Použití analog gonadoliberinu pouze oddaluje operaci děložního myomu

Na olomouckém zastavení loňské speciální podzimní gynekologické „roadshow“ společnosti Gedeon Richter vystoupil také primář Gynekologicko‑porodnické kliniky LF MU a FN Brno MUD r. Robert Hudeček, Ph.D., který hovořil především o ulipristal acetátu, velmi zajímavé novince ve farmakologické léčbě děložních myomů.

Léčbu děložní myomatózy je nutné plánovat s ohledem na řadu faktorů. Velmi důležité je, zda chce pacientka ještě otěhotnět a v jakém časovém horizontu. „Máme‑li před sebou ženu ve fertilním věku, která plánuje v budoucnosti těhotenství, můžeme se rozhodnout pro spíše konzervativní léčbu. Zde máme na výběr mezi pouhým sledováním, symptomatickou nebo kauzálně‑farmakologickou léčbou. Režim sledování je vhodný pouze pro pacientky, které mají asymptomatickou myomatózu bez krvácivých či algických projevů. Samozřejmě to má svá omezení. Pokud víme, že nemocná bude léčbu v budoucnosti potřebovat a plánuje graviditu, pak bychom měli být aktivnější jak v diagnostice, tak v časné terapii, která umožňuje těmto pacientkám případnou laparoskopickou invazivní léčbu,“ říká R. Hudeček. Rozhodující je samozřejmě sledovat velikost a lokalizaci myomů a pravidelnými kontrolami monitorovat potenciální růst jejich hmoty s využitím zejména ultrazvuku. Samostatnou kapitolou jsou starší, menopauzální pacientky. U nich je třeba se zvýšenou opatrností zvažovat riziko maligního zvratu a diferenciálně diagnosticky vyloučit onkologické procesy. Rovněž v graviditě je expektace metodou volby, musí se ale počítat s možností přechodu do akutního stavu náhlé příhody břišní pod obrazem nekrózy, torze nebo zaklínění myomu.

Mezi farmakologické postupy představující doplňkovou, symptomatologickou léčbu algických a krvácivých projevů patří analgetika a spasmolytika. Význam má také aeroterapie, a to jak jako symptomatická léčba, tak v rámci přípravy na operační výkony. Řada prací popisuje rovněž použití perorální kontracepce v léčbě myomatózy. Poměrně rozšířená je v ambulantní praxi terapie pomocí kombinované perorální kontracepce, závěry studií na toto téma jsou ale velmi rozporuplné. Podle těch optimističtějších perorální kontracepce rozhodně nepotencuje růst myomů, snižuje riziko vzniku myomatózy asi o 17 % při pětiletém používání a prokazatelně, přes úpravu menses, koriguje i parametry krevního obrazu.

Jak dopadla studie s analogy gonadoliberinu?

Z kauzálních farmakologických postupů se stále používá dlouhodobé podávání analog gonadoliberinu (GnRH). Řada studií prokazuje jejich pozitivní účinek na redukci objemu myomů. Tento efekt však bohužel není dlouhodobý a v krátkém časovém intervalu dochází k recidivám, řádově do 6 měsíců po ukončení terapie. Tyto léky jsou tedy vhodné jen jako předléčení před vlastní myomektomií. Fungují na podkladě navození dočasné menopauzy se všemi nežádoucími účinky s tím spojenými. Navíc je možné podávat je pouze injekčně. „V letech 2008 až 2010 jsme na našem pracovišti zařadili do studie přes 200 pacientek, které plánovaly graviditu, 90 nemocných bylo léčeno laparoskopickou myomektomií, 122 otevřenou. Nicméně nám nešlo o porovnání operačních přistupů, ale o vyhodnocení efektu aplikace analog GnRH před myomektomií a srovnání jak předoperačních, tak i pooperačních parametrů. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin a v té sledované byly předléčeny tříměsíčním užíváním goserelin acetátu. Počet myomů byl v obou skupinách identický, zpravidla se jednalo o solitární nádory, v některých případech jich ale bylo i více než tři. Většina myomů do 6 cm byla řešena laparoskopicky, zbytek laparotomicky. Zajímaly nás některé peroperační parametry jako krevní ztráty, délka výkonu nebo výskyt komplikací, případně četnost konverze laparoskopického řešení v laparotomické. Postoperačně nás zajímala délka hospitalizace, výskyt časných komplikací, v odstupu dvou měsíců jsme hodnotili i algické a krvácivé projevy a případně poruchy fyziologických funkcí. Postoperační parametry byly zjišťovány také pomocí ‚second look‘ laparoskopie. Ta vyhodnocovala účinnost primární operace na novoformaci těla děložního a výskyt adhezivních stavů,“ přibližuje design studie R. Hudeček. A jaké byly výsledky?

U pacientek řešených laparoskopicky a předléčených analogy GnRH byl pozorován delší operační výkon s většími krevními ztrátami a následně delší hospitalizací oproti skupině, která léky nebrala. V počtu konverzí na laparotomii, stavu neoformace těla děložního při „second look“ laparoskopii a postoperačních komplikacích nebyl statistický rozdíl. Použití analog GnRH u této skupiny je tedy podle R. Hudečka v podstatě kontraproduktivní: „Pacientky, kterým byla provedena operace laparotomicky a zároveň byly předléčeny analogy GnRH, měly stejnou ztrátu krve, stejné komplikace a jejich operace i hospitalizace trvala stejně dlouho jako u kontrolní skupiny. Jedinou výhodou užívání analog zde byl signifikantně nižší výskyt recidiv při ‚second look‘ laparoskopii. Použití analog gonadoliberinu před operací tak obecně nezlepšuje parametry operace, pouze oddaluje její provedení. Od jejich používání jsme tak v této indikaci upustili. Nově však máme k dispozici také nový perorální modulátor progesteronových receptorů ulipristal acetát (Esmya).“

Studie PEARL I s ulipristal acetátem

Modulátor progesteronového receptoru ulipristal acetát přibližuje R. Hudeček na dvou studiích PEARL, na nichž se podílela také jeho pracoviště: „Tato skupina látek vyvolává selektivní apoptózu přímo myomových buněk. Zahrnuje více molekul, ale my jsme se věnovali zejména nadějnému ulipristalu acetátu. Ten je v České republice registrován k tříměsíční terapii od května 2012. Naše pracoviště se zapojilo do fáze III studie PEARL I – zde byly pacientky randomizovány do dvou skupin, jedna byla léčena ulipristal acetátem po dobu tří měsíců, druhá placebem. Obě skupiny byly suplementovány železem, většina pacientek byla referována k následnému chirurgickému dořešení. Ze zhruba 60 nemocných, které jsme screenovali na našem pracovišti, se do studie povedlo zapojit pouze šest. Jen ti splňovali poměrně náročná vstupní kritéria.“

Primárními cíli studie byly změny v krvácivosti a velikosti myomů. Sekundární cíle se týkaly kvality života a objemu dělohy jako takové. Sledovaly se i parametry, které vedly ke změnám v krevním obraze. Pacientky léčené ulipristal acetátem měly signifikantně lepší kontrolu krvácení oproti kontrolní skupině s rychlým nástupem účinku, přibližně do týdne po nasazení terapie.

Po 13 týdnech došlo ke kontrole děložního krvácení u 91 % pacientek léčených 5 mg ulipristal acetátu, oproti 19 % pacientek léčených placebem. Amenorea nastala u 73 % pacientek s 5 mg ulipristal acetátu, u 82 % s 10 mg ulipristal acetátu a pouze u 6 % v kontrolní skupině. U valné většiny nemocných, které dostávaly účinnou látku, nastala amenorea do deseti dnů. Velikost myomu byla redukována o 21 % u 5mg skupiny, o 12 % u 10mg skupiny a u skupiny s placebem narostla o tři procenta. Parametry krevního obrazu se u léčených pacientek samozřejmě zlepšily, algické projevy byly signifikantně redukovány. Zlepšila se také kvalita života pacientek s ulipristal acetátem. Některé nebyly operovány a byly sledovány až po dobu 38 týdnů po ukončení léčby a i po této době přetrvával účinek nového léčiva. Fyziologické menstruační funkce nastupovaly do jednoho měsíce po ukončení terapie, menstruace trvala v průměru 5 dní. Ulipristal acetát tak nenarušil reprodukční funkce, také jiné nežádoucí účinky se v podstatě nevyskytly. R. Hudeček vysvětluje princip fungování tohoto přípravku: „Při mikroskopickém histopatologickém vyšetření byl prokázán výskyt apoptózy. Právě apoptóza v in vitro studiích vysvětlovala fungování léku na myomy. Ukázalo se, že v tkáni myomu po léčbě ulipristal acetátem je výskyt apoptózy signifikantně vyšší oproti ženám bez terapie nebo s léčbou analogy GnRH. Je tedy možné, že léčba založená na mechanismu apoptózy je mnohem šetrnější než léčba založená na nekróze, ke které dochází u metody embolizace děložních arterií.“

Přímé srovnání s analogem GnRH

Po studii PEARL I následovala studie PEARL II, která porovnávala ulipristal acetát s analogem GnRH leuprolid acetátem. Primárním cílem bylo porovnat vliv léčiv na velikost myomů a krvácivé projevy, důležitá byla také přítomnost nežádoucích účinků a snášenlivost. Sekundárním cílem byl opět vliv na kvalitu života a bolest. Po 13 týdnech terapie došlo ke srovnatelnému vlivu na kontrolu krvácivých projevů (90 % u pacientek s 5 mg ulipristal acetátu, 98 % s 10 mg ulipristal acetátu a 89 % u nemocných s leuprolid acetátem). „Rozdíl je ale v tom, že k dosažení stejných výsledků je v případě analog GnRH potřeba měsíc, zatímco ulipristal účinkuje už řádově po týdnu užívání. Leuprolid acetát měl o něco lepší účinek na objem myomů, ale jedná se o efekt velmi krátkodobý, myomy se záhy po vysazení vracejí do původní velikosti. Naopak po vysazení ulipristal acetátu přetrvává dosažené zmenšení ještě minimálně po dobu půl roku. Redukce bolesti byla srovnatelná, ale opět přetrvávala déle po užívání ulipristal acetátu oproti leuprolid acetátu, pacientky užívající ulipristal také udávaly vyšší kvalitu života oproti druhé skupině. GnRH analoga totiž vykazují řadu nežádoucích účinků, jako jsou návaly horka nebo snížení kostní denzity,“ vypočítává R. Hudeček a s optimismem hledí i do budoucnosti: „Slibně se jeví také studie PEARL IV, na které právě pracujeme. V jejím rámci se uripristal acetát podává cyklicky vždy po dobu tří měsíců následovaných měsíční pauzou, tento postup opakujeme celkem čtyřikrát. Výsledky můžeme očekávat až za dva roky, jeví se ale zatím velmi slibně. Možná dokonce dosáhneme režimu, který by mohl výrazně zredukovat nutnost chirurgické intervence.“

Zdroj: Medical Tribune