Praktický průvodce proměněnou krajinou srdečního selhání

Sdílet nové strategie optimalizace léčby nemocných se srdečním selháním bylo cílem sympozia, které proběhlo v rámci výročního zasedání Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Římě. Tuto část programu podpořila společnost Novartis.

Srdeční selhání představuje téma, které v současnosti v evropské kardiologické komunitě rezonuje mimořádně silně. Důvodů je celá řada. Takových nemocných ve vyspělých zemích velmi rychle přibývá. Zcela nedávno vyšly aktualizované doporučené postupy pro léčbu tohoto onemocnění. V neposlední řadě po delší době vstupují do praxe nové léky, které mají potenciál ovlivnit prognózu těchto pacientů. Tomu odpovídal i zájem o sympozium, které se na základě reálných klinických případů zabývalo zcela praktickými otázkami optimální sekvence jednotlivých terapeutických modalit, jejich titrací a monitoringem.

Téměř 25 let jsou základem léčby srdečního selhání inhibitory ACE – jejich éra se počítá od doby, kdy ve dvou studiích potvrdil enalapril svůj efekt na redukci mortality. Po několika dekádách, kdy se léčebný algoritmus v podstatě neměnil, nyní dává naději na posun nová léková skupina – tzv. angiotensin receptor neprilysin inhibitory (ARNI). Jejím prvním zástupcem je látka dříve označovaná jako LCZ696. Jde o kombinaci sartanu valsartanu a inhibitoru neprilysinu sacubitrilu. Jedná se tedy o komplementární efekt založený na blokádě systému renin‑angiotensin‑aldosteron a zároveň na zvýšení koncentrace vazoaktivních natriuretických peptidů.

Sympozium otevřel prof. John Mc‑ Murray z Kardiovaskulárního výzkumného centra při univerzitě v Glasgow ve Skotsku. Vycházel z průběhu onemocnění u 73letého pacienta, který byl odeslán na pracoviště specializované na léčbu srdečního selhání. Krátce předtím byl přijat v jiné nemocnici pro akutní zhoršení celkového stavu, kdy klinickému obrazu dominoval plicní i periferní edém. V roce 2004 prodělal infarkt myokardu a má za sebou srdeční bypass, léčí se rovněž s chronickou obstrukční plicní nemocí, hypertenzí a benigní hyperplazií prostaty.

Při přijetí byla dokumentována fibrilace síní, významně snížená funkce levé komory a její dilatace. Pacient odpověděl na iniciální terapii intravenózně podanými diuretiky, byla zahájena léčba inhibitorem ACE a aspirin byl změněn na NOAC. Medikace při propuštění zahrnovala furosemid 80 mg jednou denně, digoxin 0,125 mg jednou denně, enalapril 5 mg dvakrát denně, apixaban 5 mg dvakrát denně, atorvastatin 20 mg jednou denně a tamsulosin 0,4 mg jednou denně, CHOPN byla řešena inhalačními bronchodilatátory.

Otázka pro publikum v tuto chvíli zněla: „Jak byste léčbu při následující návštěvě modifikovali s ohledem na to, že stále přetrvávala fibrilace siní a nemocný měl tachykardii 120 tepů za minutu?“

Největší část auditoria se prostřednictvím hlasovacího zařízení přiklonila k přidání beta‑blokátoru. „To jsme také udělali. Není však zcela jasné, zde nemocní s fibrilací síní a srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí z beta‑blokátoru profitují. To, že tomu tak být nemusí, ukázala například metaanalýza publikovaná v roce 2014 v časopise Lancet. Přidali jsme beta‑blokátor bisoprolol 2,5 mg jednou denně pro kontrolu komorových arytmií – srdeční frekvence byla vyšší, než nám připadalo bezpečné. Ivabradin v tomto případě nepřipadá v úvahu, ten je indikován pouze při sinusovém rytmu, nikoli u nemocného s fibrilací síní,“ vysvětlil prof. McMurray.

Při kontrole o měsíc později se tachykardie upravila, stále byly přítomny symptomy srdečního selhání (třída NYHA II). Došlo k navýšení dávky bisoprololu na 7,5 mg jednou denně a enalaprilu na 10 mg dvakrát denně. Renální funkce byly lehce alterovány s glomerulární filtrací 49 ml/min/1,73 m².

Dalším krokem bylo přidání sacubitril/ valsartanu v dávce 49/51 mg dvakrát denně – přetrvávající fibrilace síní s tím není v rozporu – namísto ACE inhibitoru. „Podle studie PARADIGM‑HF sacubitril/valsartan ovlivnil kompozitní primární ukazatel u podskupiny nemocných s fibrilací síní dokonce více, než tomu bylo u celkové populace,“ vysvětlil prof. McMurray.

O dvacet procent vyšší efekt na kardiovaskulární mortalitu než inhibitory ACE

První výsledky studie PARADIGM‑HF byl publikovány na výročním zasedání ESC před dvěma lety v Barceloně a simultánně i v časopise NEJM. Jde o dvojitě zaslepenou studii, ve které byl sacubitril/valsartan porovnáván nikoli s placebem, ale oproti zlatému standardu současné léčby – ACE inhibitoru enalaprilu. Jedná se o největší studii, která kdy byla u srdečního selhání provedena. Již před kongresem se předpokládalo, že půjde o pozitivní zprávu.

Studie byla předčasně ukončena po střední době sledování 27 měsíců, když při interim analýze komise monitorující data jednomyslně došla k závěru, že by nebylo etické pacienty v kontrolní větvi dále udržovat na léčbě, která jednoznačně vede k horším výsledkům. Studie byla zahájena zaváděcí fází, ve které všichni nemocní absolvovali dvoutýdenní léčbu enalaprilem následovanou několikatýdenním podáváním sacubitril/valsartanu, aby se prokázalo, že tuto farmakoterapii tolerují. Do samotného srovnání nakonec vstoupilo 8 399 pacientů se srdečním selháním NYHA třídy II až IV s ejekční frakcí nižší než 35 procent, kteří již byli léčeni nejlepší možnou dosavadní terapií. Nemocní byli v poměru 1 : 1 randomizováni do dvou skupin. V aktivní větvi obdrželi pacienti sacubitril/valsartan v dávce 97/103 mg dvakrát denně v jedné tabletě. V kontrolní větvi pak byl podáván enalapril 10 mg dvakrát denně – tedy v dávce, která již prokázala efekt na mortalitu.

Primární cílový ukazatel byl složen z kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu srdečního selhání.

Ve srovnání s enalaprilem sacubitril/ valsartan redukoval riziko smrti z kardiovaskulární příčiny o dvacet procent (13,3 vs. 16,5 %; HR = 0,80; p < 0,0001) a riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 21 procent (12,8 vs. 15,6 %; HR = 0,79; p < 0,0001). Tento efekt byl konzistentní napříč všemi předspecifikovanými podskupinami.

Studie však byla designována tak, aby data měla dostatečnou sílu i na vyhodnocení rozdílu u celkové mortality; také v této analýze byl sacubitril/valsartan superiorní (17 vs. 19,8 %; p < 0,001). Podobně ve prospěch sacubitril/valsartanu dopadlo také hodnocení závažnosti symptomů, měřené dotazníkem KCCQ. Vyšší účinnost v tomto případě nebylo nutné zaměnit za nižší bezpečnost – sacubitril/ valsartan byl lépe tolerován než enalapril a méně často u něj docházelo k vysazení.

Ani snížení renálních funkcí není překážkou pro terapeutické využití ARNI inhibitoru. „Ve studii PARADIGM‑HF byl pokles glomerulární filtrace v kontrolní větvi rychlejší než ve skupině se studijní látkou,“ uvedl prof. McMurray.

Ale zpět ke kasuistice. Při další návštěvě o šest týdnů později byl nemocný stabilizovaný, glomerulární filtrace se nehoršila. Dávka sacubitril/valsartanu byla navýšena na cílových 97/103 mg dvakrát denně. „Pacient byl spokojený. Jediný problém byla symptomatická hypotenze při hodnotě tlaku 98/67 mm Hg, kdy si nemocný stěžoval na závratě při změně polohy. Vysadili jsme tedy tamsulosin – ten jako alfa blokátor může snižovat krevní tlak – a nahradili jej finasteridem. Musíme myslet na to, že terapie přidružených onemocnění, v tomto případě benigní hyperplazie prostaty, může zhoršovat hypotenzi,“ upozornil prof. McMurray. Následovalo nasazení antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) eplerenonu v dávce 25 mg jednou denně. „Máme silné důkazy, že antagonisté mineralokortikoidních receptorů zlepšují prognózu pacientů se srdečním selháním, jejich podání je ale často spojeno s hyperkalémií. Ve studii PARADIGM‑HF incidence hyperkalémie u nemocných, kteří užívali MRA antagonisty (těch byla přibližně polovina), byla ve větvi se sacubitril/valsartanem nižší než v kontrolní skupině s enalaprilem,“ vysvětlil prof. McMurray a dodal: „Tento případ dokládá, že ‚triple‘ terapie obsahující MRA, beta‑blokátor a sacubitril/ valsartan je u většiny pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí dosažitelná. Budeme sledovat, jak si pacient na optimalizované farmakoterapii povede, a s odstupem času zhodnotíme indikaci pro ICD.“

Optimalizace terapie u dekompenzovaného srdečního selhání

Dalším přednášejícím byl prof. Burkert Pieske z kardiologického oddělení nemocnice Charité v Berlíně. Ten připravil kasuistiku 58letého muže, který se léčí se srdečním selháním ischemické etiologie (kardiomyopatie vzniklá v důsledku infarktu přední stěny myokardu v roce 2012). Ejekční frakce levé komory je 25 procent, třída NYHA II až III, jeho stav komplikuje sekundární mitrální regurgitace a plicní hypertenze a také chronické onemocnění ledvin s glomerulární filtrací 40 ml/min/1,73 m². Stabilní kardiovaskulární medikace obsahovala aspirin 100 mg jednou denně, ramipril 5 mg jednou denně, eplerenon 25 mg jednou denně, metoprolol 47,5 mg dvakrát denně, furosemid 20 mg jednou denně a simvastatin 40 mg jednou denně. „Dá se tedy říci, že šlo o plné spektrum dosud standardní farmakoterapie srdečního selhání na středních dávkách,“ komentoval to prof. Pieske.

V červnu 2016 byl pacient přijat na urgentní příjem s akutním zhoršením srdečního selhání, na deterioraci jeho stavu se pravděpodobně podílela nízká adherence k léčbě během dovolené, nebyly přitom patrné klinické ani laboratorní známky akutní ischémie. Pacient jevil známky plicního městnání, byl přítomen bilaterální periferní otok, krevní oběh byl centralizován s periferní hypoperfuzí a oligurií. Tlak byl 105/70 mm Hg, srdeční frekvence 75 tepů/min. Marker srdečního selhání NTproBNP dle očekávání vykazoval vysokou hodnotu (3 784 pg/ml). „První, co jsme udělali, bylo zahájení intravenózní terapie kličkovými diuretiky. Pacient byl přemístěn na jednotku intenzivní péče, kde byl podán kalciový senzitizér levosimendan ve 24hodinové infuzi v dávce 0,1 μg/kg/min. Jeho nasazení má oporu v aktuálních doporučeních pro léčbu srdečního selhání u nemocných s periferní hypoperfuzí.“

U nemocného je podle prof. Pieskeho jasná indikace pro ICD, nemocnému byl implantován přístroj umožňující resynchronizační terapii. Z nemocnice byl propuštěn na standardní terapii srdečního selhání, obsahující kličkové diuretikum torasemid 20 mg, ACE inhibitor ramipril 7,5 mg, beta‑blokátor bisoprolol 5 mg a MRA eplerenon 25 mg. „Pro tohoto relativně mladého pacienta jsme využili všechny tradiční strategie, byl pozván na kontrolu za měsíc pro zvážení nasazení sacubitril/valsartanu.“

Při této návštěvě přetrvávaly symptomy srdečního selhání NYHA II–III, krevní tlak byl 100/75 mm Hg, srdeční frekvence 70 tepů/min, ejekční frakce levé komory 25 procent, glomerulární filtrace 40 ml/min/1,73 m².

Nemocný splňoval všechny podmínky, které aktuální evropská doporučení kladou pro přechod na ARNI. „Tato kritéria zahrnují stabilizované symptomatické srdeční selhání třídy II až IV, ejekční frakci levé komory nepřevyšující 40 procent, systolický krevní tlak vyšší než 100 mm Hg, glomerulární filtrace vyšší než 30 ml/min/1,73 m², NTproBNP minimálně 400 pg/ml, pokud byla hospitalizace pro srdeční selhání v posledním roce, jinak by tato hodnota měla být minimálně 600 pg/ml. Nemocný by měl být na stabilní medikaci indikované u srdečního selhání alespoň čtyři týdny a tato medikace by měla zahrnovat inhibitor ACE (nebo sartan), beta‑blokátor a MRA v maximální tolerované dávce,“ vypočítal prof. Pieske a připomněl, že ACE inhibitory jsou při podávání ARNI inhibitoru kontraindikovány (mimo jiné kvůli riziku angioedému). Léčbu ACE inhibitorem je nutné ukončit 36 hodin před podáním první dávky sacubitril/valsartanu. „Pacient tedy začal užívat sacubitril/valsartan v dávce 49/51 mg dvakrát denně.“

Při další kontrole lékař zaznamenal stabilizované srdeční selhání třídy NYHA II bez další dekompenzace, stabilní byly i krevní tlak (110/75 mm Hg), srdeční frekvence (72 tepů/min) a také renální funkce. Hodnota NTproBNP poklesla na 862 pg/ml, když původně převyšovala 3 700 pg/ml. Ferritin byl 124 μg/ml, TSAT 13,9 %. „Substituovali jsme tedy železo a navýšili dávku sacubitril/ valsartanu na 200 mg dvakrát denně,“ popsal zatím poslední fázi léčby nemocného prof. Pieske.

Když je zhoršení renálních funkcí akceptovatelné…

Na to, jak optimalizovat terapii u nemocného s komorbiditami, se zaměřil prof. Faiez Zannad, specialista na srdeční selhání z Université de Lorraine ve Francii. V tomto případě šlo o 76letého obézního muže s hypertenzí, diabetem druhého typu a chronickým onemocněním ledvin (glomerulární filtrace 43 ml/min/1,73 m²). Je léčen metforminem, amlodipinem a ramiprilem. Na oddělení urgentní medicíny se dostal kvůli prohlubující se dušnosti. Udává, že před čtyřmi dny pociťoval bolest na hrudi. Krevní tlak byl 105/80 mm Hg, srdeční frekvence 95 tepů/min. Nemocný podstoupil koronární angiografii, při které byla potvrzena okluze proximální LAD, ta byla ošetřena stentem. Podle echokardiografie je přítomna mitrální regurgitace, ejekční frakce levé komory byl 30 procent, srdeční výdej 1,9 l/m²/min, BNP při příjmu byl 700 pg/ml.

Mezi prvními kroky bylo nasazení eplerenonu. „I ze studie EPHESUS víme, že čím dříve začneme s terapií MRA, tím lépe. Beta‑blokátory v tomto případě nejsou namístě vzhledem k nízkému krevnímu tlaku a vysoké srdeční frekvenci, znamenaly by zvýšení rizika kardiogenního šoku. Jejich podání bych oddálil po potvrzení hemodynamické stabilizace,“ uvedl prof. Zannad.

Pacient byl stabilizován, nemá reziduální kongesci, i když ejekční frakce zůstala nízká. BNP je stále vysoké a renální funkce zhoršené.

Při první návštěvě po měsíci od propuštění lékař dokumentoval srdeční selhání NYHA II, BNP 450 pg/ml (10% zvýšení oproti poslední hodnotě v nemocnici), glomerulární filtraci 38 ml/min/1,73 m² a koncentraci draslíku 5,0 mmol/l. „Kalémii je nutné pravidelně monitorovat, v reálné praxi tomu tak vždy není,“ upozornil prof. Zannad. „Měla by být zhodnocena minimálně týden po iniciaci jakékoli terapie zaměřené na RAAS, po měsíci a pak každé čtyři měsíce. Určitá deteriorace funkce ledvin je v této klinické situaci akceptovatelná. Zvýšení koncentrace draslíku, nikoli nutně přímo hyperkalémie, je ale také markerem účinnosti těchto léků. Obecně přitom platí, že zhoršení renálních funkcí s přetrvávajícím městnáním je mnohem větší problém, než když není doprovázeno kongescí. Žádnou specifickou nefroprotektivní strategii bohužel dosud nemáme,“ řekl prof. Zannad.

I u tohoto nemocného byly naplněny podmínky pro přechod na sacubitril/valsartan. Prof. Zannad v této souvislosti připomněl hlavní vylučovací kritéria ve studii PARADIGM‑HF. Mezi ně patřil pokles glomerulární filtrace o 35 procent mezi screeningem a randomizací a hodnota draslíku nad 5,2 mmol/l při screeningu nebo 5,4 mmol/l na konci zaváděcí fáze studie. „Recentně publikované subanalýzy studie ukazují, že z terapie sacubitril/ valsartanem profitují i nemocní se sníženou glomerulární filtrací,“ zdůraznil prof. Zannad.

Glykovaný hemoglobin u pacienta byl 8,5 mmol/mol, v tomto ohledu tedy ke kompenzaci nedošlo. V závěru svého sdělení se proto prof. Zannad věnoval vztahu diabetu a srdečního selhání. Pokud se vyskytují zároveň, znamená to mimořádně špatnou prognózu. Pětileté přežití se v takovém případě pohybuje jen kolem osmnácti procent. „Oproti tomu, co se uvádělo v minulosti, je metformin u nemocných se srdečním selháním bezpečný a i u nich jde o lék volby. Je ale kontraindikován u nemocných se závažným renálním nebo jaterním postižením kvůli riziku laktátové acidózy. U diabetiků se srdečním selháním stále přetrvává velká potřeba inovativní terapie,“ zakončil prof. Zannad.

Zdroj: