Postavení sakubitril/valsartanu v terapii chronického srdečního selhání

SOUHRN

Farmakoterapie chronického srdečního selhání se opírá o léky, které inhibují nadměrnou aktivitu neurohumorálních systémů, především systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) a sympatoadrenálního systému. Novým principem léčby srdečního selhání je inhibice RAAS současně s blokádou degradace natriuretických peptidů. Máme vědecké důkazy pro to, že duální inhibice pomocí sakubitril/valsartanu ovlivňuje mortalitu a morbiditu pacientů s chronickým srdečním selháním příznivěji než standardní terapie inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Klíčová slova: srdeční selhání, duální inhibice, renin‑angiotenzin‑aldosteron, neprilysin, sakubitril/valsartan

SUMMARY

Pharmacotherapy of chronic heart failure is based on drugs inhibiting overactivity of neurohumoral systems, mainly renin‑angiotensin‑aldosteron system (RAAS) and sympatoadrenal system. New treatment principle is inhibition of RAAS together with natriuretic peptides degradation blockade. We have scientific evidence for dual inhibition with sacubitril/valsartan, which is more beneficial in reducing mortality and morbidity in patients with chronic heart failure than standard therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors.

Key words: heart failure, dual inhibition, renin‑angiotensin‑aldosteron, neprilysin, sacubitril/valsartan

ÚVOD

Sakubitril/valsartan je jediným představitelem poměrně nové lékové skupiny inhibitorů receptoru angiotenzinu a neprilysinu – ARNI (angiotensin receptor and neprilysin inhibitors).

Jedna molekula sakubitril/valsartanu obsahuje inhibitor neprilysinu sakubitril a antagonistu AT₁ receptoru angiotenzinu II valsartan. Tato takzvaná duální inhibice zajišťuje blokádu systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) na úrovni receptoru angiotenzinu II a současně podporuje příznivý fyziologický účinek natriuretických peptidů blokádou jejich degradace.

Systém RAAS patří mezi významné regulační neurohumorální systémy, je odpovědný za udržení krevního tlaku, perfuze orgánů, za homeostázu vody a elektrolytů a má i další důležité účinky na úrovni tkání. Jeho aktivace začíná zvýšenou koncentrací reninu v krvi, zdrojem reninu je juxtaglomerulární aparát ledvin. Renin má enzymatickou aktivitu, konvertuje cirkulující angiotenzinogen (ten je produkován jaterními buňkami) na angiotenzin I. Ten je neaktivní a enzymem konvertujícím angiotenzin se mění na aktivní angiotenzin II (obr. 1).

Nadměrná a dlouhodobá aktivace RAAS je typickým patofyziologickým mechanismem, který se uplatňuje u chronického srdečního selhání (CHSS). Blokáda RAAS na úrovni AT₁ receptoru angiotenzinu II snižuje nepříznivé účinky tohoto potentního vazokonstriktoru, který má kromě systémových účinků (vazokontrikce, retence tekutin a soli) i lokální proproliferativní a prooxidační účinky a stimuluje syntézu aldosteronu. Sakubitril/valsartan současně inhibuje aktivitu enzymu neutrální endopeptidázy (neprilysinu), který je odpovědný za degradaci a inaktivaci cirkulujících vazoaktivních látek, zejména pak natriuretických peptidů (NP). Prodlužuje se tak fyziologický účinek NP, zejména natriuretického peptidu B (BNP). To má za následek podporu jeho kompenzačních účinků, které jsou zcela opačné vůči aktivaci RAAS. Jedná se zejména o vazodilatační, diuretický a natriuretický účinek. Přestože byl BNP poprvé izolován v prasečím mozku, jeho hlavním zdrojem jsou kardiomyocyty srdečních komor (hlavně levé), částečně se ale tvoří i v síních. Natriuretický peptid B patří mezi peptidy a je uchováván v granulocytech kardiomyocytů ve formě preprohormonu. Hlavním stimulem pro uvolnění BNP z myokardu je zvýšení napětí ve stěně zejména levé komory (wall stress). Z preprohormonu BNP se velmi rychle odštěpuje signální peptid a prohormon BNP, který se dostává do cirkulace a je opět velmi rychle štěpen na vlastní biologicky aktivní BNP (C‑terminální fragment) a neaktivní N‑terminální fragment ( NT‑proBNP); BNP je inaktivován jednak na receptorech cílových tkání a jednak v cirkulaci během několika minut působením enzymu neutrální endopeptidáza (neprilysin). Sakubitril je proléčivo, které se okamžitě mění na aktivní metabolit LBQ657, což je vlastní inhibitor neprilysinu (obr. 2). Chronické srdeční selhání je stav relativního deficitu natriuretických peptidů. Proto je logické, že sakubitril/valsartan, který ovlivňuje oba patofyziologické mechanismy, je ideálním lékem pro terapii CHSS.¹

SAKUBITRIL/VALSARTAN U CHRONICKÉHO SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Účinnost sakubitril/valsartanu byla testována v řadě preklinických a klinických studií pod kódovým názvem LCZ696. Vazodilatační účinky LCZ696 byly zkoušeny pro snížení krevního tlaku a u srdečního selhání.^2,3

Klíčovou studií pro průkaz účinnosti sakubitril/valsartanu u srdečního selhání byla PARADIGM‑HF – The Prospective comparison of angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI) with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure. Studie PARADIGM- HF sledovala podávání sakubitril/valsartanu oproti enalaprilu u pacientů se srdečním selháním NYHA II– IV, s ejekční frakcí ≤ 40 % (později upravené na ≤ 35 %).

Studie byla předčasně ukončena pro vysoce statisticky významně pozitivní vliv sakubitril/valsartanu na všechny primární i sekundární cíle. Bylo prokázáno snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí a první hospitalizace pro srdeční selhání (hazard ratio, [HR] 0,80, p <</em> 0,001), snížení kardiovaskulární mortality (HR 0,80, p <</em> 0,001) a snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,79, p <</em> 0,001). Byla významně snížena i celková mortalita (HR 0,74, p <</em> 0,001).⁴

Podívejme se na plán studie PARADIGM‑HF a na její výsledky podrobněji. Do studie bylo zařazeno 8 399 pacientů, 4 187 nemocných bylo randomizováno k terapii sakubitril/valsartanem s cílovou dávkou dvakrát denně 97 mg/103 mg a 4 212 pacientů k terapii enalaprilem s cílovou dávkou dvakrát denně 10 mg. Hlavními kritérii pro zařazení do studie byly: věk nad 18 let, chronické srdeční selhání NYHA II, III nebo IV s ejekční frakcí levé komory (EF LK) ≤ 40 % (tato hodnota byla později snížena na ≤ 35 %), koncentrace BNP převyšující 150 pg/ ml nebo NT-proBNP vyšší než 600 pg/ ml (nebo BNP > 100 pg/ml a NT‑proBNP > 450 pg/ml u nemocných s hospitalizací pro srdeční selhání v posledních 12 měsících před randomizací), stabilní farmakologická terapie srdečního selhání zahrnující betablokátory a inhibitory ACE nebo sartany v posledních čtyřech týdnech před randomizací. Mezi hlavní vylučovací kritéria patřily: symptomatická hypotenze s TK < 100 mm Hg, odhad glomerulární filtrace s hodnotou < 30 ml/min, koncentrace kalia > 5,2 mmol/l a anamnéza angioedému nebo nežádoucích účinků při léčbě inhibitory ACE (ACEI) nebo sartany (ARB).

Pacienti, kteří splňovali kritéria pro zařazení, podstoupili úvodní jednoduše zaslepenou fázi (po přerušení chronické terapie ACEI nebo ARB) s podáváním enalaprilu v dávce 10 mg 2× denně po dobu dvou týdnů (obr. 3).

V další fázi v trvání čtyř až šesti týdnů byl podáván sakubitril/valsartan v úvodní dávce 49 mg/51 mg 2× denně se zvýšením na dvakrát 97 mg/103 mg denně. Pacienti, kteří neměli v této fázi žádné nežádoucí účinky, byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii enalaprilem v dávce dvakrát 10 mg nebo sakubitril/ valsartanem dvakrát 97 mg/103 mg denně v hlavní dvojitě slepé fázi studie. Pacienti byli sledováni v intervalech čtyř až osmi týdnů v úvodu a pak po čtyřech měsících, v případě nežádoucích účinků mohla být dávka léků snížena.

Charakteristiku souboru pacientů ve studii PARADIGM‑HF ukazují tabulky 1–3. Průměrný věk souboru byl 64 let, téměř 60 % pacientů mělo ischemickou etiologii srdečního selhání, průměrná ejekční frakce levé komory byla 29 %. Pacienti byli léčeni optimální farmakoterapií, více než 90 % nemocných bylo léčeno betablokátorem, více než 77 % dostávalo před vstupem do studie ACEI a více než 22 % ARB, více než 50 % antagonistu mineralokortikoidních receptorů (MRA) (tab. 1, 2, 3 ).

Přístrojovou léčbu srdečního selhání dostalo kolem 20 % nemocných (asi 14 % mělo defibrilátor a 7 % srdeční resynchronizační léčbu).

Výsledky studie byly velmi významné ve prospěch sakubitril/valsartanu ve srovnání s enalaprilem, studie byla proto předčasně ukončena již po 27 měsících. V době ukončení studie byl hlavní kombinovaný sledovaný ukazatel úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání identifikován u 914 pacientů ve skupině sakubitril/valsartanu a u 1 117 pacientů ve skupině s enalaprilem, což představuje snížení relativního rizika o 20 % (obr. 4). Významně byly sníženy i individuální sledované výsledky týkající se počtu kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání (snížení relativního rizika o 20 %, resp. o 21 %, obr. 5, 6). Významné bylo i snížení rizika úmrtí z jakékoli příčiny o 16 % (obr. 7).

Léčba pomocí sakubitril/valsartanu dále významně snížila ve srovnání s enalaprilem jak riziko náhlé srdeční smrti, tak i riziko úmrtí v důsledku progrese srdečního selhání. Bylo sníženo nejen riziko první, ale i opakované hospitalizace pro srdeční selhání. Výskyt angioedému v obou léčených skupinách (enalapril a sakubitril/valsartan) byl ve studii PARADIGM‑HF nízký a nebyl významně rozdílný (p = 0,13). Zhoršení ledvinných funkcí, hyperkalemie a kašel byly méně časté ve skupině léčené sakubitril/valsartanem, častěji se vyskytovala hypotenze, která však nebyla důvodem k přerušení léčby. Duální inhibice pomocí sakubitril/ valsartanu ovlivňuje příznivě nejen mortalitu a morbiditu hodnocenou rizikem hospitalizace pro srdeční selhání, ale ve srovnání s inhibitorem ACE snižuje nutnost intenzifikace léčby srdečního selhání zvýšením dávky diuretik, počet akutních návštěv pro zhoršení srdečního selhání, nutnost intenzivní péče v případě hospitalizace, nutnost podávání inotropních látek v případě hospitalizace a snižuje také i nutnost srdeční transplantace a zavedení mechanické srdeční podpory.⁵

V roce 2016 byla publikována analýza ze studie PARADIGM‑HF, která se zaměřila na význam a výskyt diabetes mellitus a na výskyt prediabetu u pacientů se srdečním selháním a na vliv léčby sakubitril/ valsartanem na tuto podskupinu pacientů. Byly hodnoceny klinické výsledky u 8 399 pacientů se srdečním selháním a se sníženou ejekční frakcí podle anamnézy diabetes mellitus (DM) a podle laboratorního hodnocení pomocí glykosylovaného hemoglobinu (HbA_1C) odebraného na začátku studie. Autoři rozdělili pacienty do čtyř skupin: skupina s anamnézou DM (n = 2 907, 35 %), skupinu s HbA_1C 6,0–6,4 % (42–47 mmol/mol, prediabetes), skupina s HbA_1C ≥ 6,5 % (≥ 48 mmol/mol, nově zjištěný DM) a skupinu s HbA_1C < 6,0 %. Nově zjištěný DM mělo podle hodnoty HbA_1C dalších 1 106 (13 %) pacientů a 2 103 (25 %) mělo prediabetes. Jak anamnéza DM, tak nově zjištěný DM i prediabetes v této studii významně zvyšovaly riziko hlavního kombinovaného primárního ukazatele: hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Podobně významně vyšší riziko primárního sledovaného výsledku měli pacienti s nově zjištěným DM podle hodnoty HbA_1C ve srovnání s pacienty bez DM s HbA_1C < 6,0 % a jedinci ve skupině s prediabetem ve srovnání s pacienty bez DM. Léčba sakubitril/valsartanem byla spojena s příznivým ovlivněním hlavních i vedlejších cílů studie ve srovnání s enalaprilem bez ohledu na anamnézu diabetes mellitus nebo na přítomnost nově zjištěného diabetes mellitus.⁶

Studie PARADIGM‑HF dále ukázala, že sakubitril/valsartan je lepší než enalapril bez ohledu na věk, pohlaví, etnickou příslušnost, funkční třídu NYHA, ejekční frakci levé komory, funkci ledvin, koncentraci NT‑proBNP, úroveň krevního tlaku, přítomnost fibrilace síní, etiologii srdeční dysfunkce, dobu trvání srdečního selhání, předchozí hospitalizaci pro srdeční selhání, léčbu ACEI před vstupem do studie nebo léčbu MRA. Sakubitril/valsartan je tedy účinnější ve snížení rizika úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání než enalapril v celém spektru pacientů, neexistuje tedy subpopulace nemocných, která by z této léčby neměla prospěch.

POUŽITÍ SAKUBITRIL/ VALSARTANU V PRAXI

Dostupné dávky sakubitril/valsartanu jsou: 24 mg/26 mg (50 mg) 49 mg/51 mg (100 mg) a 97 mg/103 mg (200 mg). Úvodní dávka sakubitril/valsartanu je 49 mg/51 mg dvakrát denně s cílovou dávkou po dvou až čtyřech týdnech 97 mg/103 mg dvakrát denně. V případě hypotenze, hyperkalemie nebo renální dysfunkce v průběhu léčby by měla být dávka sakubitril/valsartanu snížena. Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou systolického krevního tlaku < 100 mm Hg nebo u pacientů s koncentrací draslíku > 5,4 mmol/l. Dávkování sakubitril/valsartanu podle úrovně krevního tlaku, ledvinných funkcí a stupně jaterního poškození ukazuje tabulka 4.

Kontraindikací pro podání sakubitril/ valsartanu je anamnéza angioedému po léčbě ACEI nebo antagonistou receptoru pro angiotenzin II, idiopatický angioedém a dále současná léčba ACEI nebo inhibitorem receptoru pro angiotenzin II. Při léčbě ACEI může být léčba sakubitril/valsartanem zahájena až za 36 hodin od podání poslední dávky ACEI z důvodu rizika vzniku angioedému.⁷ Dávku sakubitril/valsartanu není nutné upravovat při mírně snížené funkci ledvin (odhad glomerulární filtrace eGFR 60–90 ml/min/1,73m²). U pacientů s eGFR 30–60 ml/min/1,73m² se doporučuje zahajovací dávka 24 mg/26 mg dvakrát denně.

U pacientů s eGFR < 30 ml/min/1,73m² jsou omezené zkušenosti.

Léčba je dále kontraindikována při těžké poruše funkce jater, dále u pacientů s cholestázou nebo biliární cirhózou. Snížení renálních funkcí a poškození jaterních funkcí je u pacientů s chronickým srdečním selháním relativně časté, zejména v pokročilém stadiu. Renální a jaterní funkce je nutné před zahájením léčby sakubitril/ valsartanem kontrolovat.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hypotenze, hyperkalemie a zhoršení funkce ledvin. Mezi lékové interakce, které vedou ke kontraindikaci, patří současné podání ACEI a podávání ARB (sakubitril/valsartan ARB obsahuje). Současné podání těchto léků je spojeno s významným rizikem vzniku hyperkalemie, angioedému, hypotenze a renální dysfunkce. Sakubitril je inhibitorem transportérů organických aniontů (organic anion transporting polypeptides, OATPs), proteinů OATP1B1 a OATP1B3, a proto může zvyšovat účinnost substrátů těchto proteinů, jako jsou statiny. Současné podávání sakubitril/valsartanu a inhibitorů fosfodiesterázy 5 včetně sildenafilu může být spojeno s rizikem hypotenze. Současné podávání nesteroidních antirevmatik může být spojeno s rizikem zhoršení ledvinných funkcí. Léky, které zvyšují koncentraci draslíku v krvi, musejí být při léčbě sakubitril/valsartanem podávány s opatrností a s častou monitorací koncentrace draslíku v krvi. Sakubitril/valsartan není metabolizován prostřednictvím CYP3A4, proto lékové interakce na této metabolické cestě nejsou významné.

ZÁVĚRY

Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti z roku 2016 uvádějí sakubitril/ valsartan v terapeutickém algoritmu symptomatického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory jako vhodný lék pro pacienty, u kterých navzdory optimalizované farmakoterapii přetrvávají symptomy.⁸

V těchto případech je nutné uvažovat o ukončení léčby inhibitorem ACE nebo sartanem a o zahájení terapie sakubitril/valsartanem (obr. 8).

Léčba sakubitril/valsartanem – duální inhibicí AT₁ receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu – patří k modernímu směru farmakologické léčby srdečního selhání. Důkazy o prospěšnosti tohoto přístupu máme pro nemocné s chronickým stabilním srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory ≤ 35 %, kteří jsou dlouhodobě léčeni ACEI, resp. sartany, betablokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů, jsou zařazeni ve funkční třídě NYHA II a III a mají hodnotu systolického krevního tlaku ≥ 100 mm Hg. Dosud není známo, zda je tato léčba vhodná pro pacienty s nově vzniklým srdečním selháním, tedy bez předchozí léčby inhibitorem ACE nebo sartanem. Také není známo, zda má sakubitril/ valsartan příznivý efekt u pacientů se srdečním selháním a se zachovalou ejekční frakcí levé komory. Výzkum v těchto oblastech pokračuje.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG160502.

LITERATURA

1. Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual‑acting angiotensin receptor‑neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 2010;50:401–414.

2. Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, Lacourcière Y, et al. Blood‑pressure reduction with LCZ696, a novel dual‑acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, active comparator study. Lancet 2010,375:1255–1266.

3. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin‑converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM‑HF). Eur J Heart Fail 2013,15:1062–1073.

4. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993– 1004.

5. Packer M, McMurray JJ, Desai AS, et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared With Enalapril on the Risk of Clinical Progression in Surviving Patients With Heart Failure. Circulation 2015,131:1–8.

6. Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS, et al. For the PARADIGM‑HF Investigators and Committees Risk Related to Pre‑Diabetes Mellitus and Diabetes Mellitus in Heart Failure With Reduce Ejection Fraction. Circ Heart Fail 2016,9:e002560.

7. SPC Entresto http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_ library/EPAR_‑_Product_Information/human/004062/ WC500197536.pdf

8. Špinar J, Hradec J, Špinarová L, Vítovec J. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Cor et Vasa 2016;58:e530– e568.

Zdroj: MT