Používání přímých perorálních antikoagulancií u pacientů vyššího věku

Co je nového?

Výhody a nevýhody přímých perorálních antikoagulancií: Přímá perorální antikoagulancia se podávají ve fixních dávkách; na rozdíl od antagonistů vitaminu K nejsou nutné rutinní laboratorní kontroly k určení dávkování. Existuje méně lékových interakcí, které je třeba brát v úvahu. Výskyt krvácivých komplikací, zejména intrakraniálních, je ve srovnání s antagonisty vitaminu K nižší. U pacientů s nedostatečností ledvin je ovšem nutno pamatovat na nebezpečí kumulace.

Účinnost a bezpečnost: Předregistrační klinické studie a velké lékové databáze dokumentují, že u pacientů vyššího věku nejsou přímá perorální antikoagulancia méně účinná ani méně bezpečná než antagonisté vitaminu K, zčásti se dokonce jeví jako výhodnější.

Používání u geriatrických pacientů: Výhody přímých perorálních antikoagulancií týkající se interakčního potenciálu, dávkovacích schémat a krvácivých komplikací jsou důležité se zřetelem na častost polymedikace u geriatrických pacientů. Zvláštní pozornost je třeba věnovat funkci ledvin a spolehlivosti při užívání léku.

Používání přímých perorálních antikoagulancií u pacientů vyššího věku

Doc. MUDr. Dalibor Musil, Ph.D.

Ještě před několika lety se u nás pro krátkodobou i dlouhodobou perorální antikoagulační léčbu používal pouze warfarin, antagonista vitaminu K, jehož účinek je často ovlivněn aktuálním klinickým stavem, složením stravy a užívanými léky. Existuje řada faktorů, které mohou mít vliv na farmakokinetiku warfarinu, tedy na účinnost a bezpečnost léčby, zejména na riziko krvácení. Obavy jsou namístě zejména u starších a velmi starých pacientů.

Souvislost mezi nebezpečím krvácení a věkem není při léčbě warfarinem jednoznačná. Některé práce tento vztah nalezly, jiné ne. Čistou kauzalitu stanovíme jen obtížně, protože starší lidé mají většinou řadu přidružených onemocnění predisponujících ke zvýšené krvácivosti (např. polypy na tlustém střevě, hypertrofii prostaty, gynekologická onemocnění, hepatopatii, fragilní kůži, paradentózu, nádorová onemocnění atd.), užívají léky interagující s warfarinem nebo samy o sobě zvyšující riziko krvácení.

Existují práce, které dokazují, že senioři, u kterých je o antikoagulační léčbu dobře postaráno, mají stejné riziko krvácení jako mladí pacienti. Věk zde jistě hraje svou roli, avšak v kontextu s dalšími faktory. Tento přístup je zohledněn ve skóre HAS‑BLED, které určuje míru rizika krvácení u pacientů užívajících antikoagulační léčbu, kde věk nad 65 let je jen jedním z dalších faktorů spolu se systolickou arteriální hypertenzí, poruchou funkce jater, ledvin, cévní mozkovou příhodou (CMP) a krvácením v anamnéze, labilním mezinárodním normalizovaným poměrem (INR), užíváním léků zvyšujících riziko krvácení (antiagregancia, NSA) a abúzem alkoholu nebo léků.

Multicentrická, prospektivní, observační studie EPICA, která sledovala 4 093 starých pacientů ve věku 80 a více let, kteří poprvé dostali warfarin pro fibrilaci síní nebo pro tromboembolickou nemoc (TEN), prokázala, že samotný věk by neměl být kontraindikací antikoagulační léčby. Krvácení bylo častější u mužů než u žen, u pacientů s proběhlým krvácením a s opakovanými pády v osobní anamnéze a u onkologických pacientů. Proto pokud u staršího pacienta chceme zahájit podávání warfarinu, musíme kromě závažné jaterní insuficience nebo cirhózy, nekontrolované arteriální hypertenze, krvácivých stavů, demence a alkoholismu pátrat v anamnéze po opakovaných pádech, zvažovat schopnost bezpečné chůze, pravděpodobnost, že si nemocný přivodí v běžném životě zranění, a další faktory spojené s pády, protože z krvácivých komplikací patří mezi nejobávanější nitrolebeční krvácení.

Přímá perorální antikoagulancia představují alternativu léčby nejenom warfarinem, ale také hepariny. Jak je uvedeno v článku, byla schválena k profylaxi CMP a systémových embolií u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kde mají stejnou nebo vyšší (apixaban, dabigatran) účinnost ve srovnání s warfarinem, pro primární prevenci TEN po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (kromě edoxabanu) a k léčbě a k sekundární prevenci TEN, kde jsou účinná stejně jako warfarin. Podle výsledků předregistračních studií všechna přímá perorální antikoagulancia prokázala v porovnání s warfarinem vyšší bezpečnost. Bylo zde nižší riziko jakéhokoliv krvácení, menší riziko závažného krvácení a zejména podstatně nižší riziko často invalidizujícího nebo smrtelného intrakraniálního krvácení (RR = 0,49). Na druhé straně se ve skupině s přímými perorálními antikoagulancii zvýšilo nebezpečí gastrointestinálního krvácení.

Metaanalýza založená na souhrnných datech z předregistračních studií s dabigatranem (RE‑LY, RE‑COVER, RE‑COVER II, RE‑MEDY, RE‑SONATE), ve kterých došlo v souboru téměř 27 000 osob celkem k 1 034 případům velkého krvácení, ukázala, že velké krvácení při podávání dabigatranu bylo méně často kritické a lépe léčitelné než velké krvácení při podávání warfarinu. Nejzávažnějším krvácením vyvolaným dabigatranem bylo krvácení do gastrointestinálního traktu, zatímco u warfarinu to bylo devastující intrakraniální krvácení. Přestože jsou krevní ztráty do žaludku a střeva vyšší, lze krvácení dobře léčit endoskopicky a krevními převody, zatímco intrakraniální krvácení sice nepřináší velké krevní ztráty, ale je mnohem více devastující, fatální, hůře řešitelné a zanechává někdy závažné následky. Rozdíl mezi gastrointestinálním a intrakraniálním krvácením dobře odráží srovnání délky hospitalizace na jednotce intenzivní péče, která byla kratší u dabigatranu, a o 32 % nižší třicetidenní mortalita po prvním velkém krvácení v případě léčby dabigatranem ve srovnání s warfarinem. Pacienti se zvýšeným rizikem intrakraniálního krvácení by proto měli být vždy léčeni přímými perorálními antikoagulancii, bez ohledu na nebezpečí jiného krvácení.

Tyto nové léky se v běžné klinické praxi používají již několik let, můžeme tedy porovnat praktické zkušenosti s výsledky předregistračních randomizovaných prospektivních studií. Retrospektivní kohortová studie si vybrala pacienty s nově diagnostikovanou fibrilací síní, u kterých byla do 60 dnů zahájena léčba dabigatranem či warfarinem, a sledovala riziko krvácení, dokud nepřerušili nebo nezměnili léčbu, nezemřeli nebo po dobu 14 měsíců. Do dabigatranové skupiny bylo zařazeno 1 302 pacientů, do warfarinové 8 102. Dabigatran byl spojen s vyšším rizikem gastrointestinálního krvácení u všech analyzovaných podskupin (RR 1,85), zejména u Afroameričanů a pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Riziko intrakraniálního krvácení bylo vyšší u pacientů léčených warfarinem (RR pro dabigatran 0,32). V tomto sledování bylo podávání dabigatranu ve srovnání s podáváním warfarinu spojeno také s vyšším nebezpečím velkého krvácení, bez ohledu na anatomickou lokalizaci (RR 1,58; 95% interval spolehlivosti [IS] = 1,36–1,83), proto autoři při jeho podávání nabádají k opatrnosti, zejména u rizikových pacientů, mezi které musíme řadit i osoby vyššího věku.

U velké skupiny 348 750 pacientů s nevalvulární fibrilací síní zahrnutých v sedmi retrospektivních kohortových studiích byl celosvětově dabigatran v reálné klinické praxi v prevenci ischemické CMP stejně účinný jako warfarin. Léčba dabigatranem se zde v porovnání s warfarinem ukázala jako bezpečnější ve smyslu významně nižšího rizika intrakraniálního krvácení, ale na druhé straně byla spojena se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení (RR 1,23), zejména u starších osob (≥ 75 let vs. < 75 let RR 1,53). Údaje předkládané touto studií odrážejí relativní riziko, které nemusí být pro klinickou praxi vždy důležité. Je třeba mít na paměti, že výskyt řady nežádoucích účinků, uváděný ve studiích prováděných na tak velkém počtu pacientů jako zde, je svou frekvencí pro reálnou klinickou praxi málo významný. Výsledky studie jistě nezmění stávající praxi, spíše ukazují, kterým směrem by se měl vydat budoucí výzkum na tomto poli.

Starší pacienti obou pohlaví jsou skupinou výrazně ohroženou fibrilací síní a TEN, takže antikoagulační léčba je zde často namístě. Při správně vedené antikoagulační léčbě u dobře spolupracujících pacientů není samotný věk faktorem, který by zvyšoval riziko krvácivých komplikací ať už při podávání warfarinu, nebo přímých perorálních antikoagulancií. Ve shodě s článkem lze konstatovat, že zavedení přímých perorálních antikoagulancií do klinické praxe představuje jednoznačný pokrok. Tyto léky nabízejí nejenom lékaři, ale i každému pacientovi ve srovnání s warfarinem stejnou nebo lepší účinnost při vyšší bezpečnosti a léčebném komfortu. Jejich fixní perorální dávkování bez nutnosti kontrolovat krevní srážlivost jistě zlepšuje adherenci, i když na druhé straně krátký biologický poločas má při častějším opomenutí užití léku větší dopad na antikoagulaci. Nelze však tvrdit, že by tento problém byl častější u seniorů ve srovnání s mladšími ročníky.

Při indikaci přímých perorálních antikoagulancií je nutné v první řadě mít na mysli, že je nelze podávat pacientům s těžkým renálním selháním (dabigatran při clearance kreatininu [CrCl] < 30 ml/min, rivaroxaban a apixaban při CrCl < 15 ml/min) a u rivaroxabanu a apixabanu se doporučuje snížit dávky při hodnotách CrCl v rozmezí 15–50 ml/min. U starších pacientů musíme brát v úvahu, že zde mohou častěji než u mladších osob vzniknout klinické situace, při nichž se rychle zhorší předtím dobré ledvinné funkce. Proto je během dlouhodobé léčby přímými perorálními antikoagulancii nutné pravidelně kontrolovat renální funkce (vypočtenou glomerulární filtraci) a podle výsledků upravit dávkování nebo léčbu zaměnit za warfarin.

Druhá věc, na kterou bychom měli při předepisování přímých perorálních antikoagulancií myslet, je riziko gastrointestinálního krvácení, které je vysoké u všech pacientů, zejména potom u osob starších 75 let. Proto je třeba naše pacienty edukovat, aby znali klinické projevy anémie a krevních ztrát do střeva, a krvácení bylo odhaleno co nejdříve. Nejobávanější je však intrakraniální krvácení, kde jsou přímá perorální antikoagulancia ve srovnání s warfarinem jednoznačně bezpečnější alternativou.

Velkou výhodou těchto nových léků je také specifické antidotum, které u warfarinu chybí. Proto v případě závažného krvácení vyvolaného warfarinem je možné podávat jen krevní plazmu a/nebo koncentrát protrombinového komplexu. Antidotum pro dabigatram, které během několika minut kompletně neutralizuje jeho antikoagulační účinek, bylo uvolněno pro klinickou praxi v roce 2015 a je u nás již dostupné. Specifické antidotum pro rivaroxaban a apixaban bude také brzy k dispozici.

LITERATURA

1. Majeed A, Hwang H, Connolly SJ, et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation 2013;128:2325–2332.

2. Romanelli RJ, Nolting L, Dolginsky M, et al. Dabigatran versus warfarin for atrial fibrillation in real‑world clinical practice: a systematic review and meta‑analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2016 Jan 26. pii: CIRCOUTCOMES.115.002369. [Epub ahead of print].

3. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2015;175:18–24.

4. Poli D, Antonucci E, Testa S, et al. Bleeding risk in very old patients on vitamin K antagonist treatment: results of a prospective collaborative study on elderly patients followed by Italian Centres for Anticoagulation. Circulation 2011;124:824–829.

5. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373:511–520.

Zdroj: