Postavení AT1‑blokátorů v léčbě hypertenze se zaměřením na telmisartan

Souhrn

Podle současných evropských i amerických doporučení jsou inhibitory angiotenzin‑konvertujícího enzymu (ACE) i AT₁‑blokátory (blokátory angiotenzinových receptorů typu 1, sartany) považovány za antihypertenziva první linie. Obě lékové skupiny jsou považovány z hlediska účinnosti za ekvivalentní, protože snižují krevní tlak i kardiovaskulární (KV) příhody. Sartany však mají výrazně lepší bezpečnostní profil s nižším rizikem rozvoje angioedému, dráždivého kašle, pankreatitidy a krvácení do trávicího traktu. Na základě retrospektivní analýzy kohortových studií zahrnujících více než tři miliony pacientů je možno podpořit zahájení léčby hypertenze preferenčně sartany.

Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT₁‑receptoru, který má vysokou afinitu k receptorům a výjimečné farmakokinetické vlastnosti; účinně ovlivňuje hodnoty krevního tlaku po dobu 24 hodin, je schopen navodit regresi hypertrofie levé komory, zpomalit progresi diabetické a nediabetické nefropatie a příznivě ovlivnit parametry glukózového a lipidového metabolismu. Na základě výsledků studie ONTARGET je indikováno podávání telmisartanu u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením; telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt nežádoucích účinků (nižší než placebo). V léčbě hypertenze se užívá telmisartan v monoterapii (nejčastěji v dávce 80 mg jedenkrát denně) nebo v kombinaci; vhodná je kombinace s hydrochlorothiazidem (nejčastěji 12,5 mg) nebo s amlodipinem (2,5–10 mg). Incidence edémů při kombinaci s amlodipinem 10 mg je nižší než v případě amlodipinu podávaného samostatně. Fixní kombinace antihypertenziv zvyšují pravděpodobnost dosažení cílových hodnot a snižují riziko přerušení léčby. (Kap Kardiol 2022; 14: 4–11)

Klíčová slova

· AT₁‑blokátory · telmistartan · hypertenze · kombinovaná léčba

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou hlavní příčinou úmrtí v České republice. Podle posledních statistických údajů, které jsou k dispozici za rok 2020, jsou KVO příčinou úmrtí u 39,7 % mužů a 44,0 % žen.

Hypertenze je nejčastější KVO, které podle našich posledních údajů postihuje 40 % populace středního věku.¹ Hypertenze významně zvyšuje riziko cévních mozkových a koronárních příhod, srdečního a renálního selhání a fibrilace síní. Léčba hypertenze významným způsobem snižuje riziko všech těchto komplikací. Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze, a od počátku devadesátých let 20. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob. V současné době existují důkazy o prospěchu farmakologické léčby hypertenze i u pacientů starších 80 let.

AT₁‑blokátory jsou podle současných evropských i našich doporučení jednou z pěti hlavních skupin antihypertenziv, které jsou vhodné pro léčbu hypertenze.² Jejich další indikací je léčba srdečního selhání. Na rozdíl od inhibitorů ACE nevyvolávají suchý dráždivý kašel a jsou obecně velmi dobře tolerovány.

Základním problémem léčby hypertenze je její neuspokojivá kontrola. Hodnoty krevního tlaku (TK) < 140/90 mm Hg je celosvětově dosahováno u léčených hypertoniků v 37,1 %.³ Výsledky jsou lepší v zemích s vysokými příjmy, kde cílových hodnot TK dosahuje přibližně 50 % léčených hypertoniků. Tomu odpovídají i výsledky našeho posledního průřezového šetření u náhodně vybraného populačního vzorku české populace, kdy hodnoty TK < 140/90 mm Hg byly nalezeny u 55,1 % medikamentózně léčených hypertoniků.¹ Nihilismus lékařů, zejména nedostatečná titrace léčby v případě monoterapie, a špatná adherence k léčbě ze strany pacientů jsou považovány za hlavní faktory podílející se na špatné kontrole hypertenze.

Základní schéma léčby hypertenze podle současných evropských doporučení

Úkolem současných evropských doporučení pro léčbu hypertenze bylo navrhnout léčebné schéma, které by mělo přispět k lepší kontrole hypertenze. Proto je doporučeno u většiny pacientů zahájit léčbu hypertenze kombinací dvou léků. Výjimku představují pouze pacienti s nízkými iniciálními hodnotami TK (systolický TK < 150 mm Hg) a křehcí nemocní vyššího věku, u kterých je žádoucí šetrný přístup. Základem iniciální dvojkombinace je blokátor systému renin‑angiotenzin, tj. inhibitory ACE nebo sartany v kombinaci s blokátory kalciových kanálů nebo diuretiky (obr. 1), ideálně v jedné tabletě jako fixní kombinace.

Pokud není dvojkombinací dosaženo cílových hodnot TK, je namístě kombinace všech tří lékových skupin, tj. blokátorů systému renin‑angiotenzin, blokátorů kalciových kanálů a diuretik, opět ideálně v jedné tabletě. Jako další krok se doporučuje přidat spironolakton nebo jiné diuretikum, případně alfa‑blokátor nebo beta‑blokátor. Při pohledu na obrázek 1 se zdá, že beta‑blokátory ztratily své postavení. V textu guidelines je uvedeno, že beta‑blokátory mají být užity, kdykoliv je pro ně klinická indikace, tj. stav po infarktu myokardu, srdeční selhání nebo fibrilace síní (přístup rate‑control).

Evropská i americká doporučení⁴ v podstatě nerozlišují mezi inhibitory ACE a sartany. Obě lékové skupiny jsou považovány za ekvivalentní a obě skupiny jsou považovány za antihypertenziva první linie. Obě lékové skupiny snižují účinně TK i kardiovaskulární příhody. Sartany však mají výrazně lepší bezpečnostní profil s nižším rizikem angioedému, dráždivého kašle, pankreatitidy a krvácení do trávicího traktu. Protože existuje jen málo studií, které by přímo srovnávaly inhibitory ACE a sartany, byla provedena retrospektivní analýza kohortových studií, která zahrnula 2 297 881 pacientů, u kterých byla léčba hypertenze zahájena inhibitory ACE, a 673 938 pacientů, u kterých byla léčba iniciována AT₁‑blokátory.⁵ Autoři uzavírají, léčba hypertenze by měla být preferenčně zahajována AT₁‑blokátory.

Přehled farmakologických vlastností telmisartanu

Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT₁‑receptoru, který se strukturálně odlišuje od ostatních sartanů, má vysokou afinitu k receptorům a výjimečné farmakokinetické vlastnosti. Ve srovnání s ostatními AT₁‑blokátory je telmisartan vysoce lipofilní, ze všech sartanů má nejdelší plazmatický poločas (obr. 2) a největší distribuční objem. Na rozdíl od ostatních AT₁‑blokátorů vykazuje selektivní ovlivňování PPAR‑gama (receptor gama aktivovaný peroxisomovým proliferátorem) za fyziologických koncentrací. Dávku není třeba upravovat podle věku nebo pohlaví. Telmisartan je vylučován játry, a proto není třeba dávku snižovat u renálních onemocnění. Telmisartan nevykazuje klinicky významné interakce s ostatními běžně užívanými léky.

Účinnost telmisartanu v klinických studiích u hypertenze

Účinnost telmisartanu byla ověřována v řadě srovnávacích studií pomocí 24hodinového monitorování krevního tlaku. Telmisartan se ukázal jako výrazně účinnější než ostatní sartany v posledních šesti hodinách dávkovacího intervalu (obr. 3) i v průběhu celého 24hodinového období.⁶ Na základě těchto vlastností je možno doporučit dávkování telmisartanu 1× denně. Krevní tlak je navíc telmisartanem dobře kontrolován  i při vynechání jedné denní dávky.

