Postavení metforminu s časem neklesá

Metformin byl syntetizován před více než šedesáti lety. Asi těžko hledat jiný lék, jehož postavení ani po dekádách používání neoslabuje, a naopak posiluje. V odborné literatuře lze dohledat přes 22 000 studií s metforminem – z těchto dat lze vyčíst příběh, ve kterém nechybějí zvraty, zápletky a překvapení, rozhodně jde ale o příběh s dobrým koncem. V současné době tato molekula globálně stále představuje lék první volby v léčbě diabetu 2. typu. I metformin nicméně prochází určitou inovací, kromě zvažování nových indikací zejména na poli obezitologie a popsání nových mechanismů účinku se jedná především o lékové formy s prodlouženým uvolňováním, například v přípravku Glucophage XR. O metforminu v souvislosti s kardiovaskulární problematikou se hovořilo i na jednom ze sympozií letošního virtuálního kongresu Evropské asociace pro studium diabetu. Tuto část programu podpořila společnost Merck.

Sympozium otevřel prof. Dr. Guntram Schernthaner z Medicínské univerzity ve Vídni, Rakousko. Jak sám připustil, má k metforminu osobní vztah už jen proto, že se jako hlavní autor nebo spoluautor podílel na čtyřiceti studiích s tímto lékem. „Metformin se v klinické praxi používá od roku 1957, koncem sedmdesátých let ale došlo k útlumu jeho preskripce. Látka téměř vymizela z trhu kvůli obavám z laktacidózy. Od roku 1996 ale zaznamenala obrovskou renesanci a na velkých klinických studiích se ukázalo, že při správném používání je nejenom vysoce účinná, ale i bezpečná.“

Prof. Schernthaner připomněl, že v databázi Pubmed lze dohledat více než 22 000 prací o metforminu. Kromě tradiční indikace diabetu se ale v poslední době věnují například i jeho účinku na redukci onkologického rizika – takových studií je na pět tisíc. „Podle mého názoru data potvrzující snížení mortality na onkologická onemocnění jsou zčásti dána rozšířením metforminu v léčbě diabetu.“

Zároveň dochází k rozšiřování populace léčených nemocných. Vedle nových indikací, jako je obezita nebo syndrom polycystických ovarií, se jedná o recentní zúžení kontraindikačních kritérií. Ukázalo se totiž, že z metforminu v příslušné dávce profitují rovněž pacienti s lehkou až středně těžkou chronickou renální insuficiencí (až do eGFR 30 ml/min/1,73 m²) a chronickým srdečním selháním. „Ačkoli se diabetologická odborná doporučení od roku 2008 velmi změnila, metformin konstantně zůstává lékem první volby a v současné době je podle studie Montvida et al. z roku 2018 z časopisu Diabetes Care předepisován v první linii 77 procentům amerických pacientů. Podle stejné práce je zároveň dobře snášen, během ročního období ho vysadilo jen osm procent nemocných, ve srovnání s 20 procenty, kteří vysadili agonistu GLP‑1, 17 procenty, kteří vysadili inhibitor DPP‑4, a 28 procenty, kteří vysadili inhibitor SGLT‑2. Důvodem pro vysazení metforminu jsou většinou jeho gastrointestinální nežádoucí účinky, kterým lze ale významně předejít použitím lékové formy XR s prodlouženým uvolňováním,“ sdělil a pokračoval: „Za úspěchem metforminu stojí jeho robustní a relativně dlouhodobý efekt na snižování koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) a příznivý účinek na redukci hmotnosti za současného nezvýšení rizika obávaných hypoglykémií, obojí srovnatelné s modernějším pioglitazonem nebo exenatidem. Kromě toho jsou ale s jeho užíváním spojeny velmi nízké ekonomické náklady. Výhodou metforminu rovněž je, že ho lze se všemi ostatními antidiabetiky kombinovat, a to ve volných i fixních kombinacích.“

Tomu odpovídá i postavení metforminu v aktuálních guidelines. „Autoři těchto dokumentů se mění, mění se i terapeutické algoritmy. Metformin je ale stále lékem první volby diabetu druhého typu podle téměř všech národních i mezinárodních doporučených postupů, včetně posledního konsensu ADA/EASD,“ zdůraznil prof. Schernthaner.

Metformin a KV systém

Účinku metforminu na kardiovaskulární systém se již blíže věnoval prof. Dr. Cliff Bailey z Aston University v Birminghamu, Velká Británie: „Díky moderní terapii se u pacientů s diabetem 2. typu daří snižovat kardiovaskulární riziko, toto riziko je ale stále přibližně dvojnásobné oproti běžné populaci. Většina závažných akutních příhod u diabetiků je kardiovaskulárního charakteru. A právě metformin vykazuje účinky, které kardiovaskulární systém příznivě ovlivňují, ať už se jedná o omezení inzulinové rezistence, antihyperinzulinemický účinek nebo příznivý vliv na tělesnou hmotnost. Už podle dat z velké britské studie UKPDS je zřejmé, že metformin nejenom snižuje HbA_1c, ale má i vliv na kardiovaskulární a celkovou mortalitu,“ komentoval a dodal: „Ačkoli má metformin velmi výhodné vlastnosti, k separaci křivek úmrtnosti dochází až po šesti letech, k separaci křivek incidence infarktu myokardu dokonce po jedné dekádě. Kardioprotektivní účinek metforminu tak není patrný okamžitě, na druhou stranu i z tohoto důvodu má smysl metformin zařadit do terapeutického režimu co nejdříve od diagnózy. Po deseti letech od randomizace se na studijní léčbě v UKPDS 34 ukázalo, že pacienti, kterým byl metformin nasazen časně, vykazovali dlouhodobě lepší výsledky ve smyslu celkové mortality, kardiovaskulární mortality, výskytu infarktů myokardu i diabetologických parametrů než ti, kterým byl lék nasazen až odloženě. Tento efekt byl v čase konstantní a přetrval i po dalších deseti letech sledování (UKPDS 80). Kritici studie UKPDS namítají, že byla provedena na relativně malém počtu nemocných, k podobným výsledkům ale došla i řada větších prací.“

V tomto smyslu prof. Bailey zmínil například práci ze saskatchewanské zdravotní databáze z roku 2002, podle které byl metformin superiorní vůči sulfonyluree v účinku na celkovou i kardiovaskulární mortalitu. Podobně dopadla rovněž studie Rounie et al. z Annals of Internal Medicine z roku 2012, založená na analýze dat od více než čtvrt milionu pacientů. „Ačkoli jsou příznivé účinky metforminu na kardiovaskulární systém diabetiků nesporné, u pacientů, kteří velmi recentně prodělali ischemickou kardiovaskulární příhodu, je jeho účinek omezený nebo může působit i negativně. Více se tomuto tématu věnovala například britská databázová studie autorů Bromage et al. z časopisu Cardiovascular Diabetology z roku 2019, podle které neměl metformin u nemocných během devítiměsíčního období po akutním infarktu myokardu vliv na tříbodové skóre MACE, a to ani po statistické úpravě. Dlouhodobě má ale látka své místo i v sekundární prevenci – tři roky od příhody je již patrný její vliv na redukci rizika reinfarktu,“ popsal prof. Bailey.

Ještě donedávna přetrvávala určitá kontroverze v použití metforminu u pacientů se srdečním selháním. Podle recentních dat je ale látka prospěšná nejenom u těch, kteří již srdeční selhání mají, ale pomáhá jeho rozvinutí předcházet. V tomto smyslu lze citovat velkou databázovou klinickou studii s více než 170 000 pacienty (Tseng et al., Journal of the American Heart Assossiacion 2019), podle které užívání metforminu během pětiletého období vedlo k redukci nově vzniklého srdečního selhání (HR = 0,35), a to i po spárování na základě propensity skóre (HR = 0,571). „Pacientům, u kterých se již srdeční selhání rozvinulo, se věnovala metaanalýza devíti studií na více než 30 000 subjektů (Eurich et al., Circulation Heart Failure 2013). Ta přinesla zjištění, že pokud není selhání tak významné, aby způsobilo signifikantní tkáňovou hypoxii, je metformin prospěšný z hlediska redukce celkové mortality,“ vysvětlil prof. Bailey a dodal: „Odborná debata probíhá také o vlivu metforminu na aterosklerotické postižení. V metaanalýze autorů Griffin et al. z časopisu Diabetologia z roku 2017 se demonstroval statisticky nesignifikantní trend účinku na periferní onemocnění tepen. Statisticky nesignifikantní výsledky přinesla také recentní práce REMOVAL, která sledovala vliv přidání metforminu k inzulinu na tloušťku intimy karotid. Limitací práce je, že trvala pouhé tři roky, což je pro případné potvrzení rozdílu příliš krátká doba.“

Prof. Bailey se rovněž zamyslel také nad mechanismy účinku metforminu na úrovni endotelu. Připomněl, že lék omezuje adhezi monocytů na cévní výstelku, která je hyperglykémií patologicky zvýšená. Tento efekt byl popsán v in vitro studiích. Metformin kromě toho reguluje vzestup proinflamatorních markerů, včetně IL‑6 u modelu diabetu, působí antiagregačně a snižuje krevní viskozitu. Inhibicí PAI‑1 potencuje účinek plazminu, a urychluje tak degradaci krevních trombů. „Tyto mechanismy pravděpodobně přispívají k příznivému účinku metforminu na mikrocirkulaci, popsanému klinicky kupříkladu ve studii DBPC z roku 2006, uveřejněné v časopisu JACC. V této práci bylo sledováno 33 nediabetických kardiaček s anginou pectoris, depresemi úseku ST a normální koronarografií, které byly randomizovány buď k metforminu, nebo placebu po dobu osmi týdnů. Po této době byla laserovým dopplerem měřena odpověď jejich mikrocirkulace na transdermálně podaný acetylcholin. Vazodilatace byla signifikantně výraznější u těch, které užívaly metformin. Jako kontrolní mechanismus, že metformin skutečně působí na endotel, a ne na hladkou svalovinu, bylo použito podání nitroprussidu sodného, reakce se mezi metforminovou a placebovou větví nelišila,“ popsal prof. Bailey a pokračoval: „Komplexní účinky metforminu na úrovni velkých i malých cév vedou k významnému snížení celkové mortality. To bylo koneckonců recentně potvrzeno ve velké metaanalýze 13 studií autorů Zhang et al., která vyšla letos v časopise Diabetes Research and Clinical Practice. Poměr rizik zde byl 0,44.“

Metformin ve vztahu k srdečnímu selhání

Na problematiku metforminu ve vztahu k srdečnímu selhání se podrobněji zaměřil prof. Dr. Henrik Wiggers z Univezitní nemocnice v Aarhus v Dánsku. „Plných 40 procent diabetiků umírá na akutní koronární syndrom nebo srdeční selhání. Srdeční selhání se během života objeví u čtvrtiny osob s diabetem 2. typu. Pacienti, u kterých se diabetes rozvine před čtyřicátými narozeninami, mají toto riziko pětinásobné oproti běžné populaci. Diabetes a srdeční selhání představují do určité míry spojené nádoby – u osob se srdečním selháním se často vyvine diabetes a naopak. Obě onemocnění jsou bohužel velmi riziková a toto riziko ještě navzájem potencují. Diabetes zvyšuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání o 50 procent,“ uvedl a dále komentoval: „I přes tyto souvislosti jsou data o použití metforminu u pacientů s diabetem a srdečním selháním omezená a jedná se především o registrové studie se všemi limitacemi z toho vyplývajícími. Randomizované prospektivní klinické studie byly provedeny jen dvě, a to na velmi malém počtu nemocných, pro srovnání metforminu s modernějšími antidiabetiky a inzulinem v této pacientské skupině nejsou randomizovaná data dostupná vůbec.“

V této souvislosti zmínil prof. Wiggers práci dánských autorů Andersson et al. z časopisu Diabetologia z roku 2010. Ta sledovala 11 000 diabetiků se srdečním selháním z hlediska celkové mortality. Metformin v monoterapii se v ní ukázal jako superiorní režim vůči sulfonyluree a vůči různým kombinovaným režimům s metforminem, sulfonylureou a inzulinem. Podle metaanalýzy observačních studií autorů Crowley et al. z časopisu Annals of Internal Medicine z roku 2017 redukoval metformin v populaci osob s komorbiditou diabetu a srdečního selhání celkovou mortalitu o 22 procent. „Uspokojivá data pro metformin se promítla také do odborných doporučení. Například podle guidelines ESC/EASD z roku 2019 by měl být metformin zvážen u pacientů se srdečním selháním, pokud je jejich eGFR nad 30 ml/min/1,73 m², se sílou doporučení IIa a úrovní důkazů C. Se sílou doporučení I jsou zmiňovány inhibitory SGLT‑2 jako empagliflozin, které mají k dispozici data z velkých randomizovaných klinických studií podpořených farmaceutickým průmyslem. Velká část nemocných v těchto pracích kromě zkoumané látky užívala právě metformin,“ řekl prof. Wiggers.

Podle prof. Wiggerse nestojí za úspěchem metforminu u nemocných se srdečním selháním jenom jeho efekt na snižování glykémie, ale komplexní pleiotropní kardiovaskulární účinky: „Za patologického stavu dochází v kardiomyocytech k inzulinové rezistenci a následným buněčným změnám, včetně zvýšeného vychytávání mastných kyselin, ketonovému metabolismu a porušení mitochondrií. Metformin vykazuje potenciál k reverzi inzulinové rezistence a patologických metabolických drah, zvyšování kapacity mitochondrií a jejich biogeneze, omezuje oxidační stres a optimalizuje utilizaci ATP. Právě kombinace těchto vlivů pravděpodobně vede k jeho komplexnímu kardiovaskulárnímu účinku,“ uvedl.

První randomizovanou prací pro použití metforminu u nemocných se srdečním selháním je studie autorů Wong et al. z European Journal of Heart Failure z roku 2012, která zahrnula nediabetickou populaci. Autoři argumentovali, že srdeční selhání představuje stav inzulinové rezistence. Celkem 62 inzulinorezistentních pacientů bylo randomizováno buď k metforminu, nebo k placebu po dobu 4 týdnů. Ukázalo se, že právě na inzulinovou rezistenci měl metformin ve srovnání s placebem během tohoto poměrně krátkého období signifikantní vliv, pacienti navíc zhubli průměrně 1,9 kg. Primární sledovaný parametr studie, peak oxygen uptake, se ale mezi studijními větvemi nelišil.

Druhá dostupná randomizovaná práce, rovněž na nediabetické populaci, byla provedena v centru prof. Wiggerse v Aarhusu a potvrdila, že užívání metforminu u pacientů se srdečním selháním vede k úpravám v efektivitě srdeční práce, vyjádřené jako poměr srdeční práce ke spotřebě kyslíku myokardem. Zúčastnilo se jí celkem 36 inzulinorezistentních pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí (medián EF LK 37 %, medián věku 66 let), kteří byli randomizováni buď k metforminu, nebo placebu po dobu tří měsíců. Užívání metforminu vedlo k 17% relativnímu snížení spotřeby kyslíku ve srovnání s placebem za zachování srovnatelné srdeční práce a tento efekt byl výraznější u subjektů s vyšší plazmatickou koncentrací léčiva. Kromě toho pacienti užívající metformin zhubli 2,2 kg a klesla jim koncentrace HbA_1c. „Korelace snížení spotřeby kyslíku a zefektivění srdeční práce s plazmatickou koncentrací metforminu se ukázala v post hoc analýze, stejně jako souvislost s horším efektem u osob, které měly variantní alely pro metforminové transportéry. Obě tyto pozorování jsou však spíše hypotézu‑generující a do budoucna budou muset být podrobena dalšímu zkoumání,“ dodal prof. Wiggers. Vzhledem ke stálejší plazmatické koncentraci by v tomto smyslu mohlo být slibné užití lékových forem XR s prodlouženým uvolňováním.

Zdroj: MT