Postavení sitagliptinu v kombinační léčbě a monoterapii

Při nedávných 48. diabetologických dnech v Luhačovicích měli návštěvníci kongresu možnost vyslechnout nejen řadu zajímavých sdělení během odborného programu kongresu, zajímavé přednášky renomovaných autorů pro ně byly připraveny i v rámci firemních symposií. Ve čtvrtek 19. dubna se v rámci odpoledního bloku konalo symposium společnosti MSD s jednoduchým názvem „Januvia“. Jak už název napovídá, hovořilo se o účincích sitagliptinu, prvního představitele lékové skupiny inhibitorů DPP4.

Role předsedající se ujala prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., která postupně uvedla přednášky prof. MUDr. Milana Kvapila, CSc., MBA (Sitagliptin pro rok 2012), prof. MUDr. Zdeňka Rušavého, Ph.D. (Srdce a diabetes) a prim. MUDr. Jindřicha Olšovského, Ph.D. (Kdy začít léčit sitagliptinem?).

Široké kombinační možnosti

M. Kvapil se v úvodu symposia pokusil shrnout doposud potvrzené i nově zkoumané účinky inkretinů (resp. gliptinů) a možnosti registrované kombinační léčby. Je známo, že endogenní GLP‑1 (glukagon‑like peptid 1), který je secernován buňkami střevní sliznice, zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost beta‑buněk k sekrečním podnětům a upravuje kvalitu sekrece inzulinu. Jeho poločas účinku je však pouze v řádu několika minut, protože je rychle odbouráván enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP4). Proto se terapeuticky používají jednak analoga GLP‑1, která jsou metabolizována pomaleji, jednak také inhibitory DPP4 (gliptiny), jež oddálením degradace endogenního GLP‑1 způsobují jeho prodloužený účinek.

M. Kvapil se ze spektra přípravků s inkretinovými účinky soustředil na gliptiny, konkrétně sitagliptin. Připomněl, že u gliptinů bylo potvrzeno malé riziko hypoglykémie (ve všech studiích je incidence hypoglykémie stejná jako po placebu). To vyplývá z tzv. glukózo‑dependentního účinku GLP‑1, kdy se jeho plný efekt ukazuje v době hyperglykémie, po normalizaci glykémie prakticky vymizí. Terapie gliptiny také nezvyšuje hmotnost a při léčbě dochází k mírnému poklesu krevního tlaku. Souhrn těchto výsledků podporuje naději pozitivního přínosu léčby gliptiny ke snížení kardiovaskulárního (KV) rizika u pacientů s diabetem, navíc uživatelsky přívětivé perorální podávání a velmi dobrý bezpečnostní profil, spolu s vysokou antidiabetickou účinností, vedou rovněž k vysoké adherenci k léčbě.

Protože první z gliptinů byl na trh uveden sitagliptin, jsou s tímto farmakem nejdelší a největší zkušenosti. „Sitagliptin byl testován jako lék první volby v monoterapii u pacientů neúspěšně léčených pouze režimovými opatřeními, ale dominantní využití nachází v dvojkombinaci, v první řadě s metforminem. Tato kombinace je výhodná, protože metformin sám o sobě také zvyšuje GLP‑1 (existuje i fixní kombinace v podobě přípravku Janumet). Sitagliptin může být dále využíván jako lék 2. volby k sulfonylureovým přípravkům nebo glitazonům při nesnášenlivosti metforminu a rovněž jako 3. lék do kombinace s metforminem a sulfonylureou nebo pioglitazonem při nedostatečném efektu režimových opatření a dvojkombinace. Sitagliptin je registrován i pro terapii pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných inzulinem. Pokrývá tak celé široké spektrum kombinační antidiabetické léčby u diabetiků 2. typu, čímž představuje výbornou terapeutickou alternativu v běžné klinické praxi,“ popisuje indikační možnosti sitagliptinu prof. Kvapil.

Nová indikace sitagliptinu

Tím, jak se moderní léčbou daří snižovat KV riziko, dožívají se diabetici stále vyššího věku, u nemalé části z nich (odhady hovoří o 10 až 20 % diabetiků) se ovšem časem vyvine porucha renálních funkcí. Vedle čisté diabetické neuropatie se na ní podílí ischemická či vaskulární nefropatie, již diabetes akceleruje. Vyvstává tak otázka, čím je možné tyto pacienty léčit, protože řada léků je u nemocných s chronickým onemocněním ledvin kontraindikovaná. Mezi bezpečná perorální antidiabetika patří i sitagliptin, jejž lze podle M. Kvapila v 1. a 2. stadiu renální insuficience použít bez nutnosti redukce dávky. U nemocných s pokročilejším poškozením ledvin (při GFR 0,5 až 0,83 ml/s) je nutné při podání sitagliptinu podle SPC redukovat dávku ze 100 mg 1× denně na hodnoty 50 mg 1× denně. Sitagliptin je možné podávat i u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (při GFR nižší než 0,25 ml/s) či na dialýze, u kterých je nutné snížit dávku na 25 mg 1× denně.

„Lze shrnout, že sitagliptin představuje účinnou léčbu s velmi dobrou tolerancí a nejširším spektrem možných antidiabetických kombinací. Vedle dosud používaných indikací je nově sitagliptin možné podat i u pacientů s renální insuficiencí, což ještě rozšiřuje jeho klinické využití,“ uzavírá M. Kvapil.

Nadějné ovlivnění KV rizika musejí potvrdit klinické studie

Otázka ovlivnění KV rizika pomocí inkretinů je v současnosti velmi aktuální. Tématu ochrany a zlepšení funkce srdce se na symposiu společnosti MSD věnoval Z. Rušavý. Připomněl, že k dispozici jsou již některé studie a metaanalýzy ukazující významné snížení KV rizika pomocí inkretinové léčby. Obecně se dá říci, že v experimentu inkretiny zlepšují výkonnost myokardu u srdečního selhání a přežívání kardiomyocytů při ischémii, pozitivně také ovlivňují endoteliální dysfunkci u pacientů s diabetem 2. typu. Vysvětlení mechanismu, jímž inkretiny zlepšují reperfuzi myokardu, není ještě zcela přesné, experimenty na zvířecích modelech ukazují, že inkretiny významně snižují oxidační stres u buňky vystavené hypoxii, a tím umožňují její přežití.

Další výzkumy dokládají, že speciálně gliptiny umožňují migraci kmenových buněk do infarktového ložiska. Z metaanalýz krátkodobých randomizovaných studií pak vyplývá, že inkretiny nezvyšují riziko malignit a jsou spojeny s výraznou redukcí výskytu koronárních příhod. V neposlední řadě je také významné, že inkretinová léčba vede ke zlepšení nepříznivých hodnot celé řady KV rizikových faktorů (hmotnosti, krevního tlaku či koncentrace krevních lipidů). Průlomová data však přinesou až netrpělivě očekávané, velké mortalitně‑morbiditní klinické studie probíhající u všech zástupců inkretinů. První data by měl mít sitagliptin, který je v současnosti ve studii TECOS (Sitagliptin Cardiovascular Outcome Study) testován u 14 000 neadekvátně kompenzovaných, rizikových diabetiků s preexistujícím KV onemocněním, jimž byl ke stávající antidiabetické léčbě (monoterapie či dvojkombinace) přidán buď sitagliptin, anebo placebo. Primárně je sledován kompozitní KV cíl (KV úmrtí, nefatální infarkty nebo nefatální CMP či výskyt nestabilní anginy pectoris). Studie začala koncem roku 2008 a její výsledky jsou očekávány už v roce 2014. „Pokud dobře vyjdou právě probíhající velké studie zkoumající KV účinky inkretinů, mohou si tato léčiva najít cestu také do kardiologie,“ shrnuje Z. Rušavý.

Kdy zahajovat léčbu inkretiny? Co nejdříve

O postavení sitagliptinu v léčebné strategii již částečně hovořil M. Kvapil, když zmiňoval jeho široké indikační spektrum. J. Olšovský se ve svém příspěvku konkrétně zaměřil na to, kdy začít pacienta léčit sitagliptinem, popř. obecně inkretiny. Nejvýhodnější doba pro zahájení léčby inkretiny vyplývá již z mechanismu jejich účinku a patofyziologie vzniku diabetu 2. typu. V období prediabetu je u pacientů již zvýšena inzulinová rezistence i přítomna porucha inkretinové funkce, zatímco porucha sekrece inzulinu je až pozdější a zodpovídá do velké míry za progresi onemocnění. Časně podaný sitagliptin tak může ovlivnit jak inkretinový účinek, tak sekreční funkci beta‑buněk a tím i inzulinémii. V pozdější fázi onemocnění se naproti tomu mohou více uplatnit deriváty sulfonylurey, jakožto inzulinová sekretagoga.

„Proto je nejefektivnější zahájit léčbu inkretiny co nejdříve, na druhou stranu by měla být tato terapie co nejdříve ukončena, pokud není úspěšná, například u non‑responderů,“ říká J. Olšovský a dodává: „Aktuální konsensus ADA a EASD klade léčbu inkretiny do 2. kroku, za metformin, ale označuje ji za terapii takzvaně méně validovanou. Osobně považuji toto označení za poněkud překonané, protože na celém světě již byly s úspěchem podány miliony dávek inkretinů, což potvrdilo nejen jejich efektivitu v kompenzaci diabetu, ale i bezpečnost. Není tak důvod se této léčby obávat.“ Širší přístup k léčbě inkretiny zaujímají např. doporučené postupy České diabetologické společnosti, které již antidiabetika 2. volby nedělí na více a méně validovaná, ale staví tyto přípravky naroveň. J. Olšovský by nicméně na pomyslné časové ose zařadil zahájení léčby deriváty sulfonylurey spíše až za inkretiny. Tento názor vyplývá i z výsledků klinických studií, jež prezentoval.

Výhodný bezpečnostní profil sitagliptinu u starších pacientů

První porovnávala sitagliptin s derivátem sulfonylurey, glipizidem. Jednalo se o roční sledování, kdy byl sitagliptin či glipizid přidáván ke stávající léčbě metforminem a cílem bylo dosažení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) pod 7 % dle DCCT. Studie prokázala non‑inferioritu sitagliptinu, co se týče kompenzace glykémie a bezpečnosti, a přinesla navíc důkazy o prospěchu sitagliptinu – v podobě váhového rozdílu 2,5 kilogramu, jejž tvořil pokles hmotnosti při léčbě sitagliptinem a její vzestup při podávání sulfonylurey, a nižšího výskytu hypoglykémií při léčbě sitagliptinem. Pro sulfonylureu naproti tomu hovoří nižší cena.

Kombinační možnosti sitagliptinu jsou opravdu široké, nicméně existuje velké množství pacientů s intolerancí či kontraindikací některých antidiabetických přípravků. Ve zvýšené míře k nim patří i starší pacienti, a proto se druhá citovaná práce týkala účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v monoterapii u těchto nemocných. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii u pacientů s průměrným věkem 72 let (rozpětí 65 až 96 let), průměrnou dobou trvání diabetu kolem 7 let a glykovaným hemoglobinem kolem 8 % dle DCCT. Investigátorům se v ní podařilo prokázat signifikantní účinek monoterapie na pokles glykovaného hemoglobinu, lačné i postprandiální glykémie. Snížení HbA1c bylo závislé na jeho iniciální hodnotě (čím vyšší počáteční hodnota HbA1c, tím byl efekt léčby výraznější), podobně jako v jiných studiích s inkretiny. Neméně důležité bylo zjištění, že nežádoucí účinky byly srovnatelné s placebem, a závažné nežádoucí účinky byly dokonce častější v placebové skupině. „Sitagliptin se může, na základě klinických studií i praktických zkušeností, stát 2. volbou v léčbě diabetu 2. typu místo derivátů sulfonylurey. U pacientů, kteří jsou kontraindikováni k léčbě metforminem, což jsou zejména starší nemocní, může představovat i lék 1. volby,“ uzavírá J. Olšovský.

Medical Tribune     red

Zdroj: Medical Tribune