Postavení chirurgie v multimodální léčbě GIST

KIT antigen je membránová tyrosinkináza. U některých jeho tzv. aktivačních mutací je KIT aktivní i bez specifického zevního stimulu, což může vést k rozvoji GIST. Od roku 2002 je u neresekabilního onemocnění využíván imatinib mesylát (Glivec). Ten specificky blokuje stimulační funkci KIT a PDGFRA. V roce 2009 byl Glivec schválen EMA v adjuvantní indikaci u nádorů se středním a vysokým rizikem rekurence.

Citlivost k inhibitorům tyrosinkináz (TKI) se liší mezi buňkami a mění se i v průběhu choroby. Různé mutace KIT a PDGFRA znamenají různou citlivost na imatinib. GIST s nemutovaným KIT (wild type, 13 % nádorů) je na léčbu imatinibem prakticky rezistentní, zatímco mutace na exonu 11 (67 % nádorů) zajišťuje vysokou míru léčebných odpovědí.

Také u prvotně citlivého nádoru vzniká na biologickou léčbu rezistence (střední doba vzniku rezistence je kolem dvou let). Jedinou šancí na úplné vyléčení pacientů je tak kompletní chirurgická resekce ve zdravé tkáni (tzv. R0 resekce - mikroskopicky s intaktními resekčními okraji).

Úplnou diagnostiku a léčbu tohoto vzácného onemocnění v současné době mohou nabídnout v ČR čtyři centra - KOC Motol, KOC Hradec Králové, KOC Olomouc a KOC Brno.

Epidemiologie

GIST mohou být součástí některých hereditárních syndromů, jako je Carneyiho triáda a neurofibromatóza I. V ČR se odhaduje incidence do tří pacientů/100 000 ročně. V USA je incidence kolem 3 500 až 5 000 pacientů ročně. Okultní GIST je tam objeven až ve 33 % resekátů žaludku operovaných pro karcinom. Tedy až třetina populace by mohla být nositeli okultního GIST. GIST vznikají v různých částech GIT, vzácně i mimo GIT (žaludek 40 až 70 %, tenké střevo 20 až 25 %, tlusté střevo 5 až 10 %, jícen < 5 %, méně často v mesenteriu, omentu a retroperitoneu). Potřeby epidemiologického sledování v současné době u nás pokrývá aktivita reGISTer (http://gist.registry.cz) (NOR nelze využít).

Diagnostika

Jedná se o intramurální hormonálně neaktivní nádor. Neexistují sérové onkomarkery, a příznaky tak bývají pozdní a nevýrazné. Jedním z relativně častých projevů klinicky manifestního GIST je krvácení do GIT. Příznaky obstrukce jsou nejčastější v oblasti duodena, následuje tenké střevo. V jícnové lokalizaci mohou být přítomny dysfagie, případně gastroesofageální reflux v případě lokalizace v oblasti dolního jícnového svěrače.

Endoskopicky lze nalézt prominence kryté sliznicí normálního vzhledu, v asi 10 % s exulcerovaným, případně i krvácejícím povrchem. Obraz je pro zkušeného endoskopistu poměrně typický. Dominantní metodou je vzhledem k nejčastější lokalizaci GIST endosonografie. CT vyšetření se využívá jako standardní metoda sledování i diagnostiky včetně extraintestinálního postižení.

RECIST kritéria nejsou dobře aplikovatelná na monitoraci léčby imatinibem, především na detekci včasné léčebné odpovědi. CT může nespecificky hodnotit při úspěšné léčbě spíše než zmenšení ložisek snížení denzity ložisek v Hounsfieldových jednotkách. PET nebo PET/CT s detekcí snížené metabolické aktivity ložisek umožňuje velmi časně odhadnout odpověď na léčbu imatinibem. UZ vyšetření břicha a střev je velmi vhodné u pacientů s dyspepsií s negativním kolonoskopickým a gastroskopickým nálezem.

Biopsie

Doporučena je core-needle biopsie. Z FNA nelze určit riziko maligního chování. Porušení kapsuly tumoru biopsií má riziko rozsevu. Předoperační odběr biopsie má význam jen u pacientů, u nichž by připadala v úvahu primární léčba imatinibem nebo kde by byl případný chirurgický zákrok velmi rizikový nebo mutilující a histologie by měnila strategii léčby. Při odběru biopsie je vždy nutné patologovi podat informaci o lokalitě a velikosti tumoru. Na základě těchto skutečností je provedena stratifikace rizika maligního chování.

Klasifikace GIST

Význam má klasifikace maligního chování. Ta závisí na lokalizaci nádoru (žaludek spíše benigní, tlusté střevo střední potenciál, tenké střevo spíše maligní), velikosti nádoru (do 2 cm benigní, 2 až 5 cm spíše benigní, 5 až 10 cm spíše maligní, nad 10 cm vždy maligní) a počtu mitóz na 50 zorných polí při největším zvětšení (HPF) (do 5/50 spíše benigní, 5 až 10/50 spíše maligní, více než 10/50 vždy maligní). Metastatický GIST je samozřejmě maligní bez ohledu na ostatní parametry. Pro GIST existuje také TNM klasifikace, která má jen omezený význam.

Zásady chirurgické léčby GIST

- Jedinou potenciálně kurativní metodou u GIST je R0 chirurgická resekce. U malých lézí do dvou centimetrů lze volit vyčkávací strategii bez histologického ověření.

- U nádorů neresekabilních s progresí na imatinibu může chirurgická resekce ložiska progredujícího na léčbě oddálit na blíže nespecifikovanou dobu vznik rezistence a nutnost nasazení TKI 2. linie.

- V případě GIST se nedoporučuje používat laparoskopickou resekci ze strachu z ruptury kapsuly tumoru s peritoneálním rozsevem. Je však akceptovatelná u tumorů intramurálních do dvou centimetrů průměru.

- No touch technika minimalizuje riziko ruptury tumoru.

- Bezpečnostní lem je nutný minimální - resekce v mikroskopicky intaktní tkáni po celém obvodu nádoru, bez nutnosti lymfadenektomie makroskopicky nepostižených uzlin. To umožňuje u pacientů s rektální lokalizací GIST jeho kompletní resekci transanální mikrochirurgickou technikou se zachováním, případně rekonstrukcí svěračů i při velmi nízké lokalizaci, kde by jinak připadala v úvahu pouze amputace rekta s trvalou stomií.

- Izolované jaterní metastázy - přednost má chirurgická resekce.

- Resekční zákrok na tenkém střevě je technicky relativně jednoduchý a výkon je relativně nezatěžující. K resekci by byly stejně indikovány i benigní tumory vzhledem k riziku ileu, intususcepce nebo krvácení.

Prediktivní faktory výsledku chirurgické léčby

Kromě patomorfologických vlastností samotného nádoru existuje několik nezávislých prediktivních faktorů pro rekurence free interval a celkové přežití.

- Nehody. Otevření tumoru během operace, spontánní ruptura tumoru nebo hemorrhagie. Jde o nezávislý rizikový faktor. Tito pacienti splňují kritéria EMA pro adjuvantní podání imatinibu po chirurgické resekci. Spontánní ruptura se manifestuje jako náhlá příhoda břišní a jako taková je i léčena akutní chirurgickou revizí. Spíše než laváž dutiny břišní "cytocidními" roztoky je nutné včasné nasazení adjuvantní léčby imatinibem. U pacientů se spontánní hemorrhagií jde jen málokdy o masivní život ohrožující krvácení vyžadující urgentní chirurgické řešení s následnou adjuvantní léčbou imatinibem. Většinou je čas na zahájení neoadjuvance imatinibem, případně vyčkání do maximální léčebné odpovědi, pokud již dříve byla neoadjuvance zahájena.

- Neoadjuvantní terapie TKI. Její význam není zatím jasný. U nás není v současnosti podání imatinibu v neoadjuvantní indikaci schváleno.

- Adjuvantní terapie TKI. V této indikaci má význam pro rekurence free přežití, již však méně pro celkové přežití pacientů po kurativní chirurgické resekci GIST 4. Konverzní léčba - jediná potenciálně kurativní metoda je chirurgická léčba. Z toho důvodu je i u neresekabilních nálezů, pokud se na biologické léčbě stanou resekabilní, indikováno chirurgické odstranění tumoru.

Postavení lokálně ablačních metod

Na význam lokálně ablačních metod jako radiofrekvenční ablace (RFA) nebo chemoembolizace jaterních metastáz cestou arteria hepatica (TACE) lze usuzovat na základě kasuistických sdělení a malých kohort. Neexistují data z randomizovaných studií.

RFA - má kurativní potenciál. Je také možné zvážit použití RFA i opakovaně u izolovaných ložisek progredujících na léčbě TKI k oddálení vzniku rezistence na léčbu. TACE - její postavení je především u pacientů s izolovanými jaterními metastázami progredujícími na léčbě imatinibem nebo dalšími TKI.

Závěr

Pro úspěch léčby pacientů s GIST je klíčová primární stratifikace pacientů.

* primárně dobře resekabilní nález;

* primárně hraničně resekabilní nález - velká ložiska s rizikem ruptury nádoru během operace, lokalizace v místech, kde zmenšení nádoru může znamenat snížení rizika operace nebo zmenšení rozsahu resekce, jako je jícen, duodenum nebo rektum;

* primárně neresekabilní nebo inoperabilní pacienti;

* neresekabilní pacienti s fokální progresí na biologické léčbě.

Až na první skupinu pacientů by měla být léčba všech ostatních vedena v centrech. V centrech by měla být vedena také léčba pacientů s "nehodou" - spontánní nebo iatrogenní rupturou tumoru, intratumorální hemorrhagií. Přestože lze do budoucna očekávat další zlepšení farmakologické léčby (IGFR1 inhibitory, mTOR inhibitory, inhibitory histon deacetyláz, heat shock protein 90 inhibitory, proteasomové inhibitory atd.), je chirurgická léčba zatím stále klíčová pro skutečné vyléčení pacientů, samozřejmě v rámci multimodální terapie.

Literatura u autorů

Zdroj: Medical Tribune