Posouvá imunoterapie kurabilitu solidních nádorů kupředu?

Odpověď na tuto otázku mohli získat účastníci satelitního sympozia společnosti Bristol‑Myers Squibb již první den konání Jihočeských onkologických dnů. Sympozium se věnovalo imunoterapii a imunoonkologii v obecném měřítku i v konkrétních případech léčby pokročilého melanomu a skvamózního nemalobuněčného plicního karcinomu. Srovnání nových možností léčby těchto malignit s chemoterapií lze s trochou nadsázky přirovnat k rozdílu mezi osvětlením Hodovní síně Hotelu Růže, kde se sympozium konalo, a pološerem v deštivých ulicích jindy přívětivého Českého Krumlova.

Sympozium zahájil přednosta Onkologické kliniky FN Olomouc prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. Ve své přednášce se soustředil na nová poznání a očekávání imunoterapie. „Dosud jsme byli zvyklí dívat se na nádorová onemocnění jako na jakousi množinu proliferujících nádorových buněk. Imunoterapie ale náš pohled postupně mění. Kdybychom se tu nad stejným tématem sešli před deseti lety, určitě bychom nezaplnili celý sál jako dnes,“ řekl v úvodu profesor Melichar. Následně se zabýval historií této léčby. V současnosti je masivní nástup imunoterapie už nezpochybnitelný, její předchozí vývoj ale probíhal ve vlnách. První reprodukovatelné výsledky s vysokodávkovaným interleukinem 2 se objevily již v 80. letech u pacientů s melanomem a karcinomem ledviny. Odpověď na léčbu byla dlouhotrvající, ovšem dosáhly jí pouze jednotky procent nemocných a tato terapie byla velmi toxická. V úvahu tedy přicházela jen pro malé, pečlivě selektované skupiny nemocných. V posledních letech ale exponenciálně roste počet publikovaných prací, které otevírají řadu nových cest, jak využít protinádorové aktivity imunitního systému. Zásadní obrat přišel s poznatky, že je možné cíleně ovlivnit kontrolní body (checkpointy) imunitní odpovědi, což je poměrně složitá síť molekul a drah zajišťujících homeostázu imunitního systému. Prvním lékem, který dokázal reprodukovatelně navodit dlouhotrvající odpověď u nemocných s metastatickým melanomem, byl ipilimumab, monoklonální protilátka proti CTLA‑4 receptorům, jehož účinnost se velmi podobala účinnosti interleukinu 2. Rozdíl ovšem spočíval v navození dlouhotrvající odpovědi, a to u 20 až 25 procent pacientů. Určitým problémem léčby se staly nežádoucí účinky. Příznivější poměr mezi účinností a bezpečností nacházíme u další generace monoklonálních protilátek cílících na imunitní checkpointy PD‑1, jejichž příkladem může být nivolumab.

Na jaké otázky je třeba odpovědět?

„Abychom se v imunoterapii posunuli dále, měli bychom se snažit lépe porozumět roli imunitního systému, soustředit se na vrozenou imunitu a konečně i na biomarkery odpovědi na imunoterapii,“ naznačil profesor Melichar. „Co se týče imunitního systému, musíme vzít v úvahu, že byl vytvořen proto, aby byl schopen vyvinout odpověď na mikrobiální ohrožení, nikoli na nádory, a že mezi protiinfekční a protinádorovou imunitou existuje rozdíl.“ Odpověď na vznik nádorových buněk zahrnuje jak odpověď buněk imunitního systému, tak i imunitní odpověď samotných buněk nádoru. Tato odpověď tedy může vést k inhibici i stimulaci nádorového onemocnění. Lze říci, že bez imunitního systému by nádor nemohl existovat. „Zcela jsme zapomněli, že imunita má dva pilíře, tvořené imunitou vrozenou a adaptivní. Soustředili jsme se pouze na tu adaptivní, buněčnou i humorální, ale vrozenou imunitu přehlížíme,“ poukázal profesor Melichar. Důležitou úlohu v otázce imunity hrají receptory. Receptory vrozené imunity jsou evolučně starší, dědičné, omezeně diverzifikované. Přibližně stovka receptorů rozpoznává společné struktury. Receptory adaptivní imunity jsou mladší, somaticky generované, diverzita se pohybuje mezi 10¹⁴ až 10¹⁸, receptory jsou unikátní a nepřenositelné. Mezi receptory vrozené imunity patří tzv. pattern‑recognition receptors reagující na signály z tkání včetně nádorových. Právě stimulace nespecifické imunity může vést podle jejího stupně buď k regresi nádoru, nebo ke stimulaci nádorového onemocnění. Velkou protinádorovou aktivitu mají makrofágy, lze jimi dosáhnout výrazné cytotoxicity a cytostatické reakce. Můžeme je funkčně rozdělit do dvou populací – makrofágy stimulující nebo inhibující nádorový růst. Dále je možné zmínit celou řadu molekulárních mechanismů, které se snad stanou i cíli imunoterapie, například indolamin 2,3 dioxygenáza. Třetí oblast, které je třeba se věnovat, tvoří biomarkery. Bohužel v současnosti nejsou detekovatelné běžnými imunologickými metodami. Nejnadějnější se zdá být infiltrace nádoru tumor infiltrujícími lymfocyty, které jsou významným prognostickým a prediktivním faktorem. Teprve budoucnost ukáže, zda pomohou v predikci odpovědi na imunoterapii. Máme ale biochemicky detekovatelné biomarkery, jako např. neopterin, který je významným prognostickým faktorem celé řady nádorů. Odráží nízkou úroveň imunitní aktivace, která vede k imunitní toleranci. „Závěrem lze říci, že imunitní systém hraje významnou roli v patogenezi a prognóze většiny nádorových onemocnění, avšak imunoterapie se stala léčebnou metodou s reálným dopadem až v posledních několika letech. Je účinná u nádorů citlivých i rezistentních na chemoterapii. Zároveň tato léčba akcentuje roli klinické onkologie jako oboru zodpovědného za systémovou léčbu napříč spektrem nádorů. Výhodou je, že odborník, který zná postupy systémové imunoterapie, má interní základ, takže se dokáže vypořádat i s nežádoucími účinky této léčby,“ uzavřel své sdělení profesor Melichar.

Pacienti s pokročilým melanomem získali naději na dlouhodobé přežití

Na prof. Melichara navázala MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Kožní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, aby shrnula pět let zkušeností s imunoonkologickou léčbou pokročilého melanomu. „Vrátím‑li se ke své přednášce z roku 2008 o léčbě metastazujícího melanomu z pohledu dermatoonkologa, musím konstatovat, že četnost léčebných odpovědí na chemoterapii byla v té době relativně velká, ale žádnou léčbou se nám nedařilo ovlivnit celkové přežívání pacientů. Medián přežívání se v té době pohyboval na úrovni šesti až devíti měsíců, pět let po léčbě přežívalo už jen čtyři až sedm procent pacientů,“ uvedla primářka Krajsová. Začátkem roku 2010 se v naší republice objevily první zmínky o imunoterapii ipilimumabem a současně byly publikovány výsledky historicky nejvýznamnější studie léčby metastazujícího melanomu prokazující první signifikantní prodloužení celkového přežití pacientů léčených ipilimumabem a gp100 vakcínou proti léčbě samotnou gp100 vakcínou. Celkové přežití nemocných léčených ipilimumabem bylo statisticky významné, a to bez závislosti na stadiu onemocnění a dalších faktorech. Následující studie prokázala účinnost ipilimumabu s dakarbazinem v porovnání s kombinací placebo a dakarbazin i v první léčebné linii metastazujícího melanomu. Byla sice zaznamenána nízká četnost léčebných odpovědí, kontroly onemocnění bylo dosaženo pouze u čtvrtiny pacientů, ale bylo možné pozorovat velmi dlouhou dobu trvání léčebných odpovědí a dlouhodobé přežívání, a to i u pacientů, u kterých bylo onemocnění pouze stabilizováno nebo progredovalo.

Progrese však probíhala pomaleji a někdy se změnila v léčebnou odpověď s dlouhodobým přežíváním. Jeden rok po léčbě přežívalo 47 procent pacientů a ještě tři roky po léčbě téměř 21 procent nemocných, což byl proti chemoterapii významný rozdíl. Nadějné výsledky potvrdila i další studie dokumentující čtyřleté přežívání pacientů s metastazujícím melanomem. Pokud pacienti odpověděli na léčbu ipilimumabem, bylo jejich dlouhodobé přežití ve srovnání s léčbou dakarbazinem lepší. Ukázalo se, že procento přežívajících pacientů léčených ipilimumabem v prvních dvou letech klesá, ale po dosažení hranice čtyřletého přežití zůstává téměř stejné. Pokud tedy pacient odpoví na imunoterapii, má poměrně velkou šanci, že přežije pět až sedm let. „Pacienti, kteří přežívají dlouhodobě, mohou být i v progresi, což se u chemoterapie nestává. Charakter léčebných odpovědí je tedy jiný a dlouhodobé přežívání na imunoterapii nevyžaduje vždy objektivní léčebnou odpověď. Proto hlavním cílem studií s imunoterapií není hodnocení léčebných odpovědí, ale dlouhodobého přežití,“ zdůraznila primářka Krajsová.

Česká republika měla možnost se s ipilimumabem seznámit prostřednictvím specifického léčebného programu, do kterého bylo zařazeno téměř 200 pacientů. Ti byli často velmi vysoce předléčeni, ipilimumab jim byl podán ve třetí či čtvrté léčebné linii. Výsledky klinických studií byly přesto potvrzeny. Bylo prokázáno, že pokud pacienti na imunoterapii odpovědí, dlouhodobě přežívají. Přežívají déle, pokud je imunoterapie zahájena v lepším celkovém stavu a v nižších stadiích nemoci. „Pro dlouhodobé přežívání je důležité, aby nemocní byli schopni absolvovat celý léčebný cyklus, tedy čtyři aplikace. Pacienti, kteří absolvovali všechny čtyři dávky, dosáhli mediánu přežití 13 měsíců oproti dvěma měsícům dosaženým nemocnými s nižším počtem dávek. Pacienty, kteří jsou pro imunoterapii vhodní, je proto nutné dobře vybírat,“ upozornila MUDr. Krajsová.

Nová monoklonální protilátka splnila očekávání

Po ipilimumabu přišel PD‑1 inhibitor nivolumab. Zatímco ipilimumab aktivuje imunitní reakci spíše systémově, nivolumab působí na T lymfocyty především v místě nádoru. První významné výsledky potvrzující účinnost nivolumabu proti chemoterapii byly publikovány na jaře letošního roku (studie CheckMate‑037). Medián sledování činil 8,4 měsíce a v té době byla zaznamenána objektivní odpověď na léčbu u 32 procent pacientů proti 11 procentům pacientů léčených dakarbazinem. „Důležité je, že všechny podskupiny nemocných odpovídají na léčbu nivolumabem lépe než na chemoterapii. Odpověď nezávisí na stavu BRAF mutace, nerozhoduje předchozí léčba nebo selhání na léčbě ipilimumabem a PD‑L1 negativita. Terapii neprovázela neočekávaná toxicita a léčba byla dobře zvládnutelná. Ve studii Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation sledující účinnost imunoterapie u pacientů s neprokázanou BRAF mutací bylo dosaženo objektivní léčebné odpovědi u 40 procent z nich oproti 13,9 procenta nemocných léčených dakarbazinem. Zlepšení dlouhodobého přežití bylo rovněž pozorováno napříč všemi podskupinami nemocných a dosáhlo takové statistické významnosti, že studie mohla být předčasně ukončena a pacienti převedeni z dakarbazinu na nivolumab. Jeden rok při léčbě nivolumabem přežívalo 73 procent pacientů.“ Nežádoucí účinky CTLA‑4 a PD‑1 inhibitorů jsou si velmi podobné, ale u protilátek PD‑1 receptorů se projevují méně často a méně závažně. Dominují imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, častěji se vyskytuje únava a pneumonitidy. „Zatím nebyla uspokojivě zodpovězena otázka, zda je možné léčit pacienta, u kterého ipilimumab navodil významné nežádoucí účinky, nivolumabem. Tyto studie stále probíhají, ale podle nerandomizovaných pozorování lze usoudit, že to možné je, ale pod intenzivní kontrolou pracoviště, které má s imunoterapií zkušenosti. Můžeme také odhadnout směr, jakým se bude imunoterapie melanomu ubírat v budoucnu. Vzhledem k podobnému mechanismu účinku obou protilátek na rozdílných úrovních lze předpokládat, že se tyto léčebné metody budou doplňovat. Výsledky prvních studií již naznačují, že kombinace obou látek může terapii metastazujícího melanomu posunout kupředu,“ řekla na závěr primářka Krausová.

Imunoterapie v léčbě skvamózního nemalobuněčného plicního karcinomu

Další sdělení přednesené MUDr. Liborem Havlem z Pneumologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice avizovalo posun od pesimismu k mírnému optimismu v léčbě skvamózního nemalobuněčného plicního karcinomu. Jakákoli dobrá zpráva o této problematice má pro Českou republiku velký význam, protože patříme mezi země s vysokou incidencí i mortalitou na toto onemocnění. „Standardní léčbou metastatického nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) je kombinace cytostatik založená na derivátu cisplatiny. Po dobu posledních patnácti let se téměř neměnil medián přežití pohybující se mezi 8 až 10 měsíci ani jednoroční přežívání dosahující 40 procent. Výchozí situace je tedy neuspokojivá a bude zajímavé sledovat, zda ji změní nivolumab,“ předeslal MUDr. Havel. Studie fáze III CheckMate‑017 srovnávala účinnosti nivolumabu s docetaxelem u 272 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím skvamózním nemalobuněčným plicním karcinomem (SQ NSCLC) stadia IIIb nebo IV, již předléčených platinovým doubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do dvou větví. První byla léčena nivolumabem v dávce 3 mg/kg (interval 2 týdny), druhá docetaxelem 75 mg/m² (interval 3 týdny). V obou ramenech byla léčba plánována do progrese onemocnění nebo neakceptabilní toxicity. Primárním cílem bylo zhodnotit celkové přežívání. Dále byly stanoveny i cíle sekundární, včetně bezpečnosti a kvality života. V obou větvích převládali muži, jejichž průměrný věk se pohyboval kolem 60 let, třetina z nich prošla předchozí léčbou paklitaxelem, přibližně 90 procent z nich byli bývalí nebo současní kuřáci. Pacienti byli stratifikováni i podle koncentrace PD‑L1 exprese, minimální koncentraci měla téměř polovina z nich. „V hodnocení primárního cíle docházelo již v počátku sledování k rozdílu a jednotlivé křivky se od sebe začaly separovat. Docetaxel dosáhl mediánu celkového přežití 6 měsíců, nivolumab 9,2 měsíce. Objektivní odpovědi na léčbu bylo dosaženo u devíti procent pacientů s docetaxelem a 19 procent pacientů s nivolumabem, ale u dalších 50 procent došlo ke kontrole nemoci. Léčebné odpovědi se u nivolumabu dostavovaly později než u docetaxelu, byly však déletrvající. Nivolumab dosahoval lepších hodnot celkového přežití i objektivní léčebné odpovědi, jeho účinek byl přitom nezávislý na expresi ligandu PD‑L1,“ shrnul hlavní výsledky studie MUDr. Havel. Pečlivě byly monitorovány i nežádoucí účinky. U pacientů s nivolumabem se projevily u 58 procent pacientů, avšak pouze u sedmi procent pacientů šlo o nežádoucí účinky G3/4. Jakýkoli stupeň nežádoucích účinků nastal u 86 procent nemocných léčených docetaxelem, účinek G3/4 postihl 55 procent pacientů. Rozdíly byly zaznamenány především v hematologické toxicitě, která byla u nivolumabu zanedbatelná, ale i v nespecifických nežádoucích účincích. Imunoterapie na druhou stranu přinesla nové nežádoucí účinky, jako jsou endokrinopatie, gastrointestinální toxicita, hepatopatie, autoimunitní pneumonitida, případně autoimunitní nefritida. Skutečně závažné autoimunitní účinky byly zaznamenány řádově v jednotkách procent. „Tato studie, jejíž výsledky byly předneseny na letošním výročním kongresu ASCO a posléze publikovány v prestižním časopisu The New England Journal of Medicine, představuje průlom v léčbě plicního karcinomu. Je to vůbec první imunoterapie, která prokázala superioritu v celé řadě parametrů proti standardní léčbě ve druhé linii terapie skvamózního karcinomu. Překvapivě nebyl její efekt vázán na expresi PD‑L1, která je vnímána jako prediktivní marker imunitní terapie. Léčba nivolumabem měla i příznivější bezpečností profil. Na závěr bych vás rád informoval, že všechna tato data vedla v březnu 2015 FDA ke schválení nivolumabu pro druhou linii léčby SQ NSCLC ve Spojených státech a v červenci 2015 byl nivolumab registrován v téže indikaci i v Evropské unii,“ rozloučil se MUDr. Libor Havel.

Můžeme očekávat zásadní nástup imunoonkologie v léčbě nádorů?

Satelitní sympozium uzavřela přednáška přednosty Onkologické a radioterapeutické kliniky FN v Plzni prof. MUDr. Jindřicha Fínka, Ph.D., která předcházející prezentace zastřešila. Týkala se totiž důležité problematiky hodnocení úspěšnosti imunoterapie a podmínek jejího prosazení do léčebné praxe. Profesor Fínek připomněl, že očekávaná míra úspěchu onkologické léčby se u nemocného a lékaře liší. Zatímco pacient s pokročilým nádorem přichází za lékařem s nadějí na úplné vyléčení, lékař usiluje o prodloužení jeho života maximálně v řádech několika týdnů až měsíců. „S příchodem nové metody léčby je opět dobré se ptát, zda už nenastal čas, abychom zvýšili podíl vyléčených nemocných. Představy našich nemocných by se měly stát i naším cílem a měli bychom je realizovat,“ vyzval profesor Fínek a pokračoval: „Historie imunoterapie nám k tomu dala několik příležitostí. V roce 1998 jsme měli možnost vyzkoušet interleukin 2, který měl schopnost některé nemocné vyléčit, ale jejich podíl byl příliš malý. Uvědomili jsme si, že existují momenty, které nám doposud unikají. Ukázalo se, že nádorová tkáň má určité mikroprostředí a organismus vlastní mechanismy, kterými blokuje svoji fyziologickou protinádorovou imunitní aktivitu. Rozšířit klasické poznatky v biologii nádorů však nestačí. Abychom byli schopni uvést novou léčbu do praxe a nabídnout ji nemocným, musíme ji obhájit. To znamená nalézt markery odpovědi na léčbu a stanovit její cíle. Nemocní už tyto cíle mají. Jejich cílem je dlouhodobé přežití v dobré kvalitě života, nikoli míra léčebné odpovědi,“ poznamenal profesor Fínek. Jak tedy měřit úspěch léčby? Zatím ho posuzujeme podle RECIST kriterií, ale jak bylo v předchozích sděleních jasně ukázáno, v případě imunoterapie nekoreluje dlouhodobé přežití s přežitím bez progrese. Nemocní, kteří progredovali na účinné imunoterapii, žili déle než pacienti léčení jinou terapií, u nichž nastala progrese později. Dlouhodobé přežití v případě imunoterapie a na rozdíl od chemoterapie můžeme nabídnout i pacientům, jejichž doba do progrese je krátká. Stejně zavádějícím kritériem je medián, který hodnotí dlouhodobé přežití v určitém časovém intervalu a nezohledňuje pacienty, kteří přežívají daleko za mediánem. „Pokud dlouhodobého přežití u pacientů s metastatickým melanomem dosahuje deset procent (interleukin 2) nebo dvacet procent (ipilimumab), je to velmi málo, i když tito nemocní přežívají dlouhodobě. Naším cílem by mělo být dosažení hodnot vyšších. Například u nivolumabu dosahujeme jednoletého dlouhodobého přežití již 73 procent. Dlouhodobého přežití až na hranici osmdesáti procent by bylo možné dosáhnout kombinací či sekvenční léčbou,“ řekl profesor Fínek. Budoucnost imunoonkologie může směřovat do několika kombinačních postupů. V úvahu přichází kombinace imunoterapie s lokální radioterapií, chemoterapií, jinou cílenou léčbou, dalšími imunoterapeutickými přístupy, buněčnou terapií a kombinací ovlivnění checkpointů s nádorovými vakcínami. Testování nových imunoterapeutických molekul probíhá napříč celou onkologií a netýká se jen maligního melanomu, který byl první předzvěstí úspěchu imunoterapie. Z klinických studií se vynořují nové nádorové lokality, včetně skvamózního plicního karcinomu, jejichž léčba postupně proniká do standardní terapeutické praxe. Je ovšem také nutné vyřešit, jak tyto nové léky uhradit v našem zdravotním systému. „Problémem je, že se do první linie léčby dostávají léky starší, jejichž účinek je již překonaný. Tyto léky mají své místo v kombinaci s novými molekulami a stávají se také určitým etalonem úhrady zdravotního pojištění. Kdyby nebylo ipilimumabu, srovnávali bychom nákladovou efektivitu nivolumabu s dakarbazinem a toto srovnání by rozhodně nebylo příznivé,“ upozornil profesor Fínek. Klíčové je zvolení správného komparátoru. Nová terapie je nákladově efektivnější, pokud je levnější než komparátor při zachování stejné účinnosti nebo úměrně nákladnější než komparátor při vyšší účinnosti. Komparátorem nemůže být VILP, ale pouze trvale hrazená léčba. Při monitorování účinnosti léčby je důležité nepřipustit, aby byla léčba ohraničena rozdílem v mediánech přežití nebo dobou do progrese. „Díky postupnému zavádění nových molekul bude třeba přepracovat většinu léčebných doporučení a hledat nové postavení stávajících přípravků v nových algoritmech léčby,“ zakončil prof. Fínek satelitní sympozium.

Zdroj: