Posun limitů hormonální léčby karcinomu prostaty

Letošní Jihočeské onkologické dny byly zaměřeny na karcinom prsu. Během nich proběhlo satelitní sympozium společnosti Astellas, které se věnovalo nejnovějšímu vývoji u kastračně rezistentního karcinomu prostaty. „Toto propojení není tak od věci, jako by se mohlo zdát. Karcinom prostaty a karcinom prsu mají mnohé společné, mimo jiné i to, jak velký význam u nich má léčba cílená na hormonální receptory,“ řekl v úvodu prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN.

U pokročilého karcinomu prostaty je základem terapie androgenní deprivace v podobě chirurgické nebo (častěji) farmakologické kastrace. Ta však po čase selhává. Všichni nemocní se dostávají do fáze metastazujícího symptomatického onemocnění, které je od určité chvíle kastračně rezistentní. Kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) je definován rostoucím PSA a klinickou symptomatologií nebo novými lézemi při radiografickém vyšetření navzdory kastračním hladinám testosteronu. Dříve se o takovém nádoru mluvilo jako o hormonálně refrakterním nebo androgen indepedentním, to však již neplatí. „Tento nádor je sice necitlivý na standardní androgenní deprivaci, ale dnes víme, že možnost ovlivnit jej hormonální manipulací přetrvá. Toto poznání nás přibližuje k tomu, abychom mohli cesty přenosu maligního signálu blokovat,“ uvedl prof. Petruželka. Klíčovým uzlem, který zodpovídá za progresi onemocnění, je v tomto případě androgenní receptor. Jde o ligandy aktivovaný transkripční faktor, který zprostředkovává buňce androgenní signály. Má schopnost se vázat na úseky genů, jež ovlivňují růst, přežívání a reduplikaci prostatických buněk. Na progresi onemocnění se podílí prostřednictvím několika provázaných mechanismů. „Signalizace androgenních receptorů ve stadiu kastračně rezistentního karcinomu pokračuje mimo jiné proto, že produkce androgenů přetrvává mimo prostatu, tedy v samotném nádoru a nadledvinách. Amplifikace genu pro androgenní receptor je detekována u 50 až 85 % případů CRPC a je jednou z molekulárních příčin lékové rezistence. Vede ke zmnožení androgenních receptorů, což ústí ve zvýšení odpovědi na nižší hladiny androgenů. Navíc stejně jako u karcinomu prsu dochází k otevření postranních signálních drah, které mohou vést k proliferaci,“ vysvětlil prof. Petruželka.

S pokročilostí onemocnění se zvyšuje incidence mutací androgenního receptoru. „Pro vznik mutací představuje selekční tlak právě androgenní suprese. Mutace může vyvolat agonistickou aktivitu některých neselektivních antiandrogenů, dochází tak k opačnému jevu, než bychom potřebovali. Stejný efekt může mít zvýšená upregulace koaktivátorů,“ dodal prof. Petruželka.

V poslední době se objevilo hned několik nových možností ovlivnění androgenně podmíněné signální cesty. Jednu z nich představuje abirateron acetát, ireverzibilní inhibitor CYP17A1, což je klíčový enzym v biosyntéze androgenů. Aktuálně pak do praxe přichází antiandrogen nové generace enzalutamid.

„Při vývoji tohoto léku bylo cílem identifikovat antagonistu androgenních receptorů s příznivějšími vlastnostmi, především v tom, že nebude mít agonistické vlastnosti. Tento cíl se podařilo naplnit. Na rozdíl od dosud dostupných antiandrogenů, například bicamutamidu, je enzalutamid čistý antagonista,“ uvedl prof. Petruželka.

Enzalutamid má zcela nový mechanismus účinku – inhibuje signalizaci androgenních receptorů ve třech krocích: Blokuje vazbu androgenů, brání translokaci androgenních receptorů do jádra a blokuje vazbu androgenního receptoru na DNA a tím znemožňuje aktivaci transkripce. Výsledkem je apoptóza nádorových buněk.

Nástup těchto a dalších léků zásadně mění tuto oblast onkologie. „Algoritmus léčby byl až donedávna relativně jednoduchý,“ upozornil prof. Petruželka. Po roce 2010 však došlo k rychlému rozšíření spektra možností. Kromě enzalutamidu a abirateronu ve studii třetí fáze prokázaly efekt na celkové přežití další látky s různým mechanismem účinku. Karcinom prostaty patří mezi imunodependentní nádory, toho využívá vakcína sipuleucel‑T. U této léčby se do těla pacienta vracejí jeho vlastní monocyty, upravené tak, že prezentují jeden nádorový antigen karcinomu prostaty. Další možností je alpharadin – radiofarmakum emitující alfa částice, a také cabazitaxel – semisyntetický taxan, který způsobuje rozrušení mikrotubulární sítě v buňkách.

„Po řadu let byl docetaxel jediným lékem, který prokazatelně prodloužil přežití. I nyní vymezuje pole, na kterém se pohybujeme,“ uvedl prof. Petruželka.

Odhlédnuto od úhradových mechanismů tak na základě velkých randomizovaných studií je před podáním docetaxelu možné uvažovat o sipuleucelu‑T, abirateronu a alpharadinu. V kombinaci s docetaxelem se zatím žádný z nových léků neuplatnil. Pro druhou linii po progresi na docetaxelu jsou pozitivní data u cabazitaxelu, abirateronu, alpharadinu a enzalutamidu. „Pokud studie PREVAIL prokáže efekt enzalutamidu u nepředléčených pacientů, může se tento lék posunout do první linie, stejně tak by studie FIRSTANA mohla předsunout cabazitaxel. Urgentně však potřebujeme nové prediktivní markery,“ zakončil prof. Petruželka.

Na jeho sdělení navázala primářka Onkologicko‑chirurgického oddělení FN u sv. Anny v Brně MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Ta si pomohla výstižným přirovnáním: „Jako bychom byli před velkou skříní plnou atraktivního oblečení, ale nevěděli jsme, jak je sladit dohromady. Stejně tak zatím nevíme, jak tyto léky sekvenčně zkombinovat, aby konkrétní pacient měl co největší prospěch,“ uvedla. Zdůraznila, že zatím chybějí studie, které by nové přípravky přímo porovnávaly, provedená klinická hodnocení takové srovnání neumožňují. Různé byly jak populace pacientů, tak kontrolní skupiny – někde bylo komparátorem placebo či kombinace mitoxantron s prednisonem. Studie pro druhou linii léčby jsou až na výjimky limitované na situaci, kdy první linií byl docetaxel. Zcela mizivá je pak opora ve studiích, pokud jde o kombinační terapii.

MUDr. Katolická dále shrnula data, která přinesla studie AFFIRM. Bylo do ní zařazeno 1 199 pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří za sebou měli jednu či dvě linie chemoterapiie, z nichž jedna musela být docetaxel. „Šlo o výrazně předléčené nemocné s velmi pokročilým onemocněním. Poněkud mě zarazilo, že 90 procent zařazených nemocných mělo metastatické postižení skeletu, ale jen 43 procent z nich dostávalo bisfosfonáty,“ upozornila MUDr. Katolická.

Nemocní byli rozděleni do dvou skupin. První dostávala placebo, druhá enzalutamid v dávce 160 mg jednou denně per os. Interim analýza byla realizována tak, jak bylo plánováno, tedy po 520 úmrtích. U enzalutamidu byl v porovnání s placebem pozorován statisticky významný benefit celkového přežití. Tato léčba vedla k 37% redukci rizika úmrtí. Rozdíl v mediánu délky přežití byl mezi oběma skupinami 4,8 měsíce. „Nezávislá monitorovací komise proto došla k závěru, že studie AFFIRM by měla být zastavena a odslepena a vhodným pacientům z placebového ramene by měla být nabídnuta léčba enzalutamidem,“ uvedla MUDr. Katolická.

Enzalutamid prokázal pozitivní vliv na délku přežití ve srovnání s placebem napříč všemi podskupinami pacientů a stejně tak obstál, pokud jde o sekundární cíle. Zlepšil kvalitu života, vedl k vyšší četnosti PSA odpovědí, častějšímu zmírnění bolesti i oddálení radiologické progrese.

Stejně důležité je, že jeho bezpečnostní profil se ukázal jako příznivý. „Nežádoucí účinky byly velmi dobře zvládnutelné. Jejich výskyt byl srovnatelný v obou skupinách navzdory tomu, že na léčbě enzalutamidem nemocní setrvali dvakrát tak dlouho než na placebu,“ shrnula bezpečnostní data MUDr. Katolická s tím, že enzalutamid má jednoduché dávkování a podávání a během léčby není požadována speciální monitorace pacienta či konkomitantní podávání steroidů.

„Dobré zprávy jsou, že u karcinomu prostaty zažíváme revoluci, nastupuje hned několik přípravků, které prokazatelně prodlužují přežití, oddalují progresi onemocnění a zlepšují kvalitu života. Tou špatnou zprávou je, že určitě budeme čelit problému, jak tyto nové léky uhradit, což bude ještě těžší u případné kombinace,“ řekla MUDr. Katolická a dále se věnovala studiím, které právě probíhají.

Stude PREVAIL posunuje enzalutamid do prostoru před docetaxel, vstupují do ní tedy nemocní, kteří nebyli léčeni chemoterapií. U studie TERRAIN je jako komparátor použit bicalutamid. Dále do budoucnosti se pak dívají dvě menší studie fáze II, které předsunují enzalutamid v monoterapii ještě před rozvoj CRPC. Do té první vstoupili pacienti s karcinomem prostaty dosud neléčení antiandrogenní terapií. Zatím se v ní prokázalo, že většina mužů odpověděla na terapii enzalutamidem velmi dobře – po 25 týdnech léčby došlo k poklesu PSA o více než 80 % u 93 procent pacientů. Probíhá také otevřená randomizovaná studie hodnotící enzalutamid jako neoadjuvantní terapii u pacientů, kteří podstoupí radikální prostatektomii pro lokální onemocnění. „Celkem je do studií s enzalutamidem zahrnuto přes 2 500 nemocných, alespoň na některé otázky tedy budeme znát v dohledné době odpověď,“ zakončila MUDr. Katolická.

O prvních klinických zkušenostech s enzalutamidem hovořil doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D., z Onkologické a radioterapeutické kliniky FN Plzeň. Na jeho pracovišti takto léčili čtyři pacienty. Podávání enzalutamidu bylo zahájeno od června do září 2013. Všichni nemocní na léčbu odpověděli, u všech došlo k biochemické remisi. Tato terapie byla ve všech případech dobře tolerována. Doc. Holubec v této souvislosti zdůraznil, že podmínkou úspěchu je důkladné posouzení současně podávané medikace. V důsledku interakcí s některými léčivy může dojít ke snížení účinnosti enzalutamidu. „Velmi se přimlouvám, aby před nasazením enzalutamidu proběhlo multidisciplinární farmakologické konzilium. Z mého pohledu jde o molekulu, se kterou se pracuje velmi dobře, musí se ale vědět jak,“ uzavřel doc. Holubec.

Zdroj: Medical Tribune