Potenciál i rizika neoadjuvantní léčby u karcinomu

Neoadjuvantní léčba představuje velmi specifickou kapitolu terapie karcinomu prsu. Klade zvláštní nároky nejen na erudici klinického onkologa, ale i na práci chirurga a patologa. To vše vyžaduje mimořádně intenzivní komunikaci v rámci multidisciplinárního týmu. Na to, o čem všem by spolu jednotlivé specializace měly hovořit, se zaměřilo jedno ze sympozií letošních Brněnských onkologických dnů. Tuto část programu podpořila společnost Roche.

Jako neoadjuvantní léčba se označuje terapeutická strategie, při které se podává systémová léčba ještě před chirurgickým výkonem. U karcinomu prsu se mezi jejími přínosy obvykle uvádí zlepšení operability, zamezení hematogenní diseminaci nádoru, zvýšení šance na dosažení kompletní patologické odpovědi a také možnost sledovat efekt léčby. Má ale i své zřejmé nevýhody. Na potenciál i rizika neoadjuvance u nádorů prsu se zaměřilo jedno ze sympozií, která proběhla v rámci letošních Brněnských onkologických dnů. Toto setkání moderovala doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha. „Neoadjuvance představuje primární léčbu podávanou s kurativním záměrem. Pokud je správně indikována, může přispět k záchraně života našich pacientek,“ řekla na úvod. Specifický význam neoadjuvantní léčby u karcinomu prsu je podle ní vymezen už jeho biologickým chováním. „Pro karcinom prsu je charakteristické paralelní metastazování – často má založené vzdálené metastázy již v době, kdy ještě nedetekujeme primární nádor. Tím se liší například od kolorektálního karcinomu, pro který je typické metastazování sekvenční,“ uvedla doc. Tesařová.

Při plánování a hodnocení neoadjuvantní terapie má významné postavení patolog. O jeho úloze hovořil prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., přednosta Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové: „Patolog se před operací podílí na identifikaci nemocných vhodných k neoadjuvantní terapii i volbě optimálního typu léčby a jeho stanovisko může být určující pro predikci odpovědi na léčbu.“

S neoadjuvancí to má patolog složitější

Role patologa začíná již v první fázi, tedy při hodnocení core‑cut biopsie s nádorem diagnostikovaným před systémovou léčbou. Z tohoto velmi omezeného množství materiálu musejí být ještě před zahájením onkologické terapie správně stanoveny typ nádoru, grade, stupeň proliferační aktivity, exprese hormonálních receptorů a HER2. Prof. Ryška v této souvislosti upozornil na to, že přesnost stanovení některých parametrů v malém punkčním vzorku je limitovaná, i bez ovlivnění neoadjuvantní léčbou dosahuje shoda mezi stanoveným grade v core‑cut vzorku a v definitivním resekátu jen 67 procent, shoda v přesné histologické typizaci pak jen 84 procent.

Jedním z cílů neoadjuvantní terapie je dosažení kompletní patologické odpovědi (pCR). „Podíl pacientek, u kterých se to podaří, se v různých studiích pohybuje od jednotek procent až do poloviny celkového počtu. Je to dáno rozdílným charakterem kohort a také tím, že neexistuje všeobecně akceptovaná definice pCR ani systém klasifikace,“ zmínil s tím, že dosažení pCR je pravděpodobnější u triple negativních a HER2 pozitivních karcinomů než u hormonálně dependentních nádorů, zejména těch s nízkou proliferační aktivitou. Nejčastěji používanou klasifikací regrese po neoadjuvantní chemoterapii je klasifikace dle Chevaliera, kde za pCR odpověď je považován stav úplné nepřítomnosti nádoru.

Velké nároky na práci patologa klade vyšetření resekátu po neoadjuvantní terapii. To je daleko komplexnější, než kdyby k systémové léčbě nedošlo, a může zabrat i desetkrát více času.

Vlastnosti nádoru se po neoadjuvantní léčbě mění. V resekátu lze nalézt nekrózu, fibrózu, intersticiální edém, vzácně i dystrofickou kalcifikaci. Pravidelná je také přítomnost zánětlivé infiltrace jako odpovědi na rozpad nádorových buněk. V infiltrátu dominují zejména histiocyty sloužící jako úklidová složka zánětu. Poměrně časté jsou změny exprese hormonálních receptorů, pravidlem je rovněž pokles pozitivity proliferačního antigenu Ki‑67. Naopak relativně vzácně dochází ke změně HER2 stavu. „Stupeň exprese, respektive míra amplifikace genu HER2, také nijak nekoreluje s odpovědí na léčbu,“ řekl prof. Ryška v závěru svého sdělení.

Hlas pro: Neoadjuvance je dnes standardní metodou

Neoadjuvance je indikována u technicky a onkologicky inoperabilních nádorů, v tomto směru není kontroverze. Rozdílné názory začínají tam, kde nádor operabilní je, ale operace se kvůli předsunuté systémové léčbě odkládá. Argumenty pro takový postup shrnul prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., z Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. „Neoadjuvantní chemoterapie je dnes standardní léčebnou možností u nemocných s časným karcinomem prsu,“ uvedl.

Nejdůležitějším cílem neoadjuvantní terapie je podle prof. Melichara dlouhodobá kontrola onemocnění, podmíněná eliminací růstu mikrometastáz po odstranění primárního nádoru. „To je stejné jako u léčby adjuvantní. V rozsáhlé studii NSABP B-18 bylo prokázáno, že u operabilních nádorů podání chemoterapie neoadjuvantně nebo adjuvantně vede prakticky k totožným výsledkům. U dané skupiny nemocných můžeme zvolit jeden z těchto dvou postupů a oba jsou zdůvodnitelné z pohledu medicíny založené na důkazech. Je zajímavé, že i prognostický význam patologické kompletní odpovědi se může měnit v závislosti na typu nádoru. Nejvýznamnější se zdá být zejména u nemocných s triple negativním karcinomem prsu,“ řekl prof. Melichar s tím, že od neoadjuvantní chemoterapie si lze slibovat také rozšíření možností chirurgické léčby, především ve smyslu zvýšení počtu pacientek s prs zachovávajícím výkonem. Tento postup je i testem senzitivity in vivo – v případě nedostatečného efektu lze změnit cytostatika a zlepšit léčebnou odpověď.

Použité režimy by pak měly odrážet různorodost karcinomu prsu. „U nemocných s HER2 pozitivním nádorem prsu by to měly být režimy s trastuzumabem, u nemocných s triple negativním karcinomem začlenění derivátů platiny. Chemoterapie je upřednostňována před hormonální léčbou z důvodu spektra účinnosti, rychlosti nástupu účinku a rozsahu odpovědi na léčbu. Stále více se ukazuje nutnost koncentrace pacientek do center se zkušeností s touto léčbou,“ řekl prof. Melichar.

Hlas proti: Neoadjuvance přináší nejistotu

Naopak velmi rezervovaný postoj k neoadjuvantní léčbě má MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., primářka Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně. Ta hovořila spíše o rizicích této strategie. „Jako jeden z přínosů neoadjuvantní léčby se uvádí downstaging onemocnění a zvýšení podílu parciálních zákroků, ale je to realita, nebo jde pouze o sen chirurga? Například ve studii Neo‑ALTTO můžeme vidět, že se počet parciálních výkonů v rameni, kde byl pouze trastuzumab, nelišil od skupiny s duální kombinací s lapatinibem. Podobně ve studie NSABP-27, která testovala paklitaxel, nebyl ve výzkumném rameni zaznamenán dopad na parciální výkony, stejně tomu bylo i v poslední studii CHER‑LOB. Systémová léčba navíc může zkomplikovat operaci. Nádor se nezmenšuje tak, jak bychom my chtěli, může se zmenšit jen v některých místech, důsledkem neoadjuvantní léčby může být vyšší pozitivita okrajů. To všechno má svá rizika.“ MUDr. Petráková se vypořádala i s tvrzením, že neoadjuvantní léčba přináší lepší predikci prognózy onemocnění. „Nádory prsu jsou mimořádně heterogenní, především to platí pro luminální nádory. Záleží na tom, z kterého konkrétního místa patolog odečítá – o milimetr vedle už může být jeho závěr jiný. V rámci jednoho nádoru se liší především proliferace – a právě tuto hodnotu považujeme za stěžejní a podle ní zvažujeme hormonální léčbu anebo chemoterapii.“

MUD. Petráková také zdůraznila, že dosažení kompletní patologické remise může znamenat lepší prognózu pro jednotlivce, ale nebyla nalezena korelace mezi procentem dosažených pCR a přežitím do progrese onemocnění nebo celkovým přežitím na úrovni klinické studie.

Zpochybnila i význam neoadjuvance jako in vivo testu senzitivity na konkrétní terapii – v této souvislosti zmínila studii publikovanou von Minckwitzem v Journal of Clinical Oncology v roce 2013. Podle této práce měla chemoterapie indikovaná podle léčebné odpovědi u většiny nádorů podobný efekt jako konvenční chemoterapie, benefit byl zaznamenán pouze u skupiny pacientek s pozitivními estrogenovými receptory „Takže co tedy můžeme očekávat od neoadjuvantní systémové léčby? Pouze nejistotu,“ shrnula prim. Petráková své sdělení.

Chirurg musí pacientku vidět ještě před zahájením systémové léčby

Z pohledu chirurga o dané problematice mluvil MUDr. Oldřich Coufal, Ph.D., z Oddělení chirurgické onkologie Masarykova onkologického ústavu. Zdůraznil, že chirurg musí pacientku vidět ještě před zahájením neoadjuvantní léčby: „Její indikace musí vycházet z mezioborového posouzení, kde musí být přítomen i chirurg. Není možné, aby klinický onkolog začal léčit a myslel si, že pak prostě pošle pacientku k operaci. Tam, kde připadá v úvahu parciální mastektomie, je nutné polohu nádoru označit, protože během neoadjuvantní léčby může dojít k jeho klinickému vymizení. My přesto musíme operovat a potřebujeme vědět, kde.“ Stanovení rozsahu operace je přitom podle MUDr. Coufala složitější než u nepředléčených pacientek. „Není přitom jednoznačně dáno, na kterou diagnostickou metodu se spolehnout, i v NCCN guidelines je napsáno, že vyhodnocení je obtížné a že konkrétní zobrazovací metody by měl vybrat multioborový tým.“ Stejně tak je nutné na samém začátku terapie posoudit stav uzlin. „U výkonu na spádových uzlinách je v posledních letech patrný jednoznačný trend snižování radikality, čili ústup od disekcí axily. I zde některá vyšetření musíme udělat ještě před neoadjuvantní terapií. Někdy je na zváženou punkční biopsie, některá pracoviště před neoadjuvancí sahají k biopsii sentinelové uzliny.“ Cílem samotné operace je odstranění nádoru s negativním resekčním okrajem. To je podle MUDr. Coufala po neoadjuvantní terapii komplikovanější, protože odpadá orientace hmatem, spolehlivé peroperační posouzení je nemožné a i resekční okraje se hůře posuzují. „Neoadjuvantní léčba by se měla koncentrovat na pracoviště, která to dělají často. V centru by měla být zavedena jednotná mezioborová politika, aby nedocházelo k tomu, že se pře chirurg s klinickým onkologem, kdo začne. Také bychom se měli snažit omezit migraci pacientek. Udržet kontinuitu péče je velmi obtížné, pokud absolvují chemoterapii na jednom pracovišti a chirurgický výkon na jiném,“ zdůraznil MUDr. Coufal v závěru své prezentace.

Sympozium zakončila opět doc. Tesařová: „Neoadjuvantní terapie má svoje nezpochybnitelné místo v indikaci systémové léčby u karcinomu prsu. Může pacientkám dodat několik procent naděje k tomu, že se skutečně uzdraví. Vždy by měla být pevně v rukou multidisciplinárního týmu. Její pravidla se postupně upevňují spolu s tím, jak přibývají data. Když už se pro neoadjuvantní léčbu rozhodneme, je rozumné pokračovat v ní až do operace. Různé experimenty v podobě sendvičových metod, kdy se vkládá chirurgická léčba mezi jednotlivé části chemoterapie, nemají žádnou oporu v klinických datech. Pokud má nemocná na základě molekulárněbiologického nebo imunohistochemického vyšetření možnost absolvovat neoadjuvantně i cílenou léčbu, neměli bychom ji o ni připravit. Zvyšuje totiž významně procento patologických kompletních remisí.“

Záznam sympozia je možné zhlédnout v podobě webcastu na internetové stránce mojemedicina.cz.

Zdroj: Medical Tribune