Praktické aspekty imunogenicity biologických léčiv v dermatologii
Tvorba protilátek proti biologickým přípravkům (ADA – anti‑drug antibodies) je jednou z příčin postupné ztráty účinnosti biologik a selhání léčby, přičemž přítomnost ADA klinickou účinnost nevylučuje a současná konvenční imunosupresivní léčba (nejčastěji metotrexát) jejich tvorbu snižuje.
V současné nabídce biologických přípravků pro léčbu psoriázy je chimérická monoklonální protilátka infliximab, humanizované protilátky adalimumab a ustekinumab a fuzní protein etanercept. Imunogenicita je ovlivňována řadou faktorů, především typem onemocnění, genetickým pozadím pacienta, typem proteinu protilátky (kdy humánní jsou méně imunogenní než chimérické), jeho molekulární strukturou, případně pegylací. Tvorba protilátek závisí i na způsobu podání, dávce, léčebném schématu a současném podávání imunosupresivní léčby.
Možné důsledky tvorby ADA
V konkrétním případě léčby psoriázy jsou vytvářeny protilátky proti etanerceptu přibližně u 7 % pacientů a tyto protilátky nemají neutralizační charakter. „Proti infliximabu vytváří protilátky 28 % nemocných a neutralizační jsou naopak všechny, stejně jako proti adalimumabu, kdy se vytvářejí u 8,4 % pacientů. Zajímavý je přípravek ustekinumab, který je používán pro léčbu těžkých forem chronické ložiskové psoriázy a zatím v rámci lékových studií je zkoušen v léčbě psoriatické artritidy. Jedná se o monoklonální protilátku proti interleukinům 12 a 23. Protilátky proti tomuto léku vytváří 4,9 % pacientů, ale neutralizační jsou jenom ze 78 % (viz dále),“ vypočítává MUDr. Martin Tichý, Ph.D., z Kliniky chorob kožních a pohlavních LF UP a FN Olomouc a dále hovoří o důsledcích tvorby protilátek při terapii biologickými přípravky. Především se jedná o ztrátu účinnosti v čase s nutností zvýšeného dávkování, a tím i zvýšené ceny léčby, lokální reakce v místě vpichu a riziko nebezpečných infuzních reakcí – zejména při tvorbě protilátek u pacientů léčených infliximabem.
Studie dokládají imunogenicitu
Imunogenicitu jednotlivých přípravků v dermatologii je možné doložit na výsledcích klinických studií. Do studie EXPRESS (n = 378) byli vybráni pacienti s dobrou odezvou na terapii infliximabem (PASI 75 v týdnu 10). PASI 75 v týdnu 50 bylo dosaženo u 81 % ADA negativních pacientů, na rozdíl od 39 % ADA pozitivních. Zároveň bylo zjištěno, že je‑li koncentrace infliximabu v séru před infuzí nižší než 0,1 mg/ml, tak to znamená ztrátu účinnosti léku.
Imunogenicitu adalimumabu sledovala prospektivní observační kohortová studie Lecluse LL et al. (2010) na 29 pacientech s psoriázou, která měřila výskyt protilátek a jejich vliv na účinnost léčby. Nevýhodou této studie je nízký počet pacientů, přinesla ale zajímavé výsledky. Pozitivita protilátek se vyvinula do 24. týdne u 13 pacientů, 7 mělo vysoký titr a 6 titr nízký. Vysoký titr ADA byl spojený s nízkou sérovou koncentrací adalimumabu, a tím pádem i s oslabením terapeutického účinku. Rozdíly v odpovědi na terapii mezi pacienty s nízkými, vysokými a nulovými titry ADA byly signifikantní v týdnu 12 (p = 0,04) i v týdnu 24 (p ≤ 0,001). „Nemocní s vysokým titrem protilátek v týdnu 24 prakticky vůbec neodpovídali na léčbu, selhala u všech. U pacientů s nízkým titrem vykazovala část i přes přítomnost protilátek dobrou odpověď, také v této skupině však léčba u většiny selhala. U pacientů, kteří neměli žádné protilátky, naopak sice většina vykazovala dobrou terapeutickou odpověď, ale také v této skupině se objevili jedinci, jejichž léčba selhala i přesto, že byli ADA negativní. Dá se tedy říci, že přítomnost protilátek není jediným faktorem úspěchu, resp. neúspěchu léčby, a na druhou stranu ADA pozitivita nevylučuje terapeutickou odpověď,“ komentuje M. Tichý a pro etanercept zmiňuje randomizovanou, dvojitě zaslepenou, klinickou studii třetí fáze (n = 591), publikovanou v roce 2007 v časopisu Archives of Dermatology.
Asi 18,3 % pacientů mělo alespoň jednou v jejím průběhu pozitivní test na ADA, z toho 5,7 % třikrát a více. Všechny protilátky proti etanerceptu byly ale v této studii non‑neutralizační a jejich přítomností nebyla ovlivněna účinnost léčiva. Část nemocných dostávala v prvních 12 týdnech placebo a následně byla převedena na etanercept. Po zahájení podávání léku rychle dohnali skupinu, která dostávala etanercept od začátku, a křivka účinnosti se vyrovnala.
Ohledně ustekinumabu je k dispozici několik studií fáze III, které došly k podobným výsledkům. Konkrétně se jednalo o studie PHOENIX1, PHOENIX2 a ACCEPT (n = 2 899). ADA pozitivních zde bylo 4,6 % pacientů, ale pouze 76 % protilátek bylo neutralizačních. Také zde se objevila tendence k nižším koncentracím ustekinumabu v séru u ADA pozitivních pacientů, a tím pádem sklon k nižší účinnosti, ADA pozitivita však ani zde nevyloučila terapeutickou odpověď.
M. Tichý si také pokládá otázku, zda má cenu rutinně vyšetřovat přítomnost protilátek v séru. Význam to podle něj má v případě, kdy u pacienta selže léčba infliximabem nebo adalimumabem a přemýšlíme nad přechodem na jiný přípravek ze skupiny inhibitorů TNFα. Jsou‑li protilátky proti původnímu přípravku pozitivní, je velmi pravděpodobné, že selže i další léčivo (infliximab, resp. adalimumab) z důvodu tvorby neutralizačních protilátek. Jako klinicky výhodnější se jeví přechod na přípravek, proti němuž se tvoří non‑neutralizační protilátky, tedy například etanercept.
Můžeme uzavřít s tím, že tvorba protilátek proti biologikům je jednou z příčin postupné ztráty účinnosti přípravku a selhání léčby, přítomnost protilátek ale klinickou účinnost nevylučuje. Současná konvenční imunosupresivní léčba (nejčastěji metotrexát) snižuje tvorbu protilátek. Etanercept jako jediný z dostupných biologik nestimuluje tvorbu neutralizačních protilátek, což mu dává schopnost být téměř plně funkční i při ADA pozitivitě.
Zdroj: Medical Tribune