Pozice nimesulidu ve strategii léčby bolesti

Souhrn

Akutní bolest je jedním z prvních příznaků který nás upozorňuje na poranění či probíhající onemocnění. Její základní funkce je ochranná. Přesto neléčená akutní bolest může způsobovat závažné a často i trvalé zdravotní poškození. Základní strategie léčby bolesti vychází ze třístupňového žebříčku léčby bolesti WHO. Neopioidní analgetika tvoří základní stavební kámen všech tří stupňů. Nesteroidní antiflogistika na rozdíl od paracetamolu a metamizolu vykazují vedle analgetického účinku i účinek protizánětlivý. Nevýhodou je potenciální gastrotoxicita a nefrotoxicita. Nimesulid vykazuje velmi rychlý nástup účinku, dobrý analgetický a antiflogistický účinek a relativně velmi nízké riziko poškození trávicího traktu či ledvin. Tyto vlastnosti jej řadí mezi léky první volby zejména při tlumení akutní bolesti.

Klíčová slova: akutní bolest n chronická bolest n nimesulid n žebříček WHO n nesteroidní antiflogistika

Summary

Acute pain is one of the first symptoms alerting us to an injury or an underlying disease. Its basic function is protective. Despite this, acute pain, if left untreated, may cause serious and, frequently, also permanent injury. The basic strategy of pain control is derived from the WHO three-step ladder of pain. The cornerstone of all three steps is made up of non-opioid analgesics. Unlike paracetamol and metamizole, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) exert, in addition to their analgesic effect, also anti-inflamma­tory action. A drawback of NSAIDs is their potential gastrotoxicity and nephrotoxicity. Nimesulid has a very rapid onset of action, has a good analgesic and anti-inflammatory effect, and carries a relatively very low risk of gastrointestinal tract or kidney injury. These properties make it a drug of first choice, particularly in acute pain control..

Key words: acute pain n chronic pain n nimesulid n WHO ladder n nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Úvod

Bolest je jeden z prvních vjemů, se kterými se v životě setkáváme, a doprovází nás po celou dobu jeho trvání. Akutní nebo chronická bolest je příčinou 15–20 % našich návštěv u praktického lékaře, je jednou z nejčastějších příčin pracovní neschopnosti a velmi častým důvodem částečné nebo úplné invalidizace. U seniorů (pacienti nad 65 roků) se dlouhodobá bolest vyskytuje až u 80 % populace. Léčba bolesti se proto stává jedním z nejčastějších léčebných zásahů lékařů různých odborností.

Dělení bolesti

Bolest můžeme dělit podle celé řady aspektů. Nejčastěji se používá dělení dle délky jejího trvání (bolest akutní a chronická), podle patofyziologie vzniku (nociceptivní, neuropatická, smíšená a psychogenní) a podle příčiny (nádorová, nenádorová).

Bolest akutní je bolest, která „délkou svého trvání odpovídá vyvolávající příčině”, doba jejího trvání většinou nepřekračuje tři měsíce. Na rozdíl od bolesti chronické je akutní bolest dobře lokalizovatelná, ostrého až palčivého charakteru, vede ke stimulaci sympatiku a potlačení parasympatiku. Při vyšších intenzitách aktivuje neuroendokrinní, imunitní a zánětlivé reakce, katabolismus, imunosupresi, vede ke zvýšené spotřebě kyslíku myokardem, snížení motility gastro-intestinálního traktu a řadě dalších změn. Vzhledem k tomu, že akutní bolest plní svoji základní signální funkci (upozorňuje na probíhající onemocnění nebo poškození organismu), hovoříme o ní jako o bolesti fyziologické, účelné či smysluplné. Akutní bolest je tedy symptomem probíhajícího onemocnění. Chronická bolest tuto smysluplnost ztrácí, neplní signální funkci, naopak svojí dlouhodobou přítomností a intenzitou se sama stává nemocí. Chronická bolest je syndromem, tedy nemocí samou. Výrazně se liší i strategie léčby akutní a chronické bolesti. Základní léčba akutní bolesti je kauzální, tedy odstranění vyvolávající příčiny, v její léčbě častěji vystačíme s analgetickou monoterapií. V případě léčby chronické bolesti obvykle kauzální přístup není aplikovatelný. V důsledku přítomnosti různých typů bolesti (neuropatická, nociceptivní, psychogenní, smíšená) volíme přístup multimodální (farmakoterapie, fyzikální terapie, psychoterapie). V oblasti farmakoterapie chronické bolesti využíváme spíše kombinace léků různých lékových skupin (analgetika, antidepresiva, antikonvulziva).¹

Z patofyziologického hlediska dělíme bolest na nociceptivní, neurogenní (neuropatickou), smíšenou a psychogenní. Z léčebného hlediska je důležité, že každý typ bolesti má jiný základní terapeutický přístup.

Nociceptivní bolest vzniká podrážděním nocisenzorů (receptorů pro bolest), které se nacházejí v různé hustotě ve většině tkáních lidského organismu. Základ léčby nociceptivní bolesti tvoří analgetika a jejich kombinace.

Neurogenní (neuropatická) bolest primárně vychází z poškozeného nervového systému. Podle místa poškození ji rozdělujeme na centrální neurogenní (poškození v centrálním nervovém systému) a periferní neurogenní neboli neuropatickou (poškození v periferním nervovém systému). Základem léčby tohoto typu bolesti jsou antikonvulziva, antidepresiva a analgetika.

Termínem smíšená bolest označujeme takové bolestivé stavy, kde jsou přítomny obě komponenty bolesti (neuropatická i nociceptivní). Názorným případem jsou pacienti s FBSS (failed back surgery syndromem – neztišitelné bolesti po operaci páteře), kde nacházíme nociceptivní bolest v oblasti bederní páteře a neuropatickou složku v podobě bolesti v dolní končetině v důsledku radikulo­patie.

Psychogenní bolest je způsobena převládající psychogenní složkou. Základem terapie jsou antidepresiva a psycho­terapie.

Neonkologická bolest vzniká z neonkologické příčiny, nejčastěji se jedná o bolesti zad vycházející z měkkých tkání, bolesti vertebrogenní a bolesti velkých kloubů při osteo­artróze. Bolest onkologická vzniká v důsledku probíhajícího nádorového onemocnění. Výskyt bolestí u jednotlivých nádorových onemocnění ukazuje tabulka 1.

Zatímco donedávna platila pro oba typy bolesti stejná strategie léčby vycházející ze třístupňového žebříčku léčby bolesti podle WHO (obr. 1), dnes u léčby onkologické bolesti hovoříme spíše o systému „výtahu“ (lift system). V případech, kdy očekáváme rychlou eskalaci analgetické terapie nebo kdy pacient trpí velmi silnou bolestí, přeskakujeme druhý stupeň žebříčku (kombinace slabého opioidu a neopioidního analgetika) a volíme přímo nízkou dávku silného opioidu v kombinaci s neopioidním analgetikem.

Léčba bolesti

Prvním krokem v léčbě akutní bolesti je léčba kauzální, tedy odstranění vyvolávající příčiny. Druhým krokem je dostatečně účinná analgetická farmakoterapie. V léčbě akutní bolesti využíváme princip „step down“ vycházející z WHO žebříčku léčby bolesti, tedy začínáme silnějšími analgetiky nebo analgetickými kombinacemi a postupně přecházíme na stupeň nižší. Naopak, v léčbě chronické neonkologické bolesti postupujeme na žebříčku WHO směrem zdola nahoru („stand up“). V léčbě onkologické bolesti používáme dle posledních doporučení již zmiňovaný systém výtahu.

Základ všech tří stupňů žebříčku WHO tvoří neopioidní analgetika. V prvním stupni se používají jako monoterapie, v druhém stupni tvoří optimální kombinaci se slabým opioidem (tramadol, kodein, dihydrokodein), v třetím stupni žebříčku mohou výrazně zvýšit efekt silného opioidu (morfin, fentanyl, buprenorfin, oxycontin, hydromorfon).

Skupina neopiodních analgetik zahrnuje paracetamol s metamizolem a nesourodou skupinu nesteroidních antiflogistik (NSA).

Paracetamol je analgetikum bez protizánětlivého účinku, výraznější analgetický účinek dosahuje od 650 mg v jednotlivé dávce, nižší dávkování má převážně antipyretický účinek. Maximální denní dávka je 4 000 mg, při vyšším dávkování hrozí riziko hepatotoxicity.

Metamizol je analgetikum s obvyklým dávkováním 500 mg 4× denně. Vzhledem k riziku agranulocytózy je nevhodný k dlouhodobému podávání.

Nesteroidní antiflogistika

Princip účinku nesteroidních antiflogistik (NSA) spočívá převážně v blokádě enzymů cyklooxygenázy (COX), která mění kyselinu arachidonovou na prostaglandiny. Existují dva izoenzymy, COX-1 a COX-2. Forma COX-1 je syntezována v řadě orgánů (játra, ledviny, žaludeční sliznice, krevní destičky) a podílí se na jejich fyziologické funkci. Forma COX-2 je v malém množství přítomna v buňkách macula densa a v mozku, jež výrazně stoupá při zánětu a traumatu.

Podle selektivity blokády obou forem cyklooxygenázy se nesteroidní antiflogistika dělí na COX-1 preferenční, COX neselektivní, COX-2 preferenční a COX-2 selek­tivní.­

Klasickým zástupcem COX-1 preferenčních NSA je kyselina acetylsalicylová. Dobrý analgetický účinek dávek 250 až 1 000 mg je převážen výrazným rizikem vzniku vředové choroby gastroduodenální, poruchami krvácivosti a možností renálního poškození.

COX neselektivní analgetika jsou zastoupena ibuprofenem, diclofenakem, naproxenem, indometacinem, ketoprofenem, piroxicamem a některými dalšími látkami. Jsou vhodná pro krátkodobější léčbu bolestí u pacientů bez zvýšeného rizika plynoucího z nižší selektivity COX-2 (dyspepsie, vředová choroba gastroduodenální, medikace kortikoidy, užívání antikoagulancií, renální poškození). Neselektivní NSA jsou k dispozici ve formě tablet s krátko­dobým i retardovaným účinkem, čípků, gelů, sprejů, mastí­ a injekcí. Čípková ani injekční forma aplikace však nikterak­ nesnižuje riziko vzniku žaludečních a duodenálních ­vředů.

COX-2 preferenční analgetika jsou zastoupena nimesulidem a meloxicamem.

COX-2 selektivní NSA, tzv. coxiby, jsou v současné době zastoupeny na českém trhu valdecoxibem (jediný v parenterální formě), celecoxibem a etoricoxibem.

Nimesulid

Nimesulid (Aulin) je typickým zástupcem COX- 2 preferenčních NSA. Na českém trhu je k dispozici jak ve formě rozpustného granulátu, tak ve formě tablet, každá z těchto forem obsahuje 100 mg účinné látky.

Chemicky se nimesulid od ostatních NSA liší přítomností sulfonanilidové skupiny. Vedle klasického principu účinku prostřednictvím blokády cyklooxygenázy, blokuje nimesulid prostřednictvím inhibice uvolňování TNFα (tumor necrosis faktor alfa) periferní hyperalgezii navozenou bradykininem a cytokiny. Za velmi dobrý analgetický účinek nimesulidu odpovídá i jeho vysoká liposolubilita umožňující snadnou prostupnost do CNS. Nimesulid se po perorálním podání velmi dobře absorbuje z gastrointes­tinálního traktu. Po perorálním podání 100 mg nimesulidu na lačno dosahuje maximální plazmatická koncentrace  (C_max) hodnot 2,86–6,5 mg/l během 1,22–2,75 hodin (t_max). Hodnot 25–85 % C_max je dosaženo již během 30 minut od aplikace. Z provedených studií nevyplývá, že by strava výrazným způsobem snižovala nebo jiným způsobem ovlivňovala absorpci nimesulidu.³

Mezi klinicky významné vlastnosti nimesulidu patří především rychlost nástupu (do 30 minut) a délka trvání analgetického účinku (12 hodin). Významnou po­zitivní vlastností je i jeho vysoká COX-2 selektivita odpovídající za jeho nízkou gastrotoxicitu a nefrotoxi­citu.

V roce 2007 bylo na úrovni EMEA (European Medicines Agency) zahájeno přehodnocování bezpečnosti přípravků obsahujících nimesulid k celkovému podání z hlediska hepatotoxicity. Na základě dostupných údajů dospěla Komise pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při EMEA k závěru, že poměr přínosů a rizik nimesulidu zůstává pozitivní.⁴ EMEA rozhodla omezit dobu používání přípravků s obsahem nimesulidu na 15 dní, aby se minimalizovalo riziko vzniku jaterního poškození. Závěry CHMP dosud čekají na potvrzení ze strany Evropské komise.

Praktické využití nachází nimesulid zejména v oblasti akutní bolesti

Optimální analgetikum pro léčbu akutní bolesti vykazuje rychlý nástup účinku, dostatečně dlouhý analgetický účinek a minimum nežádoucích účinků. Výhodou je i přítomnost protizánětlivého účinku (většina akutně bolestivých stavů je spojena s více či méně přítomnou zánětlivou složkou) a minimální ovlivnění krvácivosti (zejména pooperační a potraumatické stavy). Nezanedbatelná je i farmakoekonomika použité analgetické terapie.

Dobou nástupu terapeutického účinku 30 minut se nimesulid řadí mezi nejrychlejší NSA. Na rozdíl od COX neselektivních NSA má nižší výskyt nežádoucích účinků (zvláště v oblasti GIT) a delší analgetický účinek. Výhodou je i možnost kombinace s analgetiky z jiných lékových skupin (paracetamol, slabé i silné opioidy).

Algoritmy použití nimesulidu v léčbě akutní bolesti:

1.  Aulin 1 sáček (tbl.) ráno a večer – pokrytí základní akutní bolesti se zánětlivou složkou (bolesti zubů, dysmenorea, bolest po drobných traumatech, akutní dors­algie);

2.  Aulin 1 sáček (tbl.) ráno a večer + paracetamol 2 tbl. při bolestech (max. 6 tbl. denně) – bolesti zubů, neuralgické ataky, lumbago, akutní cervikalgie, drobná traumata a malé chirurgické zákroky;

3.  Aulin 1 sáček (tbl.) ráno a večer + paracetamol 2 tbl. denně (max 6 tbl. denně) + tramadol 200 mg (100–300) 1× denně při zhoršení bolestí – akutní dorsalgie a cervikalgie, středně závažné pooperační a potraumatické stavy, intenzivní neuralgie;

4.  Aulin 1 sáček (tbl.) ráno a večer + morfin 10 mg s.c. dle potřeby – potraumatické a pooperační stavy se středně silnou až silnou bolestí.

Závěr

Přítomnost bolesti se významnou měrou podílí na snižování kvality života pacienta. Akutní bolest negativně ovlivňuje řadu fyziologických funkcí, její nedostatečná léčba zvyšuje riziko chronifikace bolesti. Adekvátní léčba akutní bolesti je nejenom etickým apelem kladeným na lékaře, ale i nezbytnou součástí správného léčebného postupu. Rychlý nástup analgetického účinku a kvalitní dvanáctihodinový analgetický účinek zařazují nimesulid mezi ne­opioidní analgetika první volby.

Literatura

1. Doležal T, Hakl M, Kozák J, et al. Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti. Farmakoterapie 2006;3:287–296.

2. World Health Organisation. Cancer Pain Relief: with a guide to opioid availability, 2nd ed. WHO press;1996.

3. Doležal T. Nimesulidum. Praha: Remedia 2004;1:2–10.

4. www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/43260407en.pdf - 2008-11-25

Zdroj: