Postavení ezetimibu v léčbě dyslipidémií – aktuální poznatky
SOUHRN
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE‑IT) hodnotila možný přínos ke snížení rizika vzniku velkých kardiovaskulárních příhod při přidání ezetimibu oproti placebu k léčbě 40 mg (resp. 80 mg) simvastatinu u nemocných s akutním koronárním syndromem a s nízkou koncentrací LDL cholesterolu ≤ 125 mg/dl (3,24 mmol/l). Předpokladem bylo, že ezetimib sníží hodnotu LDL cholesterolu o dalších 15 mg/dl (0,39 mmol/l) s účinností léčby kolem 8–9 %. Primární složený cílový ukazatel představovaly úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, rehospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a koronární revaskularizace po třiceti a více dnech od randomizace. Celkový počet příhod byl 5 250. Do studie bylo zařazeno 18 144 nemocných s akutním infarktem myokardu. Primární cílový ukazatel se vyskytl u 2 742 nemocných (34,7 %) užívajících simvastatin v monoterapii a u 2 572 nemocných (32,7 %) (p = 0,016) léčených kombinací. U pacientů léčených kombinací simvastatinu s ezetimibem byl zaznamenán o 6,4 % nižší výskyt složeného cílového ukazatele než u pacientů, jimž bylo místo simvastatinu podáváno placebo. Výskyt infarktů myokardu se snížil o 13 %, výskyt nefatálních cévních mozkových příhod klesl o 20 %. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin bylo v obou skupinách stejné. Průměrná doba sledování byla 6 let, nejdelší 8,5 roku. Průměrně dva pacienti ze sta předešli kardiovaskulární příhodě za sedm let (number needed to treat [NNT, počet pacientů, které je nutno léčit, aby se zabránilo jedné příhodě] = 50/7 let). Subanalýza studie u 4 933 (27 %) diabetiků ukázala, že diabetici byli mírně starší, častěji ženy a méně často kuřáci. Výchozí hodnoty lipidů ani jejich pokles se statisticky významně nelišily. Primární cílový ukazatel – infarkt myokardu (hodnoty udány v %/7 let) – se u nediabetiků užívajících simvastatin vyskytl v 12,7 %/7 let, zatímco u nediabetiků užívajících kombinaci simvastatinu a ezetimibu ve 12,0 %/7 let a u diabetiků léčených simvastatinem ve 20,8 %/7 let, zatímco u diabetiků užívajících kombinaci simvastatinu a ezetimibu v 16,4 %/7 let (p = 0,002); ischemická cévní mozková příhoda se objevila u nediabetiků léčených simvastatinem v 3,4 %/7 let, zatímco u nediabetiků léčených kombinací v 3,2 %/7 let a u diabetiků léčených simvastatinem v 6,5 %/7 let, zatímco u diabetiků léčených kombinací v 3,8 %/7 let (p = 0,031). Studie prokázala jasný prospěch z kombinační léčby simvastatinem a ezetimibem u nemocných po akutním koronárním syndromu s nízkou plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu. Pacienti diabetici mají z přidání ezetimibu ke statinu ještě větší prospěch než nediabetici a tento prospěch není vysvětlitelný změnami lipidogramu.
Klíčová slova: akutní koronární syndrom | LDL cholesterol | kombinační léčba | ezetimib | diabetici
SUMMARY
Randomized double blind clinical trial the IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE‑IT) has evaluated the potential benefit for reduction in major cardiovascular events from the addition of ezetimibe versus placebo to 40 mg/d of simvastatin therapy in patients who present with acute coronary syndromes and have low‑density lipoprotein cholesterol (LDL‑C) ≤125 mg/dL. Ezetimibe was assumed to further lower LDL‑C by 15 mg/dL and produce an estimated ~8% to 9% treatment effect. The primary composite end point was CV death, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal stroke, rehospitalization for unstable angina (UA), and coronary revascularization (≥ 30 days postrandomization). The targeted number of events was 5,250. 18,144 patients with acute myocardial infarction were enrolled. Primary endpoint occurred in 2,742 patients (34.7%) treated with simvastatin in monotherapy and in 2,572 patients (32.7%) (p = 0.016) treated with combination. Compared to patients with coronary heart disease given the drug simvastatin plus a placebo, those given both simvastatin and the non‑statin drug, ezetimibe, had a 6.4 percent lower combined risk of subsequent heart attack, stroke, cardiovascular death, rehospitalization for unstable angina, and procedures to restore blood flow to the heart. Heart attacks alone were reduced by 13 percent and non‑fatal stroke by 20 percent. The numbers of death from cardiovascular causes were statistically the same in both groups. Patients were followed for approximately six years on average, some for as long as 8.5 years. Approximately 2 patients out of every 100 patients treated for 7 years avoided a heart attack or stroke (number needed to treat [NNT] = 50/7years). Subanalysis in 4,933 (27%) diabetic patients showed that diabetic patients were older, more frequently women, and less frequently smokers. The baseline lipid values did not differ. Primary endpoint – myocardial infarction (%/7 years) – nondiabetics 12.7 (S) vs 12.0 (S/E) and diabetics 20.8 (S) vs 16.4 (/E) (p = 0.002), stroke in nondiabetics 3.4 (S) vs 3.2 (S/E) and diabetics 6.5 (S) vs 3.8 (S/E) (p = 0.031). The study has shown a clear benefit from combination treatment with simvastatin and ezetimibe in patients with acute coronary syndrome and low LDL cholesterol. Diabetic patients profit from the treatment even more than nondiabetics and the differences cannot be explained by lipid values.
Key words: acute coronary syndrome | LDL cholesterol | combination therapy | ezetimibe | diabetes mellitus
ÚVOD
Studie IMPROVE‑IT byla zahájena již v roce 2006 a Česká republika byla od začátku studie jednou z velmi aktivních zemí (371 zařazených nemocných). Studie měla potvrdit, že kombinační léčba dyslipidémie statinem (simvastatinem) a ezetimibem přináší další prospěch v sekundární prevenci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním.
Dříve než byla zahájena studie IMPROVE‑IT, byly v International Journal of Cardiology Metabolic and Endocrine publikovány výsledky studie ZEUS: Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study).1 Tato studie popsala pomocí intravaskulárního ultrazvuku regresi plátu na neinfarktové tepně po léčbě kombinací simvastatinu s ezetimibem.
Uspořádání studie IMPROVE‑IT bylo publikováno v American Heart Journal, definitivní publikace vyšla na podzim 2015.2–7 Výsledné hodnoty cholesterolu a triglyceridů jsou v originále uváděny v mg/dl, převod jednotek se provádí dle následujících vzorců:
| cholesterol v mg/dl × 0,026 rovná se mmol/l,
| cholesterol v mmol/l × 38,66 rovná se mg/dl,
| triglyceridy v mg/dl × 0,0113 rovná se mmol/l,
| triglyceridy v mmol/l × 88,5 rovná se mg/dl.
MECHANISMUS ÚČINKU EZETIMIBU
Ezetimib selektivně inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů v enterocytu (inhibicí specifického transportního systému – Niemannova‑Pickova C1‑like 1 proteinu [NPC1L1]) a snižuje tak přísun cholesterolu ze střev do jater. Vzhledem k rozdílnému mechanismu účinku dochází při současném podávání se statiny k potenciaci hypolipidemického účinku. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypercholesterolémií ezetimib v monoterapii nebo v kombinaci se statinem významně snižoval koncentraci celkového cholesterolu, LDL (low‑density lipoproteins, lipoproteiny o nízké hustotě) cholesterolu, apolipoproteinu B a triglyceridů a zvyšoval koncentraci HDL (high‑density lipoproteins, lipoproteiny o vysoké hustotě) cholesterolu.
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci za vzniku farmakologicky aktivního fenolového glukuronidu (ezetimib‑glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (cmax) je dosaženo během jedné až dvou hodin u ezetimib‑glukuronidu a během čtyř až dvanácti hodin u ezetimibu. Současná konzumace jídla (s vysokým obsahem tuku i bez tuku) nemá žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Ezetimib a ezetimib‑glukuronid se váží z 99,7 % a z 88–92 % na plazmatické proteiny. Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem s následným vyloučením žlučí. Ezetimib i ezetimib‑glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální cirkulací. Biologický poločas pro obě látky je přibližně 22 hodin.
METODIKA A VÝSLEDKY STUDIE IMPROVE‑IT
Studie sledovala 18 144 pacientů v 1 158 centrech v 39 zemích, kteří měli vysoké riziko akutního koronárního syndromu. Tito pacienti jsou v současné době léčeni statiny a kvůli přetrvávajícímu riziku vzniku kardiovaskulární příhody bylo třeba snížit koncentraci jejich LDL cholesterolu. Pacienti zařazení do studie museli:
| být hospitalizováni pro infarkt myokardu s elevacemi úseku ST a pro infarkt myokardu bez elevací úseku ST < 10 dní,
| být ve věku ≥ 50 let + splňovat alespoň jedno z následujících kritérií – nové změny úseku ST, pozitivní troponin, diabetes mellitus, předchozí infarkt myokardu (IM), cerebrovaskulární onemocnění, předchozí aortokoronární bypass, vícečetné postižení koronárních arterií,
| mít hodnotu LDL cholesterolu 50–125 mg/dl (50–100 mg/dl v případě předchozí hypolipidemické léčby).
Nemocní byli randomizováni k léčbě 40 mg simvastatinu nebo k léčbě kombinací 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu. Primárním cílovým ukazatelem byla kardiovaskulární úmrtnost, nefatální IM, hospitalizace pro anginu pectoris, koronární revaskularizace po 30 a více dnech od randomizace a/nebo cévní mozková příhoda. Za celou dobu sledování (sedm let) ukončilo léčbu 42 % pacientů, ke zvýšení dávky simvastatinu se přistoupilo u 27 % pacientů užívajících monoterapii a u 6 % pacientů užívajících kombinační léčbu. Změny v lipidovém spektru ukazuje obrázek 1.
Obrázek 2 ukazuje pokles primárního složeného cílového ukazatele zahrnujícího kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizaci po třiceti a více dnech. Obrázek 3 ukazuje rozdělení primárního cílového ukazatele na jednotlivé příhody a obrázek 4 nejvýznamnější podskupiny.
Při analýze podskupin zaujal především významný prospěch u diabetiků a tyto výsledky byly následně prezentovány a publikovány na podzim 2015.8,9 Z celkového počtu zařazených nemocných bylo 4 933 (27 %) diabetiků, u nichž musela být diagnóza stanovena před zařazením do studie a/nebo nemocní museli mít glykémii nalačno > 7,0 mmol/l.
Průměrný věk diabetiků se nelišil, častěji byly zastoupeny ženy s hypertenzí a pacienti byli častěji léčeni antiagregačními přípravky (kyselinou acetylsalicylovou).
Nelišily se ani ukazatele lipidového spektra (tab. 1).
Průměrná hodnota LDL cholesterolu byla o 0,2 mmol/l nižší mezi diabetiky (2,3 vs. 2,5 mmol/l, p < 0,001). Po 12 měsících dosahovala průměrná změna hodnoty LDL cholesterolu –0,6 mmol/l u pacientů užívajících placebo/simvastatin a –1,0 mmol/l u diabetiků léčených kombinací ezetimib/simvastatin u diabetiků, zatímco u nediabetiků užívajících placebo/simavastatin –0,7 mmol/l a u nediabetiků léčených kombinací ezetimib/ placebo –1,1 mmol/l. U diabetiků užívajících kombinaci ezetimib/simvastatin došlo k 14% relativnímu snížení rizika (5,5% absolutní snížení rizika; NNT [number needed to treat, počet pacientů, které je nutno léčit, aby se zabránilo jedné příhodě] = 18) oproti pacientům užívajícím kombinaci placebo/simvastatin pro primární cílový ukazatel (HR 0,85; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,78–0,94) ve srovnání s 2% snížením relativního rizika u nediabetiků (HR 0,98; 95% IS 0,98–1,04; p = 0,23). U diabetiků byl tento výrazný vliv na primární cílový ukazatel dán především snížením výskytu infarktu myokardu (24 %, NNT = 23), ischemické cévní mozkové příhody (39 %, NNT = 38) a poklesem potřeby urgentní revaskularizace (24 %, NNT = 31) (tab. 2). Nebyl nalezen rozdíl v bezpečnostních ukazatelích (funkce jater, hospitalizace, rhabdomyolýza či malignita) (tab. 3).
Co se týká bezpečnosti a nežádoucích účinků, nebyl pozorován žádný specifický nežádoucí účinek po přidání ezetimibu k simvastatinu. Výsledky jaterních testů se nezměnily, cholecystektomie byla provedena u 1,5 % pacientů v obou větvích, obtíže se žlučníkem byly zaznamenány ve 3,5 % po podávání simvastatinu a ve 3,1 % po podávání kombinace, rhabdomyolýza v 0,2 % po simvastatinu a v 0,1 % po kombinaci, myopatie v 0,1 % po simvastatinu a v 0,2 % po kombinaci a jakákoli forma malignity v 10,2 % v obou skupinách.
Během studie byly získány další informace o výhodnosti vyšších dávek simvastatinu, proto bylo v roce 2011 na doporučení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) povoleno speciálním dodatkem (amendment 4) zvýšit dávku simvastatinu na 80 mg, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu, což bylo provedeno u 27 % nemocných léčených monoterapií simvastatinem a pouze v 6 % u nemocných léčených kombinací simvastatin + ezetimib.
Studii dokončilo při užívání studijní medikace 58 % nemocných, což je vzhledem k délce studie přiměřené. Důvody přerušení léčby nebyly doposud prezentovány.
DISKUSE
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným snížil kardiovaskulární riziko primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních infarktů myokardu, nefatálních cévních mozkových příhod, hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a koronárních revaskularizací po třiceti a více dnech od randomizace – o 6,4 % u nemocných po akutním koronárním syndromu. Výskyt samotných srdečních příhod byl snížen o 13 % a výskyt cévních mozkových příhod o 20 %. Výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin se nelišil v obou skupinách. Průměrná doba sledování činila šest let, nejdelší doba sledování 8,5 roku. Průměrně dva pacienti ze sta byli kombinovanou léčbou ochráněni před kardiovaskulární příhodou za sedm let (NNT = 50).
Pokud srovnáme koncentrace LDL cholesterolu v obou léčebných ramenech (střední koncentrace LDL cholesterolu 53 mg/dl [1,37 mmol/l] při kombinaci léčby vs. 70 mg/dl [1,81 mmol/l] u monoterapie), snížila kombinační léčba o 6,4 % relativní riziko, a tím studie IMPROVE‑IT potvrdila účinek léčby, který již dříve ukázaly studie se statiny. Pro hodnotu LDL cholesterolu platí „čím nižší, tím lepší“.
Subanalýza diabetiků ve studii IMPROVE‑IT přinesla některé zajímavé poznatky. Především vysoký počet diabetiků (27 %) ukazuje, jak významným rizikovým faktorem je diabetes mellitus. Dalším zajímavým poznatkem je, že diabetici byli v průměru o jeden rok starší než nediabetici, což samozřejmě nemůže vést k mylnému závěru, že u diabetiků nastává koronární příhoda později než u nediabetiků, ale ke správné interpretaci, že výskyt diabetes mellitus stoupá s věkem, a tedy ve vyšších věkových skupinách se budeme s diabetes mellitus setkávat častěji i u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Diabetici byli taktéž obéznější a častěji již prodělali předchozí revaskularizaci. Možná mírně překvapující bylo zjištění, že lipidové spektrum u diabetiků a nediabetiků se výrazněji nelišilo, nediabetici měli dokonce lehce vyšší koncentrace LDL cholesterolu. Tuto skutečnost lze asi vysvětlit tím, že statinem bylo před zařazením do studie léčeno 47 % diabetiků, ale pouze 30 % nediabetiků. Koncentrace triglyceridů byly lehce vyšší u diabetiků, což odpovídá diabetické dyslipidémii, podobně i hodnota vysoce senzitivního C‑reaktivního proteinu.
Pokles koncentrace LDL cholesterolu u diabetiků a nediabetiků byl velmi podobný a nebyl nalezen zásadní rozdíl, podobně ani změny hodnot HDL cholesterolu, triglyceridů či C‑reaktivního proteinu se významněji nelišily.
Významný statistický rozdíl byl ale zjištěn v primárním cílovém ukazateli, který představovalo kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo cévní mozková příhoda. A tento primární cílový ukazatel byl ovlivněn především výrazným snížením výskytu infarktů myokardu a ischemických cévních mozkových příhod, v obou případech byla statistická významnost p = 0,03.
Můžeme tedy konstatovat, že změny lipidového spektra nevysvětlují větší vliv kombinační léčby na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u diabetiků ve srovnání s nediabetiky.
Velmi důležitý byl bezpečnostní profil, který byl stejný u diabetiků a nediabetiků, a nebyl popsán žádný významnější nežádoucí účinek léčby ezetimibem. Všechna tato fakta ještě podtrhují význam intenzivní kontroly lipidového spektra u diabetiků.
ZÁVĚR
Studie IMPROVE‑IT prokázala, že přidání ezetimibu ke statinu:
| snižuje nadále koncentrace LDL cholesterolu a to vede ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod,
| není provázeno nežádoucími účinky,
| pro diabetiky je větším přínosem než pro nediabetiky. Studie plně potvrdila hypotézu o významu co nejvýraznějšího snižování hodnot LDL cholesterolu, a tím snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Výsledky této studie by měly být co nejdříve začleněny do budoucích doporučených postupů pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Práce byla podpořena projektem MZ ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).
LITERATURA
1. Nakajima N, Miyauchi K, Yokoyama T, et al. Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study). IJC Metabolic & Endocrine 2014;3:8–13.
2. Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA et al. Rationale and design of IMPROVE‑IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008;156:826–832.
3. Blazing MA, Giugliano RP, Cannon CP, et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE‑IT study population. Am Heart J 2014;168:205–212.
4. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, for the IMPROVE‑IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.
5. Jarcho JA, Keaney JF. Proof That Lower Is Better — LDL Cholesterol and IMPROVE‑IT. N Engl J Med 2015;372:2448–2450.
6. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Improve IT změní guidelines. Kardiologická revue 2014;16:489–492.
7. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. IMProved reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (studie IMPROVE‑IT). Vnitř Lék 2014;60:1095–1111.
8. Giugliano RP, Canon CP, Blazing MA, et al. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With vs Without Diabetes: the IMPROVE‑IT Trial. Eur Heart J 2015: v tisku.
9. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Studie IMPROVE‑IT u pacientů s diabetes mellitus. Kardiol Rev Int Med 2015;17:253–256.
10. Braunwald E, Califf R, Cannon C, et al. Improved reductions of outcomes: Vytorin efficacy international trial. American Heart Association’s Scientific Sessions 2014, 17. listopadu 2014, Chicago, USA (ústní prezentace).
Zdroj: