Postavení fibrátů v současné léčbě dyslipidémií

SOUHRN

Dyslipidémie je nejčastější metabolickou poruchou. Základem její léčby je ovlivnění životních návyků (nekouření, zavedení racionální diety a pravidelné pohybové aktivity aj.) Primárním cílem farmakologické léčby dyslipidémie je dosažení cílových hodnot (podle celkového kardiovaskulárního rizika) základního rizikového faktoru pro aterosklerózu: LDL cholesterolu. Sekundárním cílem léčby dyslipidémie by mělo být ovlivnění dalších lipidů, a to především aterogenní dyslipidémie (zvýšené koncentrace triglyceridů a/nebo snížené koncentrace HDL cholesterolu). Cílovým parametrem je u aterogenní dyslipidémie hodnota non-HDL cholesterolu nebo apolipoproteinu B, které jsou opět dány celkovým kardiovaskulárním rizikem. Aterogenitu této dyslipidémie způsobují velmi aterogenní malé denzní LDL částice a tzv. remnantní cholesterol, který je obsažen v remnantech částic bohatých na triglyceridy. Tuto dyslipidémii dokáží více ovlivnit fibráty než statiny; u nás je nejčastěji používán fenofibrát. Fixní kombi nace simvastatinu s fenofibrátem je po važována současnými experty za bez pečnou a užitečnou u pacientů s (velmi) vysokým celkovým kardiovaskulárním rizikem a s aterogenní dyslipidémií, která se vyskytuje většinou současně s metabolickým syndromem a/nebo s diabetem 2. typu.

Klíčová slova: aterogenní dyslipidémie | reziduální vaskulární riziko | fenofibrát

SUMMARY

Dyslipidemias belong to the most common metabolic disorders. The first approach in dyslipidemia management is life style modification (i.e. non-smoking, rational diet, regular physical activity etc.). The primary aim of dyslipidemia pharmacotherapy is LDL-cholesterol (standard risk factor of atherosclerosis) reduction (according to the patient’s global cardiovascular risk). The secondary aim should be to influence the other lipids, especially atherogenic dyslipidemia (increased triglycerides and/ or reduced HDL-cholesterol). Non-HDL-cholesterol or apolipoprotein B represent the aims of the successful treatment of atherogenic dyslipidemia, again according to the patient’s global cardiovascular risk. High risk of atherosclerosis is mediated in patients with atherogenic dyslipidemia by small dense LDL particles and by remnant cholesterol, which is located in the remnants of triglyceride-rich lipoproteins. Fibrates are more successful in the treatment of atherogenic dyslipidemia than statins; fenofibrate is the most common fibrate used in our country. The fixed combination of simvastatin and fenofibrate is considered by experts in lipidology to be very safe and useful in patients with (very) high cardiovascular risk and with atherogenic dyslipidemia, which is frequent concurrently with m etabolic syndrome and/or type 2 diabetes mellitus.

Key words: atherogenic dyslipidemia | residual vascular risk | fenofibrate

Dyslipidémie, porucha metabolismu tuků, dříve označovaná jako hyperlipoproteinémie nebo dyslipoproteinémie, je nejčastější metabolická porucha. Dyslipidémie je výstižnější název, protože může jít nejen o zvýšení, ale i o snížení koncentrace některých lipidů v plazmě. V současné době používaná klasifikace hyperlipoproteinémie podle Evropské společnosti pro aterosklerózu z roku 1992 je uvedena v tabulce 1.

Mezi kombinované hyperlipoproteinémie, respektive dyslipoproteinémie, se dnes řadí také aterogenní dyslipidémie, kterou charakterizuje zvýšená koncentrace triglyceridů, snížená koncentrace HDL (high density lipoprotein) cholesterolu a výskyt malých denzních LDL (low density lipoprotein – lipoproteiny o nízké hustotě) částic.