Ovlivnění orgánového poškození

Telmisartan v dávce 80 mg, podávaný po dobu 44 týdnů, byl schopen ovlivnit regresi hypertrofie levé komory srdeční více než karvedilol v dávce 25 mg. Pokles krevního tlaku byl v obou skupinách velmi podobný. Hypertrofie levé komory srdeční byla hodnocena trojrozměrnou echokardiografií a magnetickou rezonancí.⁷

U diabetiků 2. typu jak telmisartan, tak ramipril zvýšil aktivitu NO renálního endotelu.⁸ Ve studii AMADEO, která zahrnula 860 hypertoniků s diabetem 2. typu a s nefropatií, telmisartan (80 mg) snížil proteinurii více než losartan (100 mg). Pokles krevního tlaku v obou skupinách byl srovnatelný.⁹

Metabolické účinky telmisartanu

Ve dvojitě zaslepené studii u 40 pacientů s metabolickým syndromem a nově diagnostikovanou hypertenzí telmisartan podávaný v dávce 80 mg po dobu tří měsíců zlepšil parametry glukózového metabolismu více než losartan podávaný v dávce 50 mg.¹⁰ U diabetiků 2. typu telmisartan také snižuje glykovaný hemoglobin¹¹ a inzulin.¹² Pokles inzulinové rezistence po podávání telmisartanu byl rovněž prokázán u jedinců bez diabetu.^13,14

V jednoroční studii u 116 diabetiků 2. typu s mírnou hypertenzí telmisartan v dávce 40 mg zlepšil lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy) více než eprosartan v dávce 600 mg.¹⁵

Ovlivnění kardiovaskulární morbidity u pacientů s manifestním kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením

Studie ONTARGET¹⁶ prokázala, že telmisartan v dávce 80 mg/den byl stejně účinný jako ramipril (10 mg/den) v prevenci vaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK) nebo po cévní mozkové příhodě či s diabetem 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením (obr. 4).

Medikace byla častěji vysazena pro kašel nebo angioedém u pacientů užívajících ramipril (ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s telmisartanem). Současné podávání telmisartanu a ramiprilu nebylo spojeno s lepší prognózou, ale naopak s větším výskytem nežádoucích účinků (hypotenze, synkopa, průjmy, zhoršení renálních funkcí), které vedly k přerušení podávání medikace ve studii.

Na základě výsledků studie ONTARGET byla rozšířena indikace podávání telmisartanu následujícím způsobem:

Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity u pacientů: s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza ischemické choroby srdeční nebo cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních tepen) nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením.

Snášenlivost

Sartany obecně a telmisartan zvláště patří mezi antihypertenziva s výbornou snášenlivostí. Výskyt nežádoucích účinků je v některých případech nižší než u placeba. V důsledku toho je dlouhodobá adherence k léčbě sartany nejvyšší ze všech pěti základních skupin antihypertenziv.

Bezpečnost

V červnu 2010 byla v časopise Lancet Oncology publikována metaanalýza randomizovaných klinických studií,¹⁷ která naznačila vyšší riziko nově diagnostikovaného karcinomu u pacientů léčených AT₁‑blokátory. Většina pacientů zahrnutých do této metaanalýzy užívala telmisartan (85,7 %); nebyly nalezeny rozdíly v úmrtnosti na karcinom mezi pacienty léčenými AT₁‑blokátory a kontrolními skupinami (obr. 5). Žádná ze studií v této metaanalýze neměla karcinom jako primární sledovaný parametr; většinou se jednalo o post hoc analýzy. Délka trvání studií byla nejčastěji 3–5 let, expozice známým karcinogenům nutná k vyvolání maligního bujení je obvykle podstatně delší; proto není pravděpodobné, že nalezený vztah je kauzální.

Měsíc po uveřejnění Sipahiho metaanalýzy se objevilo stanovisko amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA), podle něhož AT₁‑blokátory nezvyšují riziko karcinomu. Americká společnost pro hypertenzi vyzývala pacienty, aby nepřestávali užívat AT₁‑blokátory, neboť tyto léky mají prokazatelně kardioprotektivní účinek u osob s hypertenzí a kardiovaskulárním onemocněním.

Sipahi a spol. staví své závěry o zvýšeném riziku vzniku karcinomů při léčbě AT₁‑blokátory na obrázku 6 (8,2 % vs. 7,6 %; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 1,08 [1,0–1,06]; p < 0,041). Do této metaanalýzy nebyly zahrnuty výsledky studie VALUE porovnávající léčbu AT₁‑blokátory (valsartan) a blokátory kalciových kanálů u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Po zahrnutí studie VALUE do metaanalýzy rozdíly v úmrtnosti zcela vymizely (7,7 % v obou skupinách).¹⁸ Definitivní tečku za touto polemikou přinesla další, podstatně rozsáhlejší metaanalýza¹⁹ zahrnující 324 168 pacientů ve velkých randomizovaných studiích vyvracející navýšení rizika karcinomu nebo úmrtí na karcinom při užívání AT₁‑blokátorů, inhibitorů ACE, beta‑blokátorů, diuretik a blokátorů kalciových kanálů. Vyšší riziko karcinomů však nelze vyloučit při kombinaci inhibitorů ACE a AT₁‑blokátorů.

Kombinace telmisartanu a hydrochlorothiazidu

Obvyklá dávka telmisartanu (80 mg) v kombinaci s nízkou dávkou hydrochlorothiazidu (nejčastěji 12,5 mg) obvykle nevyvolává hypokalémii.²⁰ Incidence nežádoucích účinků u 6 915 pacientů, kteří dostávali telmisartan samotný nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem (6,25 až 25 mg), nebyla vyšší než u pacientů užívajících placebo.²¹

Kombinace telmisartanu a amlodipinu

Kombinace telmisartanu a amlodipinu vede k většímu poklesu krevního tlaku než monoterapie. Ve studii s faktoriálním uspořádáním 4 × 4 pacienti s hypertenzí stadia 1 nebo 2 dostávali placebo, telmisartan (20–80 mg), amlodipin (2,5–10 mg) nebo kombinaci obou těchto látek. Největšího poklesu krevního tlaku (–26,5/–21 mm Hg) bylo dosaženo podáváním telmisartanu 80 mg + amlodipinu 10 mg v kombinaci. Léčba byla dobře tolerována a vysoká incidence edémů při amlodipinu v dávce 10 mg (17,2 %) byla snížena o více než třetinu, když byl telmisartan podáván v kombinaci.²²

Fixní kombinace v léčbě hypertenze

Fixní kombinace v léčbě hypertenze je podle současných evropských guidelines doporučována s cílem zlepšit kontrolu hypertenze a adherenci k léčbě.² Randomizované klinické studie rovněž ukázaly, že dosažení cílových hodnot TK v prvních 3–12 měsících léčby bylo spojeno s nižší incidencí sledovaných KV příhod. Retrospektivní analýza elektronických záznamů ze 180 lékařských ordinací u 106 621 pacientů ukázala, že pokud je léčba hypertenze iniciována volnou nebo fixní kombinací, je podstatně větší pravděpodobnost dosáhnout po jednom roce léčby hodnot TK < 140/90 mm Hg^23,24 (obr. 7). Analýza velké databáze pacientů (> 440 000) žijících na severu Itálie v Lombardii prokázala, že kombinační léčba je spojena s nižším rizikem přerušení léčby než monoterapie.²⁵

Závěr

Inhibitory ACE i AT₁‑blokátory jsou současnými evropskými i americkými doporučeními považovány za antihypertenziva první linie. Obě lékové skupiny jsou považovány za ekvivalentní, protože snižují TK i kardiovaskulární příhody. Sartany však mají výrazně lepší bezpečnostní profil s nižším rizikem rozvoje angioedému, dráždivého kašle, pankreatitidy a krvácení do trávicího traktu. Na základě retrospektivní analýzy kohortových studií zahrnujících více než tři miliony pacientů je možno podpořit zahájení léčby hypertenze preferenčně sartany.

Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT₁‑receptoru, který ovlivňuje hodnoty krevního tlaku po dobu 24 hodin, navozuje regresi hypertrofie levé komory, zpomaluje progresi diabetické a nediabetické nefropatie, a příznivě ovlivňuje glukózový a lipidový metabolismus. Na základě výsledků studie ONTARGET je telmisartan indikován u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením; telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt nežádoucích účinků. V léčbě hypertenze se užívá telmisartan v monoterapii (nejčastěji v dávce 80 mg/den) nebo v kombinaci (např. s hydrochlorothiazidem nebo s amlodipinem, které jsou v ČR dostupné i ve formě fixních kombinací). Incidence edémů při kombinaci s amlodipinem je nižší než v případě amlodipinu podávaného samostatně.

Fixní kombinace antihypertenziv zvyšují pravděpodobnost dosažení cílových hodnot a snižují riziko přerušení léčby.

Literatura

 1. Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Studie Czech post‑MONICA. Cor Vasa 2020;62:6–15.

 2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J 2018;39:3021–3104.

 3. Mills KT, Bundy JD, Kelly TN, et al. Global Disparities of Hypertension Prevalence and Control: A Systematic Analysis of Population‑Based Studies From 90 Countries. Circulation 2016;134:441–450.

 4. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/­AHA/­AAPA/­ABC/
ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2018;71:e127–e248.

 5. Chen R, Suchard AM, Krumholz HM, et al. Comparative First‑Line Effectiveness and Safety of ACE (Angiotensin‑Converting Enzyme) Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: A Multinational Cohort Study. Hypertension 2021;78:591–603.

 6. White WB, Lacourciere Y, Davidai G. Effects of the angiotensin II receptor blockers telmisartan versus valsartan on the circadian variation of blood pressure: impact on the early morning period. Am J Hypertens 2004;4:347–353.

 7. Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L, et al. Three‑dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass. Am J Hypertens 2005;12:1563–1569.

 8. Schmieder RE, Delles C, Mimran A, et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1351–1356.

 9. Bakris G, Burgess E, Weir M, et al.; on behalf of the AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008;74:364–369.

10. Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetology 2005;4:1–8.
11. Honjo S, Nichi Y, Wada Y, et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects. Diabetes Care 2005;28:498.
12. Negro R, Hassan H. The effects of telmisartan and amlodipine on metabolic parameters and blood pressure in type 2 diabetic, hypertensive patients. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006a;7:243–246.
13. Miura Y, Yamamoto N, Tsunekawa S, et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care 2005;28:757–758.
14. Nagel JM, Tietz AB, Goke B, et al. The effect of telmisartan on glucose and lipid metabolism in nondiabetic, insulin‑dependent subjects. Metabolism 2006;55:1149–1154.
15. Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled 12‑month study. Hypertens Res 2004;27:457–464.
16. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.
17. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, et al. Angiotensin‑receptor blockade and risk of cancer: meta‑analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010;11:627–36.
18. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA. Angiotensin‑receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010;11:820–821; author reply 821–822.
19. Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta‑analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet Oncol 2011;12:65–82.
20. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double‑blind, placebo‑controlled, parallel‑group trial. Clin Ther 2001;23:833–850.
21. Kjeldsen SE, Schmieder RE, Unger T, Mancia G. Telmisartan and hydrochlorothiazide combination therapy for the treatment of hypertension. Curr Med Res Opin 2010;26:879–887.
22. Littlejohn T, Majul, C, Olvera R, et al.; on behalf of the study investigators. Original research: telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a randomized, placebo‑controlled, parallel‑group, 4 × 4 factorial study. Postgraduate Medicine 2009;121:5–14.
23. Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension 2012;59:1124–1131
24. Mancia G, Rea F, Corrao G, Grassi G. Two‑Drug Combinations as First‑Step Antihypertensive Treatment. Circ Res 2019;124:1113–1123.
25. Mancia G, Zambon A, Soranna D, et al. Factors involved in the discontinuation of antihypertensive drug therapy: an analysis from real life data. J Hypertens 2014;32:1708–1715; discussion 1716.