Porucha glykosylace IgA se vyskytuje i u příbuzných pacientů s familiární i sporadickou IgA nefropatií

IgA nefropatie se sice nejčastěji vyskytuje jako sporadické onemocnění, familiární výskyt IgA nefropatie s autosomální dědičností s neúplnou penetrancí byl ale také opakovaně pozorován.

U pacientů s IgA nefropatií byla popsána porucha glykosylace IgA1. Zatímco u zdravých osob jsou O glykosidicky vázané glykany v oblasti ohybu molekuly IgA1 tvořeny Nacetylgalaktosaminem s β1,3 vázanou galaktózou (oba tyto cukerné zbytky mohou být sialylovány, u pacientů s IgA nefropatií není část molekul IgA terminálně galaktosylována. Cirkulující molekuly IgA1 s chybějící terminální galaktózou (GdIgA1) reagují s přirozenými protilátkami proti Nacetylgalaktosaminu a imunitní komplexy obsahující GdIgA1 se zvýšeně ukládají v glomerulárním mesangiu.

Moldoveanu a spol. (2007) nedávno prokázali pomocí testu ELISA s využitím lektinu z Helix aspersa, který reaguje s GdIgA1, že 76 % pacientů s IgA nefropatií má významně zvýšené koncentrace GdIgA1.

V komentované studii se autoři zaměřili na studium koncentrace GdIgA1 u příbuzných nemocných s IgA nefropatií, s cílem zjistit, zda se porucha glykosylace IgA1 dědí, nebo zda ji pacienti získávají během života.

V komentované práci autoři vyšetřili koncentrace GdIgA1 ve dvou velkých rodinách s familiární IgA nefropatií (z Alabamy a Kentucky) u celkem pěti pacientů s biopticky potvrzenou IgA nefropatií a jejich 64 příbuzných a dále u 84 pacientů se sporadickou IgA nefropatií a jejich 202 příbuzných a u 141 zdravých kontrol. Věkově se od sebe jednotlivé skupiny nelišily a více než 90 % pacientů byli běloši.Koncentrace GdIgA1 měly u zdravých kontrol normální distribuci. Všech pět pacientů s familiární IgA nefropatií mělo koncentrace GdIgA1 nad 95% percentilem zdravých kontrol. Příbuzní pacientů s familiární IgA nefropatií měli ve srovnání s kontrolami a nepříbuznými (přiženěnými či přivdanými) členy rodiny také významně vyšší koncentrace GdIgA1.

Koncentrace GdIgA1, ale nikoli koncentrace celkového IgA, segregovaly v rodinách s rizikem IgA nefropatie. Rozdíly v koncentracích celkového IgA mezi pacienty s familiární IgA nefropatií, jejich příbuznými a zdravými kontrolami nebyly (v souladu s popsanou nízkou senzitivitou koncentrace celkového IgA jako screningového testu pro IgA nefropatii – Moldoveanu et al., 2007) statisticky významné.

Také pacienti se sporadickou IgA nefropatií měly koncentrace GdIgA1 významně vyšší než zdravé kontroly, 78 % pacientů se sporadickou IgA nefropatií mělo koncentrace GdIgA1 vyšší než 95% percentil zdravých kontrol. Pacienti se sporadickou IgA nefropatií s vysokými a nízkými koncentracemi GdIgA1 se nelišily věkem, krevním tlakem, proteinurií, hematurií, ani glomerulární filtrací. Podobně jako u familiární IgA nefropatie byly koncentrace GdIgA1 u pokrevních příbuzných pacientů s IgA nefropatií významně vyšší než u zdravých kontrol, 25 % pokrevních příbuzných překročilo 95% percentil kontrolních osob. Zastoupení osob s vysokými koncentracemi GdIgA1 bylo vyšší u příbuzných prvního stupně (28 %) než u příbuzných druhého stupně (17 %). I když by normální koncentrace GdIgA1 u 22 % pacientů s IgA nefropatií mohly být způsobeny i kolísáním koncentrace GdIgA1 v čase (intraindividuální variabilitou), pravděpodobnější je (dle autorů), že koncentrace GdIgA1 segregují pacienty s IgA nefropatií do dvou odlišných subpopulací (s vysokými a nízkými koncentracemi GdIgA1).

Celkem 33 % příbuzných pacientů s vysokými koncentracemi GdIgA1 mělo také vysoké koncentrace GdIgA1, zatímco mezi příbuznými pacientů s normálními koncentracemi GdIgA1 se vysoké koncentrace GdIgA vyskytly pouze v 10 %.

Na základě dostupných dat autoři ukázali, že dědivost závisí pouze na přítomnosti IgA nefropatie a koncentracích celkového IgA. Dědivost byla vysoká v rodinách pacientů s vysokými koncentracemi GdIgA1, naproti tomu nebyla statisticky významná v rodinách pacientů s koncentrací GdIgA1 < 95% percentilem zdravých kontrol. Segregační analýza GdIgA1 vyloučila modely založené čistě na zevních vlivech, sporadický výskyt i čistě mendelovskou dědičnost. Nakonec byl jako nejpravděpodobnější vyhodnocen model hlavního dominantního genu s přídatnou polygenní komponentou, méně pravděpodobnou (ale ne zcela vyloučenou) variantou je polygenní model s vlivy zevního prostředí.

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.

Autoři již v předchozí práci (Moldoveanu et al., 2007) prokázali těsnou asociaci mezi koncentracemi Gd‑IgA1 a IgA nefropatií.

Současná práce zejména přispěla k odpovědi na otázku, zda jsou zvýšené koncentrace Gd‑IgA1 v příčinné souvislosti se vznikem IgA nefropatie (jak ukazují prezentované výsledky), nebo zda jsou spíše jejím důsledkem. Koncentrace Gd‑IgA1 mají pro diagnózu IgA nefropatie při srovnatelné specificitě (90 %) podstatně větší senzitivitu (76 % vs. 33 %) než koncentrace celkového IgA.

Porucha O‑glykosylace v ohybové oblasti molekuly IgA1, přítomnost aberantně glykosylovaného IgA v imunitních komplexech a jeho depozice v glomerulárním mesangiu, byla v minulosti popsána v různých kohortách pacientů s IgA nefropatií (např. Tomana et al., 1999, Allen et al., 2001). Porucha glykosylace, kterou lze nyní klinicky dostupně identifikovat pomocí autory zavedeného testu ■ ELISA s Helix aspersa (Moldoveanu et al., 2007) měřícího koncentrace Gd‑IgA1 v krvi, je zřejmě dědičným faktorem disponujícím ke vzniku IgA nefropatie. Vzhledem k tomu, že většina příbuzných pacientů s IgA nefropatií s vysokými koncentracemi Gd‑IgA1 neměla IgA nefropatii, je zřejmé, že porucha glykosylace IgA není zřejmě sama o sobě dostačujícím důvodem vzniku onemocnění, na jehož vývoji se pravděpodobně podílejí další genetické vlivy i vlivy zevního prostředí. Faktorem důležitým pro vznik onemocnění a depozici nefritogenních imunokomplexů v glomerulárním mesangiu může být např. poměr mezi antigenem (Gd‑IgA1) a antiglykanovými protilátkami (přirozeně se vyskytujícími protilátkami proti N‑acetylgalaktosaminu – Mestecky et al., 2008). Další možnou variantou je kombinace vrozeného defektu glykosylace IgA se somatickými mutacemi genu, které se na glykosylaci IgA podílejí.

Nevýhodou komentované studie je její průřezový charakter. Teprve dlouhodobé sledování kohort osob s vysokými koncentracemi Gd‑IgA1 ukáže, zda jsou vysoké koncentrace Gd‑IgA1 významným rizikovým faktorem vývoje IgA nefropatie. Vyšetření Gd‑IgA1 také může pomoci k identifikaci osob se sklonem k IgA nefropatii v genetických studiích rodin s familiární IgA nefropatií s cílem identifikovat geny primárně zodpovědné za toto onemocnění (Beerman et al., 2007). Pochopení patogeneze familiární IgA nefropatie by pochopitelně mělo zásadní význam i pro porozumění mechanismům vzniku a progrese sporadické IgA nefropatie.

Velmi zajímavým pozorováním je identifikace podskupiny nemocných s IgA nefropatií, kteří mají koncentrace Gd‑IgA1 nízké a u nichž zřejmě onemocnění nesouvisí s poruchou glykosylace IgA1. Ukazuje se, že IgA nefropatie bude velmi pravděpodobně představovat klinicko‑laboratorní syndrom rozpadající se do (zřejmě několika) etiopatogenetických skupin, které mohou mít i odlišný klinický průběh (včetně prognózy a odpovědi na terapii). I když tedy komentovaná studie přinesla možná více otázek než odpovědí, dává naději na brzkou možnost neinvazivní identifi‑ kace pacientů v riziku IgA nefropatie a v delším horizontu i zásadní pokrok v poznání etiopatogeneze a event. i účinné terapie této nejčastější glomerulonefritidy.

Zdroj: