Posun v terapii metastazujícího karcinomu prostaty
U málokterého solidního nádoru se během posledních dvou tří let tak radikálně změnily možnosti farmakoterapie jako u metastazujícího karcinomu prostaty. Třetí fází klinického zkoušení prošlo několik látek, které prokázaly prodloužení celkového přežití, a další se k tomuto cíli blíží. O tom, jak tyto nové léky změní dosavadní strategie léčby, se hovořilo na nedávném výročním zasedání Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) ve Vídni. Toto tematické zaměření mělo i symposium podpořené společností Janssen, které bylo součástí programu kongresu ESMO.
Během posledních sedmdesáti let je uměle vytvořená androgenní blokáda základním postupem v léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Může jít buď o operační výkon (orchiektomie), nebo (stále častěji) o farmakologickou kastraci, při níž se využívá především agonistů LHRH (hormonu uvolňujícího luteinizační hormon). U většiny pacientů ústí androgenní deprivace v pokles PSA, zmenšení nádorové hmoty i symptomatickou úlevu, dokumentován je i efekt na celkové přežití. Tento účinek však není trvalý.
Po čase vzniká kastračně rezistentní karcinom prostaty. Ten je definován přítomností kostních nebo jiných vzdálených metastáz, kontinuálním nárůstem PSA (tři následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně dvou týdnů) při kastračních koncentracích testosteronu a minimálně čtyři týdny po vysazení antiandrogenů. V takové situaci je léčbou první linie chemoterapie docetaxelem a prednisonem, v druhé linii pak připadá v úvahu cabazitaxel opět s prednisonem. Nemocný s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (metastatic castration‑resistant prostate cancer, mCRPC) se však rychle ocitá na hranici terapeutických možností. Pokud dojde k selhání androgenní ablace a chemoterapie docetaxelem, je průměrné přežití 18 až 19 měsíců. To se však v současné době výrazně mění.
„Léčebné možnosti u pacientů s mCRPC se v posledních dvou letech zásadně rozvinuly. Do klinické praxe přišlo hned několik nových účinných látek, které ve studiích prokázaly svůj pozitivní vliv na prodloužení doby přežití pacientů, u nichž selhala předchozí léčba docetaxelem. Máme nyní k dispozici výsledky šesti velkých, randomizovaných studií třetí fáze, které dokládají jejich efekt,“ uvedla dr. Maria De Santisová z Paracelsus Medizinische Privatuniversität v rakouském Salcburku.
Tam, kde lékaři připravovali nemocného na přechod do paliativní péče, pravděpodobně budou brzy řešit, jak nové přípravky kombinovat a jak je zařadit do algoritmu sekvenční léčby. Jde například o alfaradin – radiofarmakum emitující alfa částice. Další skupinu tvoří antiandrogeny nové generace cílené na domény vázající ligand – zde se jedná třeba o látku označovanou MDV 3100. Několik dalších léků pak je v časnějších fázích klinického zkoušení – například inhibitor angiogeneze aflibercept nebo cabozantinib, inhibitor dráhy MET a receptoru pro VEGF2. Jednou z reálných cest ke zlepšení osudu těchto nemocných pak je imunoterapie. Klinické studie má za sebou sipuleucel‑T (v Evropě zatím nedostupný), probíhá klinické hodnocení ipilimumabu, který již je používán u metastazujícího melanomu. Nejdále pak je abirateron acetát – selektivní inhibitor biosyntézy androgenů prostřednictvím ovlivnění CYP17, který je již registrován ve 40 zemích.
Dr. De Santisová se pak podrobněji věnovala klíčové registrační studii třetí fáze COU‑AA‑301, jež hodnotila účinnost a bezpečnost abirateron acetátu u nemocných, kteří již byli předléčeni docetaxelem. Výsledky této práce byly zveřejněny loni na jaře v časopisu New England Journal of Medicine. Do studie bylo zařazeno 1 195 pacientů, kteří byli randomizovaně rozděleni v poměru 2 : 1 do dvou skupin – v první dostávali abirateron acetát v dávce 1 g denně a 5 mg prednisonu dvakrát denně, v druhé bylo k prednisonu přidáno placebo. Primární cílový ukazatel představovalo celkové přežití.
Zde byl výsledek při sledování s mediánem 12,8 měsíce jednoznačně pozitivní. Ve větvi se studijní látkou dosáhla délka celkového přežití 14,8 měsíce, v kontrolní větvi pak 10,9 měsíce (HR 0,65, 95% CI 0,54 až 0,77, p < 0,001). Podobně abirateron uspěl, i pokud šlo o vyhodnocení sekundárních cílových ukazatelů, jež zahrnovaly čas do zvýšení PSA (10,2 vs. 6,6 měsíce), přežití bez progrese onemocnění (5,6 vs. 3,6 měsíce) a podíl PSA odpovědí (29 % vs. 6 %). Tento efekt byl zaznamenán ve všech podskupinách nemocných – ať už byly stratifikovány například podle počtu předchozích cyklů chemoterapie, věku či vstupní koncentrace PSA. „Nežádoucí účinky souvisely především s ovlivněním koncentrace mineralokortikoidů, což je dáno tím, že při léčbě abirateronem dochází ke kompenzačnímu zvýšení tvorby kortikosteronu a deoxykortikosteronu – typicky se mohou objevit otoky, hypertenze a hypokalémie. Tyto nežádoucí účinky jsou však obvykle snadno zvládnutelné,“ komentuje dr. De Santisová.
Zcela nedávno (září 2012) pak byla prezentována finální analýza studie, vycházející z dat před převedením pacientů, kteří dostávali placebo, na abirateron. Zde byl medián sledování 20,2 měsíce. Medián celkového přežití u abirateronu dosáhl 15,8 měsíce a u placeba 11,2 měsíce. Nebyly přitom zaznamenány nežádoucí účinky, které by měnily původní náhled na bezpečnost léčby.
Krok směrem k nepředléčeným pacientům
Na základě této studie je abirateron acetát v Evropě schválen pro léčbu mužů, jejichž choroba zprogredovala při léčbě docetaxelem nebo po ní. Nyní klinické hodnocení pokročilo i směrem k nepředléčeným pacientům. „Moderní terapie mají svá omezení v tom, že až dosud bylo jejich využití nastaveno pouze pro ty klinické situace, kdy selhala předchozí chemoterapie. Jejich přínos v první linii na dobu celkového přežití nebyl navíc zkoumán v kontextu toho, jak se pacient cítí a nakolik je omezeno jeho běžné fungování v životě,“ uvedl na symposiu dr. Karim Fizazi z Institut Gustave‑Roussy ve francouzském Villejuifu.
Tuto mezeru nyní zaplňuje multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie třetí fáze COU‑AA‑302, v níž byl podáván abirateron acetát v dávce 1 g denně v kombinaci s prednisonem oproti placebu s prednisonem pacientům s mCRPC, kteří chemoterapii dosud nedostali. Měli však již za sebou chirurgickou nebo farmakologickou kastraci a antiandrogenní terapii. Do studie bylo zařazeno 1 088 nemocných. Kompozitní primární cílový ukazatel byl složený z celkového přežití a přežití bez radiograficky potvrzené progrese onemocnění. První interim analýza byla zveřejněna na letošním zasedání ASCO. Nezávislý výbor pro monitoraci dat konstatoval, že jak u primárních, tak u všech sekundárních cílů benefit abirateron acetátu jednoznačně převažuje, a jednomyslně doporučil cross‑over pacientů z placebové větve na abirateron acetát.
Subanalýza této studie, poprvé prezentovaná na ESMO, se na danou problematiku podívala více z pohledu pacienta. Kvalita života je stále důležitější téma v onkologii obecně, u pokročilého karcinomu prostaty se však mezi přínosy léčby a zátěží, již pro pacienta znamená, balancuje dvojnásob. V této analýze se posuzoval vliv abirateron acetátu na bolest a funkční stav na podkladě několika validovaných škál. Průměrná doba do progrese bolesti byla 26,7 ve větvi s abirateronem a 18,4 měsíce u placeba. Progrese bolesti ovlivňující běžný denní život pacienta byla odsunuta o 10,3 vs. 7,4 měsíce ve prospěch abirateronu. Stejně tak byl abirateron favorizován, pokud jde o dobu do nasazení opiátů.
„Ve studii COU‑AA‑302 abirateron acetát prokázal nejen silný vliv na dobu celkového přežití pacientů, ale významný byl i jeho dopad na kvalitu života a funkční status hodnocený samotnými pacienty. I díky těmto vlastnostem se jeví jako vhodná možnost léčby u zkoumané skupiny pacientů,“ shrnul dr. Fizazi.
Na symposiu se hovořilo také o některých kontroverzních otázkách spojených s léčbou karcinomu prostaty. Jednu z nich představuje existence různých kritérií pro definici a hodnocení klinické či radiografické progrese mCRPC. Na toto téma se zaměřil dr. Chris Parker z Royal Marsden Hospital v britském Suttonu. Podle něj jsou v definování progrese nemoci zásadní zejména dva problémy. Ten první je nedostatek výpovědní hodnoty změny koncentrace PSA. Zde dr. Parker zmínil několik studií, v nichž například cabozantinib zlepšil parametry jako scintigrafický nález na skeletu nebo koncentraci alkalické fostatázy, ale na koncentraci PSA neměl žádný vliv. Naopak satraplatina zlepšila sice hodnoty PSA, ale dobu přežití neovlivnila. „PSA progrese ale není úplně bezcenná. Jsou zde i případy, kdy bych medikaci změnil právě jenom na jejím základě, například při rozhodování o převedení pacienta z bicalutamidu na dexamethason nebo z docetaxelu na abirateron acetát. Hodnotu PSA musíme brát s rezervou, ačkoli se stále jedná o cenný ukazatel. Je ho však vhodné doplnit i o jiné údaje, jako je koncentrace hemoglobinu, alkalické fosfatázy, albuminu či LDH,“ dodává dr. Parker.
Druhým problémem je podle něj obtížné hodnocení kostních lézí ve smyslu progrese a odpovědi na léčbu. Někteří pacienti se totiž celkově klinicky zlepšují, ale zobrazovací metody vykazují přechodné zhoršení nebo zmnožení lézí. To je však často způsobeno takzvaným „flare fenoménem“, neboli fenoménem vzplanutí. „Starší léze se totiž mohou zobrazit intenzivněji a případná nová ložiska mohou být důsledkem procesu zvýšené aktivity remodelace kostní tkáně po chemoterapii. Flare fenomén se vyskytuje až u pětiny pacientů s mCRPC a teprve opakované vyšetření po několika měsících doloží zlepšení jejich stavu. V tomto ohledu vidím potenciál v nových zobrazovacích metodách, jako je například celotělová magnetické rezonance s difuzně váženým obrazem,“ uvedl dr. Parker.
Zdroj: Medical Tribune