kardiovaskulárního rizika kombinační terapií nebyla provedena. V kombinaci byl prokázán antihypertenzní účinek při 24hodinovém měření krevního tlaku, kdy došlo k výraznějšímu poklesu hodnot krevního tlaku při podávání kombinace ramipril plus amlodipin versus amlodipin v monoterapii.²⁷ Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem je účelné podávat ramipril v monoterapii nebo ve fixní kombinaci s amlodipinem ve večerní dávce.

Ve skupině ARB stojí na předních místech telmisartan a valsartan. Pokud jde o telmisartan, léčivo s příznivým farmakokinetickým profilem, má ověřenou vyšší antihypertenzní účinnost kombinace telmisartan plus amlodipin versus mono terapie amlodipinem.²⁸ Obdobné výsledky byly zjištěny ve stejném uspořádání studie u valsartanu v kombinaci s amlodipinem.²⁹ O nadstandarním kardioprotektivním účinku valsartanu lze spekulovat v souvislosti s výsledky studie VALUE. Valsartan oproti amlodipinu vykazoval stejnou KV morbiditu i mortalitu, ovšem při vyšší úrovni krevního tlaku. V klinické studii u japonské populace byl při nezaslepené medikaci dokumentován kardioprotektivní účinek valsartanu. Skupina pacientů léčených kombinovanou terapií s valsartanem vykazovala snížený výskyt KV morbidity a mortality (–38 %) oproti skupině s kombinovanou terapií bez ARB.³⁰ Rozdíl byl způsoben převážně poklesem počtu CMP a/nebo transitorních ischemických atak (TIA).³¹

Ve skupině s BKK má dominantní postavení v kombinační terapii amlodipin. Kromě již uvedené KV protekce s perindoprilem hovoří ve prospěch amplodipinu další přesvědčivá data ze studie ACCOMPLISH, kde kombinace benazepril/amlodipin ve srovnání s kombinací benazepril/hydrochlorothiazid snižova la kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (–20 %) při stejných hodnotách krevního tlaku v obou skupinách.³² Verapamil představuje BKK ze skupiny fenylalkyl aminů a oproti skupině dihydropyridinů vykazuje odlišné farmakodynamické účinky. Vlastní antihypertenzní účinek je ve srovnání s dihydropyridiny nižší, ve fixní kombinaci s trandolaprilem byl vzhledem k dlouhodobému účinku a dobré toleranci více než dostatečně předepisován. Vzhledem k nulovému snížení rizika úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody v kombinační terapii ve skupině verapamil/trandolapril/hydrochlorothiazid oproti skupině atenolol/hydrochlorothiazid/trandolapril ve studii INVEST³³ neodpovídá použití verapamilu v kombinační terapii strategii racionální terapie.

Ze skupiny diuretik jsou v antihypertenzní kombinační terapii používány hydrochlorothiazid, indapamid a chlortalidon. Hydrochlorothiazid je přes postupný pokles popularity stále používaným zástupcem diuretik v kombinační terapii hypertenze. Negativní metabolický profil léčiva je znám již téměř 50 let.³⁴ Hydrochlorothiazid zvyšuje koncentraci celkového cholesterolu o 11 %, LDL cholesterolu o 12 %, VLDL o 50 %.³⁵ Podávání hydrochlorothiazidu je provázeno zhoršením kompenzace diabetes mellitus, u zdravých osob dochází ve 3 % k vývoji prediabetu.³⁶ V současné době užívané nízké dávky mají příznivější metabolický profil.³⁷ Přednost při zařazování do kombinační terapie by měla dostat thiazidová diuretika chlortalidon a indapamid, která dle některých studií vykazují vyšší antihypertenzní účinek a příznivější mortalitní data.^38–40 U indapamidu v kombinaci s perindoprilem existují dle výsledků studie PROGRESS²³ důkazy o snížení rizika vzniku CMP, rozhodující účinek v této kombinaci je připisován indapamidu. Superioritu indapamidu oproti perindoprilu podporují výsledky klinické studie PATS, kde monoterapie indapamidem byla spojena s významným snížením recidivy CMP (–29 %).⁴¹ U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) snižovalo zařazení thiazidového diuretika do antihypertenzní medikace významně počet hospitalizací u pacientů bez výskytu srdečního selhání v anamnéze.⁴²

HISTORIE FIXNÍCH KOMBINACÍ ANTIHYPERTENZIV

Fixní lékové kombinace v léčbě hypertenze byly dostupné již před více než padesáti lety. V roce 1960 byly registrovány dvě fixní kombinace–α-methyldopa s hydrochlorothiazidem a reserpin s hydrochlorothiazidem. V tehdejší ČSSR měli lékaři možnost pracovat s fixní kombinací různých lékových skupin antihypertenziv od roku 1972, kdy tuzemská firma Léčiva začala vyrábět přípravek Crystepin, skládající se z thiazidového diuretika clopamidu, centrálně působících antihypertenziv dihydroergocristinu a reserpinu. Lék měl na tehdejší dobu dobrý antihypertenzní účinek. Jeho základním nedostatkem byla častá hypokalémie a riziko vzniku nebo zhoršení depresivního syndromu. Obdobným handicapem byla zatížena i inovovaná verze této fixní kombinace Neocrystepin, ve které byl clopamid zaměněn za moderní dlouhodobě působící chlortalidon. Poslední fixní kombinací předlistopadové doby byl Trimecryton, uvedený na trh v roce 1982. Namísto reserpinu obsahoval neselektivní beta-blokátor originální československé provenience metipranol spolu s chlortalidonem a dihydroergocristinem. Zmíněné fixní kombinace nedosáhly masivní preskripce z důvodu častých nežádoucích účinků a později – s příchodem účinných antihypertenziv nifedipinu a captoprilu – byly zapomenuty. V devadesátých letech se těšily oblibě kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem a trandolaprilu s verapamilem. V posledním desetiletí se objevily racionální fixní kombinace, kde základním prvkem jsou různé inhibitory ACE nebo ARB a do sestavy byl přidán amlodipin a/nebo indapamid. Současný sortiment fixních kombinací antihypertenziv v ČR je charakterizován nadbytečnou nabídkou stejných lékových kombinací s nic neříkajícími obchodními názvy, které zvyšují možnost chybné lékové ordinace. Zatím nejsou k dispozici fixní kombinace ARB s indapamidem nebo chlortalidonem. Při intoleranci inhibitoru ACE zůstává k dispozici kombinace ARB s hydrochlorothiazidem, diuretikem druhé kategorie.

VÝHODY FIXNÍCH KOMBINACÍ

Základním přínosem fixní lékové kombinace je zvýšení komfortu farmakoterapie, který pozitivně ovlivňuje compliance pacienta a jeho adherenci k léčbě, tj. dodržování dávkování léku a dlouhodobé ztotožnění se s předepsanou farmakoterapií (tab. 2).

Rozsáhlá metaanalýza 68 studií s téměř 12 000 pacienty s různými chronickými onemocněními demonstro vala snížení rizika non-compliance o 26 %.⁴³ Jiné sledování prokázalo, že při podávání fixní kombinace léčiv zůstával dlouhodobě léčen vyšší počet pacientů ve srovnání s léčbou stejnou kombinací léčiv podávaných jednotlivě (+42,5 %). Pacienti užívající fixní kombinaci zároveň mnohem důsledněji dodržovali předepsané dávkovací schéma (+22 %).44 V rozsáhlé metaanalýze 18 000 hypertoniků byla u pacientů léčených fixní kombinací zjištěna zvýšená compliance s farmakoterapií (+28 %), nebyla však doprovázena nižšími hodnotami krevního tlaku ani četnějším dosažením jejich cílových hodnot nebo nižším výskytem nežádoucích účinků.⁴⁵ Další potenciální výhodou může být nižší cena, kterou lze očekávat u generických fixních kombinací. Ostatní přínosy fixních kombinací lze nalézt i u volné kombinační terapie.

NEVÝHODY FIXNÍCH KOMBINACÍ

Podávání fixních kombinací antihypertenziv může přinášet i některé nevýhody. Zatímco výhody fixní kombinační léčby byly v české literatuře opakovaně podrobně rozebírány, potenciální negativa zde byla zmíněna jen heslovitě.^5,12–20 V zahraniční literatuře byly potenciální nevýhody analyzovány detailněji. Negativní závěry ze sledování výsledků farmakoterapie hypertoniků přinesla multicentrická observační studie, která hodnotila rozdíl mezi volnou a fixní kombinační léčbou, co se týče dosažení cílových hodnot krevního tlaku a vynaložených ekonomických nákladů na léčbu. Po 24měsíční terapii souboru 1 605 pacientů byla zjištěna statisticky vyšší adherence k léčbě, hodnocená dle dosažení optimální kontroly krevního tlaku, překvapivě u pacientů s volnou kombinační terapií. Volně kombinovaná antihypertenziva byla zatížena celkově nižšími ekonomickými náklady i nižší finanční zátěží za specializovanou péči. Rozdíl byl statisticky významný (p < 0,001). Jestliže můžeme vysvětlovat zjištěné vyšší celkové náklady vyšší cenou nových originálních fixních lékových kombinací oproti ceně kombinací již dlouhodobě užívaných antihypertenziv okopírovaných generickými firmami, je překvapivým výstupem analýzy dražší specializované péče v případě fixních kombinací. Bez povšimnutí nelze přejít informace o nižším počtu hospitalizací a nižší celkové době pracovní neschopnosti ve skupině pacientů léčených volnou kombinací antihypertenziv, zjištěné též na stejné úrovni statistické významnosti.⁴⁶ Citelnou nevýhodou originálních fixních lékových kombinací mohou být vyšší doplatky pro pacienty. V provedené analýze byly zjištěny vyšší náklady pro pacienty léčené fixními kombinacemi originálních firem oproti léčbě volnými kombinacemi generik, při stejných nákladech pro zdravotní pojišťovny.⁴⁷ K negativnímu hodnocení přínosu terapie fixní kombinací přispívají výsledky další klinické studie, ve které byla hodnocena kombinace amlodipin/valsartan/ eventuálně hydrochlorothiazid. Oproti volné kombinaci neposkytovala fixní kombinace žádný přínos. Fixní kombinační léčba byla spojena s problémem snížení flexibility dávkování – při opomenutí příjmu jedné tablety hrozilo vyšší potenciální riziko nedostatečné kontroly krevního tlaku. Dalším uváděným problémem ve fixním kombinovaném přípravku byla identifikace účinné látky, která vyvolává nežádoucí účinky včetně alergických reakcí. Docházelo k diskvalifikaci více antihypertenziv.⁴⁸ Některá uvedená negativa fixních kombinací mohou být v našich podmínkách méně významná, s určitými riziky je nutné počítat. Jde o sníženou flexibilitu fixní kombinace, náročnější řešení výskytu nežádoucích účinků včetně alergií, riziko zdvojení terapie (tab. 2). Flexibilita kombinační terapie je bezpochyby nižší než u volné kombinace. Pokud kombinujeme pouze dva léky o dvou kvantitách, musejí být k dispozici čtyři různé fixní kombinace. Kombinace tří volných léků vyžaduje osm fixních kombinací, pokud pouze jedna ze tří složek má tři kvantity, je zapotřebí 12 kombinací. Pokud byl pacient zvyklý si půlit lék o nejnižší síle, což bývá častou praxí u tablety amlodipinu 5 mg, ve fixní lékové trojkombinaci dospějeme k 16 fixním kombinacím, které by musely být k dispozici, aby pokryly variabilitu dávkování. Menší možnosti přizpůsobení jednotlivých dávek individuálním potřebám pacienta při zahájení terapie je možno řešit výběrem jiné fixní kombinace nebo podáváním volných kombinací. V průběhu terapie však znamená jakákoli změna dávky jednotlivé účinné látky diskvalifikaci celé fixní kombinace s preskripcí nového balení a zvýšením nákladů na léky. Navíc fixní kombinace téměř vylučují možnost úpravy terapie pacientem dle hodnot zjištěných při domácím měření krevního tlaku. Důsledkem jsou častější návštěvy v ordinaci lékaře. Zřetelná nevýhoda fixních kombinací vzniká při výskytu nežádoucích účinků a alergických reakcí. Identifikovat problematickou složku v kombinovaném přípravku bývá obtížné zvláště u vzniklé alergie. Při současném nasazení více účinných látek ve fixní kombinaci se nelze orientovat dle časové souvislosti a je zpravidla nutné z budoucí antihypertenzní medikace vyloučit všechny komponenty dosud podávané kombinace.

Následná kvalita upravené farmakoterapie po vyloučení více základních antihypertenziv v mnohých případech klesá. V běžné klinické praxi se každý lékař setkal se zdvojením stejné účinné látky distribuované pod jinými obchodními názvy. Farmakoepidemiologické studie provedené společností Infopharm a. s., z analyzovaných databází zdravotních pojišťoven potvrdily reálný výskyt duplicit, respektive multiplicit ve farmakoterapii. Jejich četnost se pohybuje mezi 0,5–2 % léčených pacientů. Nejvyšší podíl duplicit byl zjištěn u inhibitorů ACE,⁴⁹ lékové skupiny s nejvyšším počtem generických přípravků. Duplicity vznikají často tam, kde byla, ve snaze stlačovat ceny farmakoterapie, uvedena na farmaceutický trh nezapamatovatelná množství identických generik.⁵⁰ Příčiny zdvojení terapie lze vidět v existující rozsáhlé skupině různě pojmenovaných stejných generických přípravků, ze kterých je většina jen minimálně používána. K záměnám přispívá střídání lékařů v péči o pacienta. V případě výskytu duplicity fixní lékové kombinace je pravděpodobnost iatrogenního poškození pacienta samozřejmě vyšší než při duplicitě jednotlivého léčiva při volné kombinační terapii. U hypertoniků s komorbiditami není používání fixních kombinací obvykle vhodné. Přítomnost dalších onemocnění, zvláště kardiálního nebo renálního, vyžaduje podávání léčiv, která se nenacházejí v základní sestavě antihypertenziv používaných ve fixních kombinacích. K dosažení cílových hodnot krevního tlaku je potřeba vytvořit individuální sestavu antihypertenziv. U pacientů se srdečním selháním je kromě inhibitoru ACE nebo ARB, standardně zakomponovaných do fixních kombinací, indikována terapie beta-blokátory a antagonisty aldosteronu, jež ve fixních kombinacích chybí. Přítomnost plicní nebo systémové kongesce je řešena primárně kličkovými diuretiky, sulfonamidová diuretika používaná ve fixních kombinacích jsou lékem až druhé volby do kombinace. U hypertoniků s ICHS je indikována terapie beta-blokátory. U pacientů s hypertenzí a nediabetickou nefropatií je uplatňována strategie podávání maximálně tolerovaných dávek inhibitoru ACE nebo ARB s cílem zajistit maximální nefroprotekci. Antihypertenzní účinek amlodipinu nepředstavuje zpomalení progrese renální insuficience.⁵¹ Při snížení glomerulární filtrace pod hranici 50 ml/min/1,73 m² je doporučováno nahradit thazidová diuretika diuretiky kličkovými. U starší populace hypertoniků, zvláště při přítomnosti vodní deplece, je z hlediska tolerance léčby výhodné zahajovat terapii antihypertenzivy se slabším účinkem a dle tolerance razanci terapie postupně zvyšovat. Fixní kombinace antihypertenziv nejsou ve všech těchto případech optimální volbou.

ZÁVĚR

Fixní kombinační terapie hypertenze je doporučovanou strategií farmakoterapie hypertenze. Ve srovnání s volnými lékovými kombinacemi má výhodu zvýšené lékové compliance a adherence pacienta k léčbě při předpokladu vyšší účinnosti terapie. Přítomné nevýhody fixní tabletové kompozice vytvářejí potenciální rizika, která si vynucují individuální rozhodování mezi fixní nebo volnou kombinací antihypertenziv v závislosti na základním onemocnění, přítomnosti dalších onemocnění a biologické kondici pacienta.

LITERATURA

1. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;10:785–801.

2. Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update. Eur Heart J 2014;35:2950–2959.

3. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension managemenent: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158.

4. Cífková R, Bruthans J, Adámková V, et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011;53:220–229.

5. Přeček J, Kováčik J. Fixní kombinace v léčbě arteriální hypertenze. Interní Med pro Praxi 2013;15:245–247.

6. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, et al. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the healthy people 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47: 345–351.

7. Mancia G, Messerli F, Bakris G, et al. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension 2007;50: 299–305.

8. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta- -analysis on 11,000 Participants from 42 Trials. Am J Med 2009;122:290–300.

9. Sever PS, Messerli FH. Hypertension management 2011: optimal combination therapy. Eur Heart J 2011;32:2499–2506.

10. Kang S, Wu YF, An N, Ren M. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of a fixed, low-dose perindopril-indapamide combination as first-line treatment of hypertension. Clin Ther 2004;26:257–270.

11. Mourad JJ, Le Jeune S. Evaluation of high dose of perindopril/ indapamide fixed combination in reducing blood pressure and improving end-organ protection in hypertensive patients. Curr Med Res Opin 2009;25:2271–2280.

12. Cífková R. Fixní kombinace v léčbě hypertenze. Kap Kardiol 2014;6:86–89.

13. Kameník L. Fixní kombinace ramiprilu s amlodipinem v léčbě hypertenze. Med promoci 2013;14(2):54–59.

14. Kociánová E, Václavík J, Táborský M. Fixní kombinace v léčbě hypertenze – přehled současných možností. Med Pro Praxi 2013;10:8–11.

15. Souček M, Špinar J. Kombinovaná terapie hypertenze – fixní kombinace. Interní Med Pro Praxi 2010;12:288–294.

16. Souček M, Řiháček I, Fráňa P, Plachý M. Léčba hypertenze fixní kombinací. Postgrad Med 2010;8:935–939.

17. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L, Bendová M. Fixní kombinace v léčbě hypertenze. Vnitř Lék 2012;58:215–222.

18. Špinar J, Vítovec J. Kombinační léčba hypertenze v roce 2012. Med Pro Praxi 2012;9:319–324.

19. Vytřísalová M. Fixní kombinace v léčbě hypertenze. Remedia 2010;20:235–239.

20. Widimský J jr. Fixní kombinace u arteriální hypertenze. Kardiol Rev Int Med 2011;13:14–16.

21. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.

22. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofl umethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

23. Chalmers J, MacMahon S. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study (PROGRESS): interpretation and implementation. J Hypertens Suppl 2003;21:S9–S14.

24. Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens 2002;15:472–474.

25. Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:829–840.

26. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin- converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–153.

27. Miranda RD, Mion D Jr, Rocha JC, et al. An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin Ther 2008;30:1618–1628.

28. Sharma AM, Bakris G, Neutel JM, et al. Single-pill combination of telmisartan/amlodipine versus amlodipine monotherapy in diabetic hypertensive patients: an 8-week randomized, parallel-group, double-blind trial. Clin Ther 2012;34: 537–551.

29. Ke YN, Huang J, Zhu JR; Valsartan/Amlodipine Single Pill Combination Study Group. [Efficacy and safety of the single pill combination of valsartan 80 mg plus amlodipine 5 mg in mild to moderate essential hypertensive patients without adequate blood pressure control by monotherapy]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing ZaZhi 2009;37:794–799. [Article in Chinese]

30. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–2031.

31. Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M, et al; Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007;369:1431–1439. Retraction in: Lancet 2013;382:843.

32. Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL.

33. Mancia G, Messerli F, Bakris G, et al. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension 2007;50:299–305.

34. Jones IG, Pickens PT. Diabetes mellitus following oral diuretics. Practitioner 1967;199:209–210.

35. Kasiske BL, Ma JZ, Kalil RS, Louis TA. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids. Ann Intern Med 1995; 122:133–141.

36. Murphy MB, Kohner E, Lewis PJ, et al. Glucose intolerance in hypertensive patients treated with diuretics: a fourteen- year follow-up. Lancet 1982;2:1293–1295.

37. Harper R, Ennis CN, Heaney AP, et al. A comparison of the effects of low- and conventional-dose thiazide diuretic on insulin action in hypertensive patients with NIDDM. Diabetologia 1995;38:853–859.

38. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006;47:352–358.

39. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288: 2981–2997.

40. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al., for the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887–1898.

41. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J 1995; 108:710–717.

42. Herrin MA, Feemster LC, Crothers K, et al. Combination antihypertensive therapy among patients with COPD. Chest 2013;143:1312–1320.

43. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713–719.

44. Hess G, Hill J, Lau H, et al. Medication Utilization Patterns and Hypertension-Related Expenditures among Patients Who Were Switched from Fixed-Dose To Free-Combination Antihypertensive Therapy. P T 2008;33:652–666.

45. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010;55:399–407.

46. Sicras-Mainar A, Muñoz-Ortí G, Galera-Llorca J, et al. Adherence and blood pressure control associated to direct and indirect health cost: fixed dose combinations versus free combinations in the treatment of high blood pressure. J Hypertens 2010;28:e107.

47. Rabbani A, Alexander GC. Out-of-pocket and total costs of fixed-dose combination antihypertensives and their components. Am J Hypertens 2008;21:509–513.

48. Prescot J, Manalo B. Considerations for Fixed-Dose Combination Products in Cardiometabolic Disease. Pharmacy Times. Published Online: Monday, December 12, 2011, http:// www.pharmacytimes.com/publications/issue/2011/December2011/ Considerations-for-FixedDose-Combination-Products- in-Cardiometabolic-Disease.

49. Suchopár J, Prokeš M. Výsledky projektu GOLD (ManaGement Of DysLipidemia in Multi-MeDicated Patients). Remedia 2008;18:374–384.

50. Kameník L. V reálném světě je dosažený profit spojen s potenciální nevýhodou, komentář k článku: Suchopár J, Prokeš M, Výsledky projektu GOLD. Edukafarm, FarmiNews 2009;1.

51. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, et al.; REIN-2 Study Group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multi centre, randomised controlled trial. Lancet 2005;365:939–946.

Zdroj: