Poruchy metabolismu glukózy a kardiovaskulární riziko

SOUHRN

Diabetes mellitus přináší vysoké kardiovaskulární riziko. Méně je známo, že téměř stejné riziko přinášejí i prediabetické poruchy – zvýšená glykémie nalačno a porušená glukózová tolerance. Byl prokázán vysoký vliv úpravy glykémií na kardiovaskulární riziko u nově zjištěných diabetiků 2. typu. Při delším trvání diabetu není účinek vždy pozitivní a cílová hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c) je vyšší. Tzv. fenomén metabolické paměti, což je označení pro stav, kdy časná léčba diabetu účinkuje ještě po více než deseti letech, zdůvodňuje rovněž nutnost důsledné léčby nově zjištěných diabetiků. Pozitivní kardiovaskulární účinky přináší léčba metforminem a pioglitazonem. Dnes je navíc velmi pravděpodobné, že na cévy pozitivně působí nová antidiabetika ze skupiny inkretinových analog a inhibitorů DPP‑4. Při rozsáhlejším koronárním postižení jsou pro pacienty výhodnější bypassové operace než stenty, srovnatelné výsledky může ale přinášet i konzervativní léčba antidiabetiky.

Klíčová slova: prediabetes / antidiabetika / kardiovaskulární komplikace diabetu / metformin / glitazony / inkretinová analoga / metabolicka paměť / bypassové výkony / stenty

SUMMARY 

Diabetes is a disease with a high cardiovascular risk. Limited is the knowledge that also prediabetes (impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance) increases cardiovascular risk practically to the same level. The compensation of elevated blood glucose decreases the risk substantially in newly diagnosed type 2 diabetic patients. After several years from diagnosis the compensation of diabetes has not such effect and the HbA1c goal is not so low. As metabolic memory is described the fact that good compensation after diagnosis decreases the number of complication even after 10 years. Effective early therapy of type 2 diabetes is very important. The therapy with metformine and pioglitazone has positive cardiovascular effects as well. The positive cardiovascular effect is probably present in the new incretin based therapy (DPP‑4 inhibitors and incretine analogues). In multiple vessel coronary disease, coronary bypass is more effective than stenting. Conservative therapy has similar results. Klíčová slova: prediabetes / antidiabetic drugs / cardiovascular complications of diabetes / metformine / glitazones / incretin analogues / metabolic memory / coronary bypass / coronary stents

ÚVOD

Diabetes mellitus je onemocnění s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem. Diabetes je dokonce považován za cévní onemocnění a vycházejí časopisy i knihy1 s názvem Cardiovascular diabetology, což vytváří dojem, že kardiovaskulární diabetologie je samostatný obor na pomezí kardiologie a diabetologie. S tím je spojeno několik dalších otázek, jako např. zda riziko začíná již u tzv. prediabetu, či zda léčba diabetu ovlivňuje kardiovaskulární riziko.

Prediabetické poruchy a kardiovaskulární riziko

Jako prediabetes dnes obvykle označujeme dva stavy: porušenou glukózovou toleranci definovanou podle orálního glukózového tolerančního testu (OGTT) a zvýšenou glykémii nalačno (glykémie 5,6–6,9 mmol/l nebo koncentrace HbA1c 3,8–4,7 % dle IFCC). Na otázku, zda již tyto stavy představují zvýšené kardiovaskulární riziko, nedávno odpověděla studie EpiDREAM, v rámci níž bylo po dobu 3,5 roku sledováno téměř 19 000 pacientů. Jak vyplývá z tabulky 1,

přechod z normoglykémie do kategorie prediabetu tedy zvyšuje kardiovaskulární riziko téměř dvojnásobně a nově zjištěný diabetes dále již jen o další čtvrtinu. Prediabetickým poruchám by tedy z kardiovaskulárního hlediska měla být věnována velká pozornost. Zvýšení glykémie o 1 mmol/l v pásmu zvýšené glykémie nalačno a o 2,52 mmol/l ve 2. hodině OGTT zvyšuje kardiovaskulární riziko o 17 %. Pacienty s prediabetem v kardiovaskulární prevenci léčíme stejně jako nediabetiky normalizací lipidogramu, redukcí hmotností a ukončením kouření. Americká diabetologická asociace ve svých směrnicích3 doporučuje u pacientů s prediabetem podávat metformin, a to po dva roky (tab. 2).

Je nepochopitelné, proč k tomu prozatím nepřistoupila i Evropská diabetologická společnost.

Léčba diabetu a kardiovaskulární riziko

Pokud jde o pacienta, který již diabetes má, je dávno známo, že snížení glykémií ovlivňuje kardiovaskulární riziko. Překvapivě tento vliv není vždy pozitivní a problém se rozpadá na více otázek, jako např.:

/ Jak ovlivňuje kardiovaskulární riziko pokles glykémie či koncentrace HbA1c?

/ Jak ovlivňuje kardiovaskulární riziko volba antidiabetika?

/ Jaké výkony jsou vhodné u diabetiků s kardiovaskulárním onemocněním?

/ Jak má být upravována léčba hyperglykémie při akutním cévním onemocnění?

/ Jaké jsou vhodné postupy v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod u diabetiků?

Pokusme se v následujícím textu odpovědět alespoň na první tři otázky.

Jak ovlivňuje kardiovaskulární riziko pokles glykémie, resp. koncentrace HbA1c?

Rozvoj diabetické makroangiopatie souvisí s hyperglykémii. To jasně ukázala např. studie UKPDS.4 Makroangiopatie je ovlivnitelná i důslednou léčbou dyslipidémie, hypertenze a metabolického syndromu.5 Logický předpoklad, že úprava hyperglykémie povede vždy k poklesu výskytu diabetické makroangiopatie, byl v poslední době zpochybněn, resp. podrobně analyzován. Studie UKPDS je jednou z nejvýznamnějších studií nejen diabetologie, ale celé klinické medicíny vůbec. V této studii bylo v období 1977–1997 sledováno přes 5 000 pacientů s nově zjištěným diabetem 2. typu. Medián sledování činil 10 let (rozpětí 6–20 let). Po ukončení studie byli všichni pacienti léčeni již otevřeně a nezávisle na původním motivu studie, s využitím všech moderních antidiabetik. Následovalo tak ještě desetileté monitorování kompenzace a stavu pacientů v letech 1997–2007. Medián sledování tak činil celkem 17 let (rozpětí 16–30 let). Výskyt diabetické mikroangiopatie i makroangiopatie byl v první části studie nižší v intenzivně léčené skupině, a to při zlepšené kompenzaci jak glykémie, tak krevního tlaku. V extendované části studie byla kompenzace diabetu i krevního tlaku v obou větvích srovnatelná. Ještě po těchto deseti letech se však diabetická mikroangiopatie a makroangiopatie i celková mortalita vyskytovaly méně ve skupině intenzivně léčené antidiabetiky.6 Jako by si tedy organismus diabetika pamatoval léčbu v časné fázi onemocnění – fenomén metabolické paměti. Účinek antihyperglykemické léčby na snížení mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací je tedy nejen časný, ale i pozdní. Při léčbě hypertenze tato studie podobné působení neprokázala. Studie UKPDS byla provedena u pacientů s nově zjištěným diabetem 2. typu. U těchto nově zjištěných diabetiků prokázala potřebu časné korekce glykémií. V dalších letech pak byly publikovány výsledky dalších studií (ACCORD, ADVANCE)7 a rovněž byla analyzována data starší studie (VADT). Ve studii ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes) byl sledován výskyt kardiovaskulárních příhod u diabetiků 2. typu ve vysokém riziku při desetiletém trvání nemoci. Celková mortalita činila překvapivě 257 osob v intenzivní a 203 ve standardní léčebné větvi (poměr rizik (HR) 1,22; interval spolehlivosti (IS) 1,01–1,46; p = 0,04), kardiovaskulární mortalita pak 135 osob v intenzivní a 94 ve standardní větvi (HR 1,35; IS 1,04–1,76; p = 0,02). Pokles koncentrace HbA1c < 6 % během průměrné doby 3,5 roku zvýšil u diabetiků s trváním diabetu 2. typu nad 10 let mortalitu a neredukoval počet kardiovaskulárních příhod. Intenzivní léčba dané větve studie proto byla zastavena. Nebyl zjištěn žádný vztah k podávané medikaci. Studie ADVANCE sledovala 11 140 pacientů s diabetem 2. typu po dobu pěti let. Koncentrace HbA1c klesla ze 7,3 % na 6,5 % dle DCCT (po 3,5 roku). Prokázána byla zejména 21% redukce diabetické nefropatie, ale žádná redukce ani zvýšení kardiovaskulárního rizika. Studie VADT sledovala pacienty od prosince 2000. Intenzivní snížení koncentrace HbA1c < 7 % podle dle DCCT nemělo významný vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod. Platil zde sklon k celkové redukci KV příhod bez úmrtí. Do uvedených studií byli na rozdíl od studie UKPDS zařazeni diabetici s delším trváním nemoci. U nově zjištěných diabetiků 2. typu tak jsou kardiovaskulární účinky antihyperglykemické léčby přesvědčivé, při delším trvání diabetu jsou buď sporné, nebo nepřítomné. Dnes považujeme za cílovou hodnotu HbA1c při léčbě nově zjištěných diabetiků 4,5 % a při delším trvání diabetu 5,5 % dle IFCC. U diabetiků s komorbiditami a rizikem hypoglykémie při intenzifikaci léčby jsme ještě méně přísní. Probíhá diskuse, zda by u starších diabetiků neměla být cílová hodnota HbA1c vyšší.

Jak ovlivňuje kardiovaskulární riziko volba antidiabetika?

Působení antidiabetik na cévní stěnu bylo sledováno opakovaně.8 Byly zjištěny přímé účinky na tloušťku intimy karotid, ale za významnější jsou pokládána sledování klinických výstupů typu kardiovaskulárních příhod či data mortalitní. Pozitivní vliv na cévy byl již v minulosti popsán u metforminu, který je dnes antidiabetikem první volby (např. ve výše zmíněné studii UKPDS‑2). Od počátku využití glitazonů se podle studií na zvířatech zdálo pravděpodobné, že i glitazony pozitivně ovlivňují cévy.9 Studie PROACTIVE s pioglitazonem10 překvapivě zjistila jen nevýznamný pokles kardiovaskulárních příhod o 10 % (p = 0,095). Významně poklesly jen některé sekundární sledované parametry – o 16 % celková mortalita a výskyt nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (p = 0,027). Po zjištění alespoň částečně významného pozitivního účinku pioglitazonu na kardiovaskulární onemocnění, které přinesla tato studie, překvapila celý svět tzv. Nissenova metaanalýza studií s rosiglitazonem. 11 Byla provedena retrospektivní metaanalýza 40 malých a dvou velkých klinických studií DREAM a ADOPT ve srovnání s kontrolní skupinou, v níž byla podávána jiná léčiva než rosiglitazon. V rosiglitazonové skupině bylo popsáno 86 případů infarktu myokardu ve srovnání se 72 případy u kontrolní skupiny a 39 úmrtí z kardiovaskulárních příčin oproti 22 u kontrolní skupiny. Míra pravděpodobnosti infarktu myokardu po terapii rosiglitazonem byla stanovena na 1,43 (1,03–1,98; p = 0,03) a riziko kardiovaskulárního úmrtí nevýznamně na 1,64 (0,98–2,74; p = 0,06). Výsledky byly nejprve zpochybňovány, ale další sledování výskytu kardiovaskulárních příhod při léčbě rosiglitazonem nakonec vedlo k zastavení podávání tohoto léčiva. Po této zkušenosti se u všech antidiabetik sledují možné negativní cévní účinky. Ty nebyly přesvědčivě prokázány u žádného staršího antidiabetika. U metforminu byly v poslední době opakovaně popsány pozitivní účinky na prevenci i léčbu srdečního selhání.1 Přesto je zatím pro strach z laktátové acidózy podle Souhrnu údajů o přípravku u osob s rizikem srdečního selhání kontraindikován. Publikována byla také rozsáhlá metaanalýza sledující vliv snížení glykémií antidiabetiky na kardiovaskulární příhody a mortalitu.12 Zahrnovala pět studií s 27 802 pacienty. Intenzivní pokles glykémií vůči standardní léčbě snížil riziko kardiovaskulárních příhod na 0,90 (95% IS 0,83–0,98), ale nesnížil počet úmrtí z kardiovaskulární příčiny (relativní riziko 0,97 [IS 0,76–1,24]) ani celkovou mortalitu (relativní riziko 0,98 [IS 0,84–1,15]). Z kardiovaskulárního hlediska je zajímavá tzv. inkretinová léčba diabetu.13 Jak u tzv. inhibitorů DPP‑4, tak u inkretinových analog je prokázáno komplexní ovlivnění metabolického syndromu včetně krevního tlaku a předpokládají se pozitivní kardiovaskulární účinky. Jejich náznaky, ale i významné hodnoty potvrzuje řada studií. Dobře dokumentovány jsou například u saxagliptinu,14 avšak pravděpodobně jsou vlastní celé skupině léčiv.15 Pozitivní kardiovaskulární účinky ukázala rovněž metaanalýza studií s exenatidem. 16 Dále probíhá bezpočet studií, v nichž je primárním cílem zjištění vlivu na kardiovaskulární systém, a to jak při podávání inkretinových analog, tak inhibitorů DPP‑4.

Jaké výkony jsou vhodné u diabetiků s kardiovaskulárním onemocněním?

U diabetiků analyzujeme i vliv různých typů intervencí. Studie BARI 217 nezjistila žádný významný rozdíl v počtu úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod mezi pacienty, kteří prodělali urgentní revaskularizaci, a těmi, kteří byli léčeni intenzivní symptomatickou terapií. Přežití se po pěti letech významně nelišilo. U skupiny, jež podstoupila revaskularizaci, činilo přežití 88,3 %, u té, která byla léčena intenzivní symptomatickou terapií, 87,8 % (p = 0,97), u skupiny léčené inzulinovými senzitizéry 88,2 % a při podávání inzulinových sekretagog 87,9 % (p = 0,89). Kardiovaskulární riziko u diabetiků je vysoké a zcela jistě nejvyšší pak u pacientů s potvrzeným mnohočetným koronárním postižením. Problematice byla věnována řada studií, publikovaných systematických přehledů a metaanalýz. 18 Časně provedená bypassová operace má velký význam zejména u rizikových pacientů. Z hlediska dlouhodobých výsledků je u diabetiků srovnatelná léčba stenty i farmakoterapie. Význam bypassových operací ukázalo pětileté sledování koronární revaskularizace u diabetiků s mnohočetným postižením koronárních tepen ve studiích ARTS II a ARTS I.19 Četnost velkých kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod byla významně vyšší u pacientů léčených metalickými stenty, a sice 53,6 %, oproti 23,4 % při koronárním bypassu a oproti 40,5 % u potahovaných stentů (p < 0,01). Nebyl však zjištěn rozdíl v mortalitě. Bypassový výkon má během pěti let u diabetiků s mnohočetným postižením koronárních tepen srovnatelnou bezpečnost a lepší účinnost než léčba stenty.

ZÁVĚR

Diabetes mellitus stejně jako prediabetes přináší významné kardiovaskulární riziko. Tomu je třeba přizpůsobit korekci hyperglykémie i komplexní léčbu dalších rizikových faktorů. V korekci hyperglykémie jsme radikálnější u nově zjištěných diabetiků a opatrnější při delším trvání diabetu. Pozitivní kardiovaskulární vliv má nepochybně metformin a pioglitazon a velmi pravděpodobný je u tzv. inkretinové léčby (podání inkretinových analog či inhibitorů DPP‑4). Bypassové výkony vykazují u pacientů s mnohočetným koronárním postižením lepší účinky než stenty. Podle některých studií je ale léčba antidiabetiky stejně výhodná jako invazivní výkony.

LITERATURA

1. Fisman EZ, Tenebaum A. Cardiovascular diabetology. Basel: Karger, 2008.

2. Anand SS, et al. Glucose levels are associated with cardiovascular disease and death in an international cohort of normal glycaemic and dysglycaemic men and women: the EpiDREAM cohort study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011 May 6. [Epub ahead of print]

3. Nathan DM, et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007; 30:753–759.

4. Holman RR, Watkins PJ. UKPDS – the first 30 years. Oxford: Wiley Blackwell 2008.

5. Svačina Š. Prevence diabetu a jeho komplikaci. Praha: Triton 2008.

6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10‑year follow‑up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589.

7. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, VA Diabetes Trials: a position statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298–304.

8. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima‑media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA 2006; 296:2572–2581.

9. Haluzík M, Svačina Š. Metabolický syndrom a nukleární receptory PPAR. Praha: Grada 2005.

10. Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279–1289.

11. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457–2471.

12. Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, et al. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2009;151:394–403.

13. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2011.

14. Svačina Š. Saxagliptin nová data z klinických studií. Praha: Remedia 2011;21:64–67.

15. Svačina Š. Inkretinová léčba a metabolický syndrom. Vnitr Lek 2011;57:417–421.

16. Ratner R, Han J, Nicewarner D, et al.Cardiovascular safety of exenatide BID: an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2011;10:22.

17. BARI 2D Study Group, A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503–2515.

18. Sobel BE. Coronary revascularization in patients with type 2 diabetes and results of the BARI 2D trial. Coron Artery Dis 2010;21:189–198.

19. Onuma Y, et al. 5‑Year Follow‑Up of Coronary Revascularization in Diabetic Patients With Multivessel Coronary Artery Disease Insights From ARTS (Arterial Revascularization Therapy Study)‑II and ARTS‑I Trials. JACC Cardiovasc Interv 2011;4:317–323.

Zdroj: Medicína po promoci