PredictONCO – automatizovaná analýza nádorových mutací a pomůcka pro výběr léčby
Precizní medicína založená na identifikaci specifických molekulárních alterací řídících vznik a rozvoj nádorového onemocnění u konkrétního pacienta je v současnosti nejslibnějším konceptem onkologické léčby. Mnohé z těchto alterací vedou ke vzniku abnormálních či zvýšeně exprimovaných proteinů a k deregulaci příslušných signálních drah, čehož lze využít pro terapeutické plánování a nasazení specificky cílené léčby.
„Často se však stává, že je v nádoru odhaleno mnoho mutací v různých genech, o kterých nelze jednoznačně říci, zda jsou z hlediska biologie nádoru významné, či nikoli, popřípadě zda má smysl proti nim nasadit cílenou léčbu,“ konstatuje pro Medical Tribune doc. Mgr. David Bednář, Ph.D., vedoucí výzkumné skupiny Molekulové modelování a bioinformatika, která působí na Přírodovědecké fakultě MU v Brně a je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR).
Proto s kolegy vyvinuli a poskytli veřejnosti unikátní webový nástroj PredictONCO, který k predikci významnosti mutací využívá metod bioinformatiky a proteinového modelování a kombinuje je s umělou inteligencí. Server, na kterém tento nástroj běží, poskytuje výpočetní analýzu sekvenčních a strukturních vlastností mutovaného proteinu a provádí virtuální screening použitelných léků registrovaných evropskými a americkými regulačními orgány EMA a FDA.
„Aby byl nástroj uživatelsky přívětivý pro klinické lékaře i vědce, kteří se primárně nezabývají bioinformatikou, navrhli jsme jeho grafické uživatelské rozhraní tak, aby bylo vysoce interaktivní a vizualizovalo klíčové informace získané z výpočtů. Data se zobrazují v jednoduché a přehledné podobě s využitím různých vizualizací a srozumitelného jazyka,“ vysvětluje doc. Bednář a zdůrazňuje: „Aby byly splněny nároky na krátkou dobu provedení, kterou vyžaduje klinická praxe, vybrali jsme pouze nástroje s vysokou přesností predikce a krátkou výpočetní dobou. Všechny již jednou vypočtené výsledky se navíc ukládají, aby je bylo možné kdykoli použít znovu.“
Jak PredictONCO funguje
Nástroj PredictONCO strukturně i sekvenčně porovnává protein divokého typu s jeho mutovanou variantou. K odhadu dopadu mutace na strukturu, stabilitu a funkčnost proteinu slouží optimalizované rozhodovací algoritmy založené na strojovém učení, které zvyšují přesnost predikce. Kvalita a spolehlivost byla validována na 269 klinicky ověřených mutacích 52 onkologicky významných proteinů. PredictONCO následně vyhledává vazebné vlastnosti potenciálních inhibitorů mutovaného proteinu ze seznamu aktuálně schválených léků. Vypočítané výsledky jsou doplněny o data ze znalostní databáze proteinů UniProtKB.
„Jediným požadovaným vstupem, který musí uživatel zadat, je výběr proteinu, jenž je předmětem jeho zájmu, a typu mutace. Všechny výpočty se poté provedou automaticky a výsledky jsou interpretovány za pomoci umělé inteligence. Díky tomu se výrazně zvyšuje přesnost predikcí,“ doplňuje doc. Bednář.
Konkrétní analýzy závisejí na oblasti, kde se mutace nachází, a na dostupnosti informací o struktuře této oblasti. Pokud je k dispozici vysoce kvalitní 3D struktura a mutace je umístěna v cytoplazmatické doméně odpovědné za vazbu ligandu, provedou se všechny analýzy, včetně výpočtů souvisejících s funkcí a léčivem, aby se vyhodnotila potenciální inhibiční role malých molekul. Výpočty související s funkcí a léčivem jsou vynechány, pokud je mutace v extracelulární jednotce. Pro transmembránové a nedefinované oblasti lze provádět pouze analýzy založené na sekvencích, protože tyto oblasti často postrádají experimentální strukturní informace potřebné pro přesné výpočty vazeb.
V čem je PredictONCO unikátní
V současné době je komerčně dostupných i několik dalších prediktivních nástrojů. Společnost Google DeepMind například vyvinula program AlphaMissense, který predikuje význam tzv. missense mutací, tedy těch, které rovněž vedou ke změně aminokyseliny v proteinu. Takové mutace jsou často neškodné, ale mohou narušit fungování proteinů a způsobit nemoci od cystické fibrózy a srpkovité anémie až po karcinom či vývojové poruchy mozku. Nástroj není tedy určen výhradně pro onkologická onemocnění. Naproti tomu PredictONCO je specializován na onkologická onemocnění a vykazuje vyšší úspěšnost predikce (plocha pod ROC křivkou je 0,97).
Nástroj PredictONCO není patentově chráněn, je tedy volně přístupný všem lékařům, výzkumníkům a dalším odborníkům z akademické sféry nejen z ČR, ale z celého světa na webové stránce loschmidt.chemi.muni.cz/predictonco/.