Je všeobecně uznáváno, že hlavním „viníkem“ vzniku aterosklerózy je cholesterol, respektive LDL cholesterol, jehož zvýšená koncentrace v plazmě vede k vyššímu riziku rozvoje sklerotických plátů v tepnách a následně ke kardiovaskulárním (KV) komplikacím, jako je např. infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin a další onemocnění. Proto je primárním cílem v léčbě dyslipidémie snížení koncentrace cholesterolu a dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu podle celkového kardiovaskulárního rizika daného pacienta (tab. 2, 3).¹ Je-li pacient ohrožen velmi vysokým nebo vysokým celkovým kardiovaskulárním rizikem, je u něj kromě úpravy životosprávy indikována léčba statinem, který má největší účinnost a nejvíce důkazů vypovídá o tom, že statin sníží riziko vzniku fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod. Sekundárním cílem léčby dyslipidémií by mělo být ovlivnění hypertriglyceridémie nebo aterogenní dyslipidémie, která se významně podílí na reziduálním (zbytkovém) vaskulárním riziku u pacientů se standardní léčbou rizikových faktorů, tedy i u pacientů léčených statiny.² Za cíl léčby aterogenní dyslipidémie se doporučuje ovlivnění koncentrace non-HDL (high-density lipoprotein – lipoproteiny o vysoké hustotě) cholesterolu, kterou lze snadno a levně vypočítat z běžně vyšetřovaných koncentrací lipidů podle vzorce: non-HDL cholesterol = celkový cholesterol – HDL-cholesterol. Dalším vhodným cílem při léčbě aterogenní dyslipidémie může být ovlivnění hodnot apolipoproteinu B (apo B), jehož laboratorní vyšetření je většinou dostupné a může být provedeno i ze vzorku krve odebrané postprandiálně. Odráží koncentraci všech aterogenních částic, které jsou nositelem apo B, tj. VLDL (very low density lipoprotein – lipoproteiny o velmi nízké hustotě), IDL (intermediate density lipoprotein – lipoproteiny o střední hustotě) i malé denzní LDL částice (tab. 4).

Pozitivní asociace mezi aterogenní dyslipidémií a výskytem kardiovaskulárních příhod byla opakovaně prokázána v řadě studií; např. ve studii ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid Trial byl u diabetiků s aterogenní dyslipidémií, která byla definována koncentrací triglyceridů ≥ 2,3 mmol/l a koncentrací HDL cholesterolu < 0,9 mmol/l, zjištěn o 70 % vyšší výskyt velkých kardiovaskulárních příhod ve srovnání s diabetiky bez aterogenní dyslipidémie.³

Aterogenita této dyslipidémie je dána na jedné straně malými denzními LDL částicemi a na druhé straně tzv. remnantním cholesterolem, tj. cholesterolem obsaženým v remnantech částic bohatých na triglyceridy (chylomikrony tvořené ve střevě postprandiálně, VLDL tvořené v játrech i v tenkém střevě).⁴ Statiny však nedokážou ovlivnit lipoproteinové částice bohaté na triglyceridy. V léčbě této lipidové poruchy je daleko účinnější fibrát.

Fibráty jsou deriváty kyseliny fibrové, které působí jako exogenní ligandy nukleárních receptorů PPAR-α (peroxisome- proliferator activated receptors – receptory aktivované peroxisomálními proliferátory). Tyto receptory se v jádrech buněk účastní regulace metabolismu lipidů a také funkce buněk cévního systému. Fibráty zvyšují transkripci apolipoproteinu A (apo A) a podporují první fázi reverzního transportu cholesterolu (zvyšují odebírání cholesterolu z HDL částic v játrech a přebírání cholesterolu z periferních buněk do nezralých HDL částic). Fibráty stimulují expresi lipoproteinové lipázy a současně inhibují expresi jejího inhibitoru apo CIII. Stimulují expresi genu pro vychytávání volných mastných kyselin v játrech, jejich transport do mitochondrií a jejich β-oxidaci. To vše má za následek snížení koncentrace triglyceridů v průměru o 30 %, zvýšení koncentrace HDL cholesterolu o 15 % a remodelaci LDL částic (ve prospěch velkých méně denzních LDL částic). Mezi pleiotropní účinky fibrátů patří jejich protizánětlivé působení; bylo prokázáno, že snižují koncentraci C-reaktivního proteinu, fibrinogenu a interleukinu 6.⁵ Poslední analýza ze studie ACCORD Lipid Trial prokázala, že fenofibrát snižuje především postprandiální koncentraci triglyceridů a redukuje tvorbu apo B-48, a tím dochází ke snížení počtu remnant bohatých na remnantní cholesterol.⁶ Kombinace fibrátu se statinem má větší účinek na dyslipidémie než tato jednotlivá hypolipidemika, zvláště u pacientů s metabolickým syndromem nebo s diabetes mellitus 2. typu (DM2). Nežádoucí účinky fibrátů jsou velmi vzácné (gastrointestinální potíže, kožní léze, cholecystolitiáza, myopatie). Fibráty zvyšují koncentraci kreatininu a homocysteinu, ale nebylo prokázáno, že by zhoršovaly renální funkce nebo zvyšovaly kardiovaskulární riziko.⁷

Fibráty jsou u nás nejdéle používanými hypolipidemiky, která se však na začátku své existence nezapsala pozitivně do historie léků snižujících KV a celkovou mortalitu. Výsledky první velké studie s clofibrátem ukázaly, že tento lék sice snižoval výskyt kardiovaskulárních příhod, ale zvyšoval celkovou mortalitu (především na karcinom žlučových cest). Kombinace gemfibrozilu s cerivastatinem významně zvýšila výskyt myopatií. Ve studii FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes, srovnání fenofibrátu s placebem) a ACCORD (srovnání simvastatinu s kombinací simvastatin a fenofibrát) byli zařazeni pacienti s diabetem 2. typu, ale ne u všech bylo z klinického hlediska (tj. podle koncentrací lipidů) indikováno podávání fenofibrátu (většina pacientů neměla zvýšenou koncentraci triglyceridů anebo sníženou koncentraci HDL cholesterolu). Také první skeptická interpretace výsledků studií FIELD⁸ a ACCORD Lipid Trial³ o nedostatečné kardioprotektivitě fenofibrátu příliš nepodpořila jeho indikaci v léčbě dyslipidémie u diabetiků.

Jsou tedy fibráty, respektive u nás používaný fenofibrát, v léčbě dyslipidémií užitečné a dokáží redukovat výskyt vaskulárních komplikací?

1. Fenofibrát je nenahraditelný lék v léčbě těžké hypertriglyceridémie (≥ 7 mmol/l), která ohrožuje svého nositele akutní pankreatitidou. Vedle úpravy životosprávy u pacientů s těžkou hypertriglyceridémií (především vynechání konzumace alkoholických nápojů), eventuálně redukce hyperglykémie u diabetiků, je indikován fenofibrát.

2. U pacientů se smíšenou, respektive s aterogenní dyslipidémií (mírné zvýšení koncentrace triglyceridů > 1,7 mmol/l a/nebo snížení koncentrace HDL cholesterolu) je fenofibrát vhodným lékem do kombinace se statinem, jak uvádějí experti v konsensu věnovaném roli kombinované léčby fenofibrátem a statinem.⁹ V pozdějších subanalýzách studie FIELD a ACCORD bylo upřesněno postavení fenofibrátu v kardiovaskulární prevenci; fenofibrát snižuje výskyt nefatálních kardiovaskulárních příhod, avšak nesnižuje kardiovaskulární mortalitu. Metaanalýza fibrátových studií provedená Sacksem v roce 2010 jasně ukázala, že pokud se fibráty indikují pacientům s aterogenní dyslipidémií, významně snižují výskyt kardiovaskulárních příhod až o 35 % (obr. 1).¹⁰

3. U pacientů s intolerancí vysokých dávek statinů je další vhodnou indikací léčby kombinace fenofibrátu s nižší dávkou statinu. Kombinací nižších dávek statinu s fenofibrátem se lépe dosáhne cílových hodnot LDL cholesterolu s menším výskytem nežádoucích účinků.

Kombinace statinu s fenofibrátem byla opakovaně testována a zhodnocena jako dobře tolerovaná kombinovaná hypolipidemická léčba, která upravuje lipidový profil tak, že snižuje aterogenitu plazmy. Například ve studii SAFARI (Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia), která randomizovaně rozdělila více než 600 pacientů se smíšenou dyslipidémií na skupinu s monoterapií simvastatinem a na skupinu s kombinovanou léčbou simvastatinem a fenofibrátem, bylo prokázáno významnější snížení koncentrace triglyceridů (o 24 %) a koncentrace LDL cholesterolu (o 6 %) a výraznější zvýšení koncentrace HDL cholesterolu (o 9 %) při podávání kombinované léčby ve srovnání s monoterapií simvastatinem. Ve skupině léčené kombinací statinu a fibrátu byla prokázána významná redukce malých denzních LDL částic.¹¹ Také v naší nedávné studii léčby smíšené dyslipidémie jsme prokázali nejen změnu koncentrací a počtu lipidových částic podobně jako ve studii SAFARI, ale i změnu aterogenního indexu plazmy, tedy redukci reziduálního vaskulárního rizika.¹²

Experti ve výše zmíněném konsensu uvádějí, že bezpečnost této kombinované léčby je vysoká, a proto se není třeba obávat současného podání obou léků. V konsensu je dále uvedeno, že výsledky z observačních klinických i dlouhodobých intervenčních studií jsou pro kombinaci statinu s fenofibrátem dostatečné u pacientů s vyjádřenou aterogenní dyslipidémií, u nichž lze s největší pravděpodobností očekávat klinický prospěch ve smyslu snížení výskytu makrovaskulárních (aterosklerotických) příhod.⁹

Ve studiích FIELD a ACCORD byl prokázán při podávání fenofibrátu (v monoterapii i v kombinaci se statinem) zajímavý a neočekávaný účinek na mikrovaskulární komplikace u diabetiků 2. typu. Mikroangiopatie jsou velmi závažnými komplikacemi, které zhoršují kvalitu života diabetiků, způsobují jejich invaliditu a významně zvyšují náklady na lékařskou péči. Aterogenní dyslipidémie představuje reziduální vaskulární riziko nejen pro pacienty s aterosklerotickými (makrovaskulárními) chorobami, ale i pro pacienty s mikrovaskulárními komplikacemi, jak dokládají investigátoři, kteří se účastní celosvětové iniciativy R3i (Residual Risk Reduction Initiative).¹³

Jedna z posledních studií, která toto potvrzuje, je studie REALIST (REsiduAl risk, LIpids and Standard Th erapy). U pacientů s diabetem 2. typu byla zjištěna významná a nezávislá souvislost aterogenní dyslipidémie s diabetickou nefropatií; slabší asociace byla mezi touto dyslipidémií a diabetickou retinopatií nebo syndromem diabetické nohy.¹⁴ Ve studii FIELD vedla pětiletá léčba fenofibrátem k významnému poklesu potřeby laserové terapie (o 31 %) pro progresi diabetické retinopatie, k 15% snížení progrese albuminurie a k významnému poklesu netraumatické amputace končetin. Ve studii ACCORD Eye Study (Evaluating How the Treatments in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD] Study Affect Diabetic Retinopathy) bylo zjištěno, že fenofibrát v kombinaci se simvastatinem snížil progresi diabetické retinopatie o 40 %.¹⁵

Fenofibrát prošel za svou existenci farmakologickým vývojem. Byl vyráběn v podobě mikronizovaných kapslí, ko-mikronizovaných tablet a poslední lékovou formou jsou nanokrystaly. Nanonizace je proces, který vede ke zmenšení velikosti částic na méně než 1 000 nm. Menší částice léku mají lepší biologickou dostupnost, a proto bylo možné snížit dávku fenofibrátu ze 160 mg na 145 mg při stejné účinnosti. Zatímco se kapsle a tablety fenofibrátu musely hodně zapít a zajíst, aby se dobře vstřebaly ze střeva, nanokrystaly fenofibrátu se mohou užívat i bez zajídání a jeho biologická dostupnost je výborná (obr. 2).¹⁶

V současné době máme k dispozici první fixní kombinaci 20 mg nebo 40 mg simvastatinu se 145 mg fenofibrátu (Cholib). Jak je velice dobře známo, čím méně tablet pacient užívá, tím je u něj dosaženo lepší complian ce s danou léčbou, a tím i příznivějších cílových hodnot lipidů; rovněž se více projeví vazoprotektivní účinky léčby. Byla prokázána výborná účinnost této kombinace na celý lipidový profil a také jeho výborná bezpečnost a tolerance. Kombinace statinu s fenofibrátem byla opakovaně testována a zhodnocena jako hypolipidemická léčba, která upravuje lipidový profil tak, že snižuje aterogenitu plazmy. Kardioprotekce kombinované léčby (statin + fibrát) není podložena tolika důkazy z velkých prospektivních intervenčních studií, jako je tomu v případě monoterapie statiny. Nicméně kombinace simvastatinu s fenofibrátem je považována současnými experty za bezpečnou a užitečnou u pacientů s (velmi) vysokým celkovým kardiovaskulárním rizikem a s aterogenní dyslipidémií, která se vyskytuje většinou u pacientů s metabolickým syndromem nebo s diabetem 2. typu.

LITERATURA

1. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012); The Fifth Joint Task Force of the ESC and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012;33:1635–1701.

2. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAC Guidelines for the management of dyslipidemias. Atherosclerosis 2011;217:3–46.

3. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–1574.

4. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:427–436.

5. Koh K, Ahn JY, Han SH, et al. Effects of fenofibrate on lipoproteins, vasomotor function, and serological markers of inflammation, plaque stabilization, and hemostasis. Atherosclerosis 2004;174:379–383.

6. Reyes-Soffer G, Ngai CI, Lovato L, et al. Efects of combination therapy with fenofibrate and simvastatin on postprandial lipemia in the ACCORD lipid trial. Diabetes Care 2013;36:422–428.

7. Davis TME, Ting R, Best JD, et al. Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study. Diabetologia 2011;54:280–290.

8. Keech AC, Simek RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861.

9. Aguiar C, Alegria E, Bonadonna RC, et al. A review of the evidence on reducing macrovascular risk in patients with atherogenic dyslipidemia: a report from an expert consensus meeting on the role of fenofibrate-statin combination therapy. Atheroscler Suppl 2015;19:1–12.

10. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:692–694.

11. Grundy S, Vega GL, Juan Z, et al. (2005) Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (The SAFARI Trial). Am J Cardiol 2005;95:462–468.

12. Rosolová H, Dobiášová M, Soška V, et al. Combined therapy of mixed dyslipidemia in patients with high cardiovascular risk and changes in the lipid target values and atherogenic index of plasma. Cor Vasa 2014;56:e133–e139. www.sciencedirect. com/science/article/pii/S0010865014000125.

13. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call for action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient. Diab Vasc Dis Res 2008;5:319–335.

14. Sacks FM, Hermans MP, Fioretto P, et al. Association between plasma TG and HDL-cholesterol and microvascular kidney disease and retinopathy in type 2 diabetes mellitus: a global case-control study in 13 countries. Circulation 2014; 129:999–1008.

15. Wright AD, Dodson PM. Medical management of diabetic retinopathy: fenofibrate and ACCORD Eye studies. Eye (Lond) 2011;25:843–849.

16. Junghans JU, Müller RH. Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications. Inter J Nanomedicine 2008;3:295–309.

Zdroj: