Pozice fosinoprilu + hydrochlorthiazidu ve fixní kombinační léčbě arteriální hypertenze
Arteriální hypertenze (AHY) je se svými komplikacemi a orgánovým postižením závažným celosvětovým zdravotním problémem. V průmyslově vyspělých zemích je prevalence v dospělé populaci 15 až 25 %, ve věkové skupině nad 70 let až 60 procent. [1] Dosažení cílových hodnot krevního tlaku (TK < 140/90 mm Hg) je nezbytně nutným opatřením výrazně zpomalujícím rozvoj postižení tkání a orgánů.
Do léčby AHY patří, podobně jako u léčby dyslipidémie, řada všeobecně známých nefarmakologických opatření a léčba farmakologická. K farmakoterapii je nutné sáhnout ve většině případů a zpravidla časně. Jak vyplývá z řady klinických sledování, je monoterapie AHY většinou nedostatečná. Při léčbě jedním antihypertenzivem dosahuje cílových hodnot TK jen cca 20 až 30 % pacientů. [2] Moderním, klinickými studiemi podloženým přístupem není navyšování dávky monoterapie do maxima, ale kombinování léků ze základní pětice antihypertenziv (inhibitory ACE, sartany, blokátory kalciových kanálů, diuretika a beta‑blokátory) v nižších dávkách.
Tento přístup je zakotven i v doporučených postupech. [3] V některých případech je vhodné kombinační terapií léčbu dokonce zahájit. Týká se to pacientů s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem (s již manifestním KV onemocněním, u pacientů s > 5% rizikem rozvoje KV příhody v průběhu následujících 10 let dle SCORE, s metabolickým syndromem nebo diabetes mellitus, s poškozením funkce ledvin) a pacientů, kteří mají vstupní systolický TK o 20 a/nebo diastolický TK o 10 mm Hg vyšší než cílové hodnoty. [4]
Přes veškerou snahu a jisté zlepšení v porovnání s předchozími lety je farmakoterapií kompenzováno jen cca 40 % hypertoniků. Na selhávání léčby se značnou měrou podílí zejména nedostatečná dlouhodobá spolupráce léčeného. Ke zvýšení compliance pacienta výrazně přispívá maximální redukce počtu užívaných tablet. Je prokázáno, že podávání dvojkombinace antihypertenziv v jedné tabletě – tedy jako fixní kombinace – sníží riziko nespolupráce pacienta o téměř 30 procent. Vezmeme‑li v úvahu dlouhodobost léčby, je toto číslo jistě významné. Ideální fixní kombinace má být složena z takových účinných látek, jejichž efekt se navzájem doplňuje a násobí; zároveň takových, které současně modifikují své vedlejší účinky a vzájemným působením kompenzují postupné snižování efektu každé z látek, k němuž by docházelo v monoterapii. To umožňuje použití nižších dávek a samozřejmě i redukci vedlejších účinků. K účinné 24hodinové kontrole TK je výhodné použití takových látek, kdy jedna nebo lépe obě látky mají dlouhý poločas eliminace.
Současné možnosti fixních kombinací
a) Inhibitor ACE/sartan + blokátor kalciových kanálů (BKK) – podle současných poznatků (např. studie ACCOMPLISH, ASCOT‑BPLA, INVEST, RENAAL) se zdá být právě tahle kombinace tou nejvýhodnější. Kromě dobrého efektu na snížení TK je důvodem zejména metabolická neutralita, kdy podávání jak ACE‑I/sartanů, tak i BKK (dihydropyridinů 3. generace) nevede k rozvoji diabetes mellitus a ke změnám v lipidogramu. Asi největší nevýhodou této kombinace je, že BKK v účinné dávce vede často k rozvoji perimaleolárních edémů, které (podobně jako kašel po ACE‑I) mohou vést až nutnosti terapii změnit. Další nespornou nevýhodou omezující tuto kombinaci v ještě častějším podávání je to, že BKK jsou kontraindikované u pacientů se srdečním selháním.
b) ACE‑I/sartan + thiazidové diuretikum – diuretika patří mezi léky s výrazným vlivem na hodnotu TK a podle studií z přelomu tisíciletí je i jejich vliv na prevenci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s AHY z dlouhodobého hlediska téměř srovnatelný s moderními antihypertenzivy (studie STOP 2, INSIGHT, ALLHAT, LIFE, RENAAL). Většina přípravků s fixní kombinací obsahuje hydrochlorothiazid (HCHTZ) nebo indapamid. Indapamid (spolu s metipamidem) je modernějším thiazidovým diuretikem, od kterého se očekával méně výrazný metabolický efekt a minimální vliv na koncentrace kalia. Tuto hypotézu však nepotvrdila ani jednotlivá klinická sledování, ani rozsáhlejší studie a zpracování údajů z registrů pacientů. [5] Ovlivnění koncentrace kalia je velice důležitým parametrem, protože hypokalémie je zodpovědná za rozvoj inzulinové rezistence, a tak za postupný rozvoj diabetu. Vzhledem k tomu, že hypokalemizující efekt thiazidů je přímo úměrně závislý na dávce, je dávka HCHTZ v kombinační léčbě bezpečně volena na 12,5 miligramu. Výhodné je vzájemné ovlivnění thiazidových diuretik a ACE‑I/sartanů.
Diuretika svým působením vedou po nějaké době k aktivaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron a opětovnému vzestupu TK. Kombinačně zvolené ACE‑I/sartany tuto aktivaci blokují. Navíc minimalizují hypokalemizující vliv diuretik. Tato kombinace je prokazatelně efektivní jak v kontrole TK, tak i ve snížení kardiovaskulární morbitidy a celkové i kardiovaskulární mortality, což je z dlouhodobého hlediska velmi důležité (studie ADVANCE). Výhodné je podávání této fixní kombinace u hypertoniků s edémy DK, u pacientů se srdečním selháním ve fázi, kdy ještě nepotřebují intenzivnější diuretickou léčbu, a je ideálním přípravkem do trojkombinace s BKK.
c) Jak dokládá většina dat srovnávající moderní antihypertenziva se staršími, je kombinace beta‑blokátoru a thiazidového diuretika pro pacienty s prostou arteriální hypertenzí metabolicky nevhodná. Přesto může mít své místo zejména u pacientů po IM se srdečním selháním.
d) Kombinace diuretik – je volena tak, aby se ve fixní kombinaci objevilo diuretikum thiazidové a zároveň i kalium šetřící. Je tak zmenšeno riziko vzniku významné hypokalémie. Tato kombinace by se však v léčbě AHY bez dalšího antihypertenziva používat neměla.
e) V rámci trendu kombinační terapie se v nabídce farmaceutických firem objevila i kombinace BKK + statin vhodná u pacientů, jimž stačí léčba monoterapií, mají izolovanou hypercholesterolémii a preklinické nebo i klinické známky přítomnosti aterosklerózy.
Monace Combi
Jde o fixní kombinaci inhibitoru ACE – fosinoprilu (20 mg) – a HCHTZ (12,5 mg). Fosinopril je léty prověřený bezpečný ACE‑I, jehož fixní kombinace s HCHTZ přináší všechny výše zmíněné výhody. Fosinopril je lipofilní molekula s dobrou prostupností do tkání a příznivým lokálním efektem na remodelaci tepen a myokardu. Na rozsáhlých souborech pacientů má prokázaný 24hodinový efekt na snížení jak systolického, tak i diastolického TK (studie FLIGHT) s minimem vedlejších účinků (kašel jen u 2,7 % pacientů). Ve srovnání s monoterapií amlodipinem snižuje u prostých hypertoniků riziko závažných KV komplikací (AIM, CMP, anginy pectoris vyžadující hospitalizaci) (studie FACET).
Ve studii PHYLLIS byl prokázán pozitivní efekt i na preklinické formy aterosklerózy (šíři intimo‑mediální tloušťky na společných karotických tepnách). U hypertoniků po akutním infarktu myokardu snižuje až o třetinu riziko úmrtí a rozvoje srdečního selhání v porovnání s placebem (studie FAMIS) a ve studii FEST u pacientů se srdečním selháním vedlo podávání fosinoprilu ke zlepšení NYHA klasifikace (o jeden stupeň). V popředí výhodných vlastností molekuly fosinoprilu je duální zástupné vylučování jak ledvinami, tak játry, což je spojeno jen s minimální kumulací účinné látky u pacientů s renální insuficiencí. Podle studie FOPS není nutné redukovat dávku fosinoprilu (20 mg denně) ani pacientů s kreatininovou clearance < 10 ml/min (včetně nemocných starších 60 let). Je prokázán aditivní, bezpečný a metabolicky výhodný profil ve fixní kombinaci s HCHTZ (12,5 mg).
Moderní je kombinační léčba
Většině pacientů nestačí v léčbě ani u lehkého a středního stupně arteriální hypertenze monoterapie. Moderním přístupem je léčit pacienta kombinační léčbou antihypertenziv. Farmaceutické firmy nabízejí celou škálu fixních kombinací, jejichž nespornou výhodou je možnost dávkování většiny přípravků jednou denně, což zhruba o třetinu zlepšuje adherenci pacientů k léčbě, vzájemnou potenciaci a dlouhodobé udržení účinku, minimalizaci nežádoucích účinků a ekonomický benefit. I u fixních kombinací je jednoznačně prokázán příznivý efekt jak na kardiovaskulární morbiditu, tak i mortalitu.
Na fixní kombinaci přecházíme u hypertonika nejčastěji tehdy, máme‑li již zavedenou léčbu jednotlivými antihypertenzivy, ale v některých případech je možné nasazení fixní kombinace ihned. Jako ideální se v léčbě arteriální hypertenze v současnosti jeví dvě kombinace – ACE‑I/sartan + BKK a ACE‑I/sartan a thiazidové diuretikum. Poslední jmenovaná fixní kombinace je navíc ideální u hypertoniků s edémy DK a incipientním srdečním selháním.
MUDr. Ondřej Dostál,
II. interní klinika VFN
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune