Porovnání dabigatranu a warfarinu u pacientů s fibrilací síní

ABSTRAKT

Základní informace

Warfarin u pacientů trpících fibrilací síní snižuje riziko cévní mozkové příhody, zvyšuje však riziko krvácení a jeho užívání je náročné. Dabigatran je nový perorální přímý inhibitor trombinu.

Metodika

V této studii, jejímž cílem bylo prokázat, že dabigatran není méně účinný než warfarin, jsme randomizovali celkem 18 113 pacientů trpících fibrilací síní a ohrožených cévní mozkovou příhodou k zaslepenému podávání pevně stanovené dávky dabigatranu – 110 mg nebo 150 mg dvakrát denně – nebo k nezaslepenému podávání warfarinu dávkovaného podle INR. Medián doby sledování činil dva roky. Primárním výsledným ukazatelem byl výskyt cévní mozkové příhody nebo systémové embolie.

Výsledky

U skupiny léčené warfarinem měla roční četnost primárního sledovaného ukazatele hodnotu 1,69 %, zatímco u skupiny pacientů, jimž bylo podáváno 110 mg dabigatranu, činila 1,53 % (relativní riziko [RR] u skupiny léčené dabigatranem: 0,91; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,74–1,11; p < 0,001 pro tvrzení, že dabigatran není méně účinný než warfarin) a ve skupině léčené 150 mg dabigatranu dosahovala 1,11 % (RR: 0,66; 95% IS 0,53–0,82; p < 0,001 pro tvrzení, že dabigatran je účinnější než warfarin). U skupiny léčené warfarinem činila roční četnost závažného krvácení 3,36 %, přičemž ve skupině užívající 110 mg dabigatranu měla hodnotu 2,71 % (p = 0,003) a ve skupině užívající 150 mg dabigatranu hodnotu 3,11 % (p = 0,31).

Roční četnost krvácivé cévní mozkové příhody byla u skupiny léčené warfarinem 0,38 %, zatímco u skupiny pacientů užívajících 110 mg dabigatranu činila 0,12 % (p < 0,001) a u skupiny pacientů, jimž bylo podáváno 150 mg dabigatranu, měla hodnotu 0,10 % (p < 0,001). Ve skupině léčené warfarinem činila roční úmrtnost 4,13 %, přičemž u skupiny pacientů léčených 110 mg dabigatranu to bylo 3,75 % (p = 0,13) a u pacientů léčených 150 mg dabigatranu pak 3,64 % (p = 0,051).

Závěry

U pacientů trpících fibrilací síní byla léčba dabigatranem v dávce 110 mg oproti podávání warfarinu spojena s podobnou četností cévní mozkové příhody a systémové embolie i s nižší četností závažného krvácení. Při léčbě dabigatranem v dávce 150 mg byla četnost cévní mozkové příhody a systémové embolie nižší než při léčbě warfarinem, nicméně četnost závažného krvácení dosahovala podobných hodnot (na internetové adrese ClinicalTrials.gov je tato studie uvedena pod označením NCT00262600).

Původni sděleni

Fibrilace síní zvyšuje riziko cévní mozkové příhody a úmrtí. Antagonisté vitaminu K – např. warfarin – riziko cévní mozkové příhody a úmrtí snižují, avšak v porovnání s kontrolní metodou léčby zvyšují riziko krvácení.1 Z tohoto důvodu je léčba warfarinem doporučována u pacientů, kteří trpí fibrilací síní a jsou ohroženi cévní mozkovou příhodou.2

Léčba antagonisty vitaminu K je vzhledem k jejich vícečetným interakcím s potravinami a léčivy náročná a vyžaduje časté laboratorní sledování. Běžně se stává, že tato léčiva z uvedených důvodů nejsou vůbec podávána, a pokud podávána jsou, dochází s vysokou četností k jejich vysazení.3,4 U řady pacientů užívajících warfarin zůstává antikoagulace navzdory léčbě neuspokojivá.5 Proto nadále existuje potřeba nových antikoagulačních látek, které jsou účinné a bezpečné a jejichž užívání není spojeno s nepohodlím.

Dabigatran etexilát představuje perorální prekursor, který je rychle konvertován sérovou esterázou na dabigatran – silný přímý kompetitivní inhibitor trombinu. Má 6,5% absolutní biologickou dostupnost, 80 % podané dávky je vylučováno ledvinami, sérový poločas činí 12 až 17 hodin a s jeho podáváním není spojena nutnost pravidelného sledování.6 Dabigatran byl posuzován v pilotní studii zahrnující pacienty s fibrilací síní, jakož i ve studii zaměřené na prevenci žilního tromboembolismu, přičemž jeho účinky v dávce 150 mg dvakrát denně, respektive 220 mg jednou denně, podle těchto studií působily slibně. 7,8 Uskutečnili jsme rozsáhlou randomizovanou studii, v níž bylo podávání dabigatranu v dávkách 110 mg a 150 mg (v obou případech dvakrát denně) porovnáváno s léčbou warfarinem.

Metodika

Uspořádání studie

Cílem randomizované studie RE‑LY (Randomized Evaluation of Long‑Term Anticoagulation Therapy) bylo porovnat účinky dvou pevně stanovených dávek dabigatranu, podávaných zaslepeným způsobem, s otevřeným podáváním warfarinu pacientům trpícím fibrilací síní a ve zvýšené míře ohroženým cévní mozkovou příhodou. Uspořádání této studie bylo popsáno již dříve.9

Finanční prostředky na tuto studii poskytla společnost Boehringer Ingelheim; koordinaci studie zajistil Population Health Research Institute (Hamilton, ON, Kanada), jenž nezávislým způsobem spravoval její databázi a prováděl analýzu primárních údajů. Za uspořádání a provedení studie, jakož i za publikaci jejích výsledků byla odpovědná pracovní komise podporovaná mezinárodní řídicí komisí s účastí sponsora. Studie byla schválena všemi příslušnými národními schvalovacími orgány a etickými komisemi zúčastněných center. Všichni autoři se zaručují za přesnost a úplnost údajů a analýz.

Účastníci studie

Nábor pacientů probíhal v 951 klinických centrech ve 44 zemích. Ve stručnosti lze říci, že kritéria pro zařazení do studie splňovali pacienti s fibrilací síní doloženou elektrokardiografickým vyšetřením provedeným v době screeningu nebo v období předcházejících šesti měsíců, u nichž se vyskytovala alespoň jedna z následujících charakteristik: předchozí cévní mozková příhoda nebo transitorní ischemická ataka, ejekční frakce levé komory < 40 %, příznaky srdečního selhání třídy II či vyšší podle klasifikace NYHA (New York Heart Association) v předchozích šesti měsících a věk nejméně 75 let nebo věk v rozmezí 65–74 let spolu s diabetes mellitus, hypertenzí nebo ischemickou chorobou srdeční.

Byly uplatňovány následující důvody pro vyřazení ze studie: závažná porucha srdečních chlopní, výskyt cévní mozkové příhody v průběhu 14 dnů předcházejících screeningu nebo závažné cévní mozkové příhody v průběhu šesti měsíců před screeningem, onemocnění zvyšující riziko krvácení, clearance kreatininu < 30 ml/min, aktivní onemocnění jater a těhotenství. (Podrobnosti týkající se zařazovacích a vyřazovacích kritérií jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 Doplňkové přílohy, která je spolu s úplným zněním tohoto článku dostupná na internetové adrese NEJM.org.)

Postupy

Po poskytnutí písemného informovaného souhlasu byli všichni účastníci studie za pomoci centrálního interaktivního automatizovaného telefonního systému randomizováni k podávání jedné ze dvou dávek dabigatranu nebo k podávání warfarinu. Dabigatran byl podáván dvakrát denně, a to zaslepeným způsobem v kapslích obsahujících 110 mg nebo 150 mg účinné látky. Warfarin byl užíván nezaslepeným způsobem v tabletách obsahujících 1, 3 nebo 5 mg a dávka byla lokálně upravována tak, aby hodnota INR (international normalized ratio) setrvávala v rozmezí 2,0–3,0, přičemž INR byl měřen nejméně jednou měsíčně. Doba, po kterou byl INR v léčebném rozmezí, byla vypočítána prostřednictvím metody navržené Rosendaalem et al.,10 přičemž byly vyloučeny hodnoty INR získané během prvního týdne a po vysazení zkoumaného léčiva.

Získané údaje byly hlášeny zpět zúčastněným centrům spolu s doporučením optimální úpravy INR. Současné užívání kyseliny acetylsalicylové (v dávce < 100 mg denně) nebo jiných protidestičkových látek bylo povoleno. Užívání chinidinu bylo povoleno po první dva roky od zahájení studie – poté bylo jeho podávání kvůli riziku interakce s dabigatranem prostřednictvím dodatku k protokolu studie zakázáno.

Frekvence návštěv pacientů v rámci sledování byla následující: v prvním roce – 14 dní po randomizaci, jedenměsíc a tři měsíce po zahájení studie, poté každé tři měsíce; v následujících letech pak každé čtyři měsíce až do ukončení studie. Vyšetření jaterních funkcí bylo v průběhu prvního roku sledování prováděno každý měsíc.

Na základě předem plánovaného zhodnocení jaterních funkcí nejméně u 6 000 pacientů ve skupině léčené dabigatranem poté, co byli sledováni nejméně šest měsíců, doporučila rada pro sledování bezpečnostních údajů snížení frekvence vyšetření jaterních funkcí – toto vyšetření mělo být nadále prováděno pouze při pravidelných návštěvách pacientů.

Výsledné ukazatele

Primárním výsledným ukazatelem byl výskyt cévní mozkové příhody nebo systémové embolie. Primárním bezpečnostním sledovaným ukazatelem bylo závažné krvácení. Byly uplatněny následující sekundární výsledné ukazatele: cévní mozková příhoda, systémová embolie a úmrtí.

Další výsledné ukazatele představovaly infarkt myokardu, plicní embolie, transitorní ischemická ataka a hospitalizace.Sdružený výsledný ukazatel zahrnující cévní mozkovou příhodu, systémovou embolii, plicní embolii, infarkt myokardu, úmrtí nebo závažné krvácení byl použit jako primární výsledný ukazatel čistého klinického přínosu.

Cévní mozková příhoda byla definována jako náhlý vznik ložiskového neurologického deficitu v lokalizaci odpovídající povodí významné mozkové tepny, přičemž byly rozlišovány následující kategorie: ischemická, krvácivá nebo neurčená. Hemoragická transformace ischemické cévní mozkové příhody nebyla považována za krvácivou cévní mozkovou příhodu. Intrakraniální krvácení zahrnovalo krvácivou cévní mozkovou příhodu a subdurální nebo subarachnoidální krvácení.

Systémová embolie byla definována jako akutní cévní uzávěr v končetině nebo orgánu doložený zobrazovacími metodami, chirurgickým zákrokem nebo pitvou. Závažné krvácení bylo vymezeno jako pokles koncentrace hemoglobinu nejméně o 20 g na litr, transfuze nejméně dvou jednotek krve nebo symptomatické krvácení v kritické oblasti nebo orgánu. Život ohrožující krvácení představovalo podkategorii závažného krvácení; zahrnovalo fatální krvácení, symptomatické intrakraniální krvácení, krvácení spojené s poklesem koncentrace hemoglobinu nejméně o 50 g na litr nebo krvácení vyžadující transfuzi nejméně čtyř jednotek krve, podávání inotropních látek či chirurgický zákrok. Všechny ostatní případy krvácení byly považovány za méně závažné.

Mezinárodní tým posuzovatelů hodnotil dokumenty psané v místních jazycích po zaslepení nebo byly dokumenty přeloženy nezávislou skupinou a poté zaslepeny centrálně. Každý primární i sekundární sledovaný ukazatel byl hodnocen dvěma nezávislými výzkumníky, kteří nebyli seznámeni s rozdělením pacientů do léčebných skupin. Aby nedošlo k opomenutí žádné cévní mozkové příhody, byly posouzeny všechny transitorní ischemické ataky. Pacientům byly v pravidelných intervalech předkládány dotazníky týkající se příznaků, aby bylo možno rozpoznat případné nehlášené příhody, a byla pečlivě zkoumána hlášení nežádoucích příhod a hospitalizací z hlediska možného výskytu nehlášených primárních nebo sekundárních výsledných ukazatelů.

Statistická analýza

Primární analýza byla navržena s cílem zjistit, zda je dabigatran v každé ze zkoumaných dávek přinejmenším stejně účinný jako warfarin, k čemuž byly využity Coxovy modely poměrných rizik. K potvrzení této hypotézy bylo třeba, aby horní hranice jednosměrného 97,5% intervalu spolehlivosti pro relativní riziko výskytu výsledného ukazatele při podávání dabigatranu oproti podávání warfarinu měla hodnotu nižší než 1,46. Tato mez byla odvozena z metaanalýzy klinických studií, v nichž byli antagonisté vitaminu K u pacientů s fibrilací síní porovnáváni s kontrolní léčbou, a byla definována podle horní hranice 95% IS pro relativní riziko výskytu primárního výsledného ukazatele u kontrolní skupiny v porovnání se skupinou léčenou warfarinem.11 Hodnota 1,46 představuje polovinu 95% IS pro odhadovaný účinek kontrolní léčby v porovnání s warfarinem.

Abychom porovnali účinky obou dávek dabigatranu s warfarinem, rozhodli jsme se určit, zda vyšší ze dvou jednosměrných hodnot p pro obě dávky je < 0,025; v takovém případě bychom obě dávky považovali za nejméně stejně účinné jako warfarin. Pokud by vyšší ze dvou jednosměrných hodnot p činila nejméně 0,025, pro konstatování statistické významnosti by bylo třeba, aby nižší hodnota byla < 0,0125. Všechny analýzy vycházely z principu hodnocení populace podle léčebného záměru. Poté, co u obou dávek byla prokázána přinejmenším stejná účinnost jako u warfarinu, všechny následné hodnoty p byly uváděny pro obousměrné testy vyšší účinnosti. K výpočtu relativních rizik, intervalů spolehlivosti a hodnot p byla použita Coxova regresní analýza. Četnosti vysazení léčiva a nežádoucích příhod byly porovnávány s využitím χ2 testu.

Plánovali jsme nábor 15 000 pacientů; podle našich odhadů by takový nábor zajistil studii 84% sílu k posouzení, zda je každá z obou dávek dabigatranu nejméně stejně účinná jako warfarin. Pracovní komise během období náboru provedla dvě změny v protokolu studie, aniž jí byly známy postupně shromažďované informace o účincích zkoumaných léčiv. Šlo o požadavek vyváženého náboru pacientů, kteří nebyli dlouhodobě léčeni antagonistou vitaminu

K (dosud jej v životě užívali po dobu < 61 dnů), a pacientů, kteří antagonistou vitaminu K dlouhodobě léčeni byli (dosud jej v životě užívali po dobu ≥ 61 dnů), a dále o zvýšení velikosti souboru na 18 000 pacientů za účelem udržení statistické síly studie v případě nízké četnosti příhod. Nezávislá rada pro sledování bezpečnostních údajů posuzovala nezaslepené údaje získané ve studii a provedla dvě předem specifikované předběžné analýzy účinnosti; jejím záměrem bylo doporučit ukončení studie v případě, že by přínos dabigatranu převýšil o 3 SD odhad parametrů a že by tento přínos přetrvával i při analýze opakované o tři měsíce později.

Výsledky

Charakteristiky pacientů zařazených do studie

V období od 22. prosince 2005 do 15. prosince 2007 byl proveden nábor celkem 18 113 pacientů. Všechny tři léčebné skupiny byly z hlediska výchozích charakteristik dobře vyváženy (tab. 1). Průměrný věk pacientů činil 71 let; pacienti mužského pohlaví tvořili 63,6 % souboru.

Polovina pacientů byla předtím dlouhodobě léčena antagonisty vitaminu K. Průměrné skóre CHADS2 mělo hodnotu 2,1 (tab. 1).

Údaje získané sledováním pacientů

Závěrečné návštěvy pacientů proběhly v období od 15. prosince 2008 do 15. března 2009. Medián doby sledování pacientů činil dva roky, přičemž u 99,9 % pacientů bylo dosaženo úplné doby sledování – výjimku tvořilo 20 pacientů. Po jednom roce od zahájení studie přerušilo užívání dabigatranu v dávce 110 mg 14,5 % pacientů, dabigatranu v dávce 150 mg 15,5 % a warfarinu 10,2 % pacientů, čemuž s odstupem dvou let odpovídaly hodnoty 20,7 %, 21,2 % a 16,6 %.

Kyselinu acetylsalicylovou po dobu užívání zkoumaného léčiva dostávalo 21,1 % pacientů léčených 110 mg dabigatranu, 19,6 % pacientů, jimž byl podáván dabigatran v dávce 150 mg, a 20,8 % pacientů léčených warfarinem. U skupiny léčené warfarinem činil průměrný procentuální podíl doby trvání studie, během níž byl INR v léčebném rozmezí, 64 %.

Primární výsledný ukazatel

K cévní mozkové příhodě nebo systémové embolii došlo u 182 pacientů užívajících 110 mg dabigatranu (1,53 % za rok), u 134 pacientů léčených 150 mg dabigatranu (1,11 % za rok) a u 199 pacientů užívajících warfarin (1,69 % za rok) (tab. 2 a obr. 1). Obě dávky dabigatranu byly přinejmenším stejně účinné jako warfarin (p < 0,001).

Dabigatran v dávce 150 mg byl účinnější než warfarin (RR 0,66; 95% IS 0,53–0,82; p < 0,001), v dávce 110 mg nikoli (RR 0,91; 95% IS 0,74–1,11; p = 0,34). Krvácivé cévní mozkové příhody se ve skupině léčené warfarinem vyskytly v 0,38 % případů za rok, ve skupině léčené 110 mg dabigatranu v 0,12 % za rok (RR při léčbě dabigatranem: 0,31; 95% IS 0,17–0,56; p < 0,001) a ve skupině se 150 mg dabigatranu v 0,10 % případů za rok (RR 0,26; 95% IS 0,14–0,49; p < 0,001).

Další výsledné ukazatele

Ve skupině léčené warfarinem činila roční úmrtnost z jakékoli příčiny 4,13 %, zatímco ve skupině užívající 110 mg dabigatranu byla 3,75 % (RR při léčbě dabigatranem: 0,91; 95% IS 0,80–1,03; p = 0,13) a ve skupině užívající 150 mg dabigatranu 3,64 % (RR 0,88; 95% IS 0,77–1,00; p = 0,051).

Výskyt infarktu myokardu za rok činil ve skupině léčené warfarinem 0,53 % a při léčbě dabigatranem byl vyšší: 0,72 % ve skupině užívající 110 mg (RR 1,35; 95% IS 0,98–1,87; p = 0,07) a 0,74 % ve skupině užívající 150 mg (RR 1,38, 95% IS 1,00–1,91; p = 0,048).

Krvácení

U skupiny léčené warfarinem činila roční četnost závažného krvácení 3,36 %, u skupiny užívající dabigatran v dávce 110 mg dosahovala hodnoty 2,71 % (RR při léčbě dabigatranem: 0,80; 95% IS 0,69–0,93; p = 0,003) a u skupiny užívající dabigatran v dávce 150 mg hodnoty 3,11 % (RR 0,93; 95% IS 0,81–1,07; p = 0,31) (tab. 3). Výskyt život ohrožujícího, intrakraniálního nebo jakéhokoli závažného nebo méně závažného krvácení byl častější při léčbě warfarinem (1,80 %, 0,74 % a 18,15 %) než při užívání dabigatranu v dávce 110 mg (1,22 %, 0,23 % a 14,62 %) nebo v dávce 150 mg (1,45 %, 0,30 % a 16,42 %) (p < 0,05 pro všechna srovnání dabigatranu s warfarinem). Při léčbě dabigatranem v dávce 150 mg byla četnost závažného gastrointestinálního krvácení statisticky významně vyšší než při užívání warfarinu.

Výsledný ukazatel čistého klinického přínosu sestával z četnosti závažných vaskulárních příhod, závažného krvácení a úmrtí. Při léčbě warfarinem měla roční četnost tohoto kombinovaného výsledného ukazatele hodnotu 7,64 %, při užívání 110 mg dabigatranu hodnotu 7,09 % (RR při léčbě dabigatranem: 0,92; 95% IS 0,84–1,02; p = 0,10) a při užívání 150 mg dabigatranu hodnotu 6,91 % (RR 0,91; 95% IS 0,82–1,00; p = 0,04).

Porovnání dávek dabigatranu

V porovnání s dávkou 110 mg vedlo užívání dávky 150 mg k poklesu rizika cévní mozkové příhody nebo systémové embolie (p = 0,005). Tento rozdíl byl podmíněn převážně snížením četnosti ischemické či neurčené cévní mozkové příhody, zatímco četnost krvácivé mozkové příhody byla u obou skupin léčených dabigatranem podobná. Mezi oběma dávkami nebyl zaznamenán významný rozdíl v úmrtnosti z cévních příčin nebo z libovolné příčiny.

Dávka 150 mg však byla oproti dávce 110 mg spojena s trendem ke zvýšenému riziku závažného krvácení (p = 0,052) a rovněž s nárůstem rizika gastrointestinálního, méně závažného a jakéhokoli krvácení. U obou dávek byl čistý klinický přínos téměř shodný.

Nežádoucí příhody a jaterní funkce

Dyspepsie představovala jediný nežádoucí účinek s významně vyšším výskytem při léčbě dabigatranem než při léčbě warfarinem (tab. 4). Dyspepsie se vyskytovala u 348 pacientů (5,8 %) ve skupině léčené warfarinem, u 707 pacientů (11,8 %) užívajících 110 mg dabigatranu a u 688 pacientů (11,3 %) užívajících 150 mg dabigatranu (p < 0,001 pro obě srovnání) (tab. 4). Zvýšení sérové koncentrace aspartátaminotransferázy nebo alaninaminotransferázy na více než trojnásobnou hodnotu horní hranice normy se při léčbě oběma dávkami dabigatranu nevyskytovaly častěji než při užívání warfarinu.

Podskupinové analýzy

U podskupin uvedených na obrázku 2 nebyly pozorovány žádné významné interakce s léčebným účinkem dabigatranu (což platilo u obou dávek). Nebyla zaznamenána významná interakce mezi léčebným účinkem dabigatranu a přítomností nebo absencí dlouhodobé léčby antagonistou vitaminu K. Ačkoli je 80 % dávky dabigatranu vylučováno ledvinami, k významné interakci s léčebným účinkem dabigatranu nedocházelo ani napříč všemi úrovněmi vypočítané počáteční clearance kreatininu.

Diskuse

Porovnali jsme dva režimy zaslepeného podávání pevně stanovených dávek dabigatranu (110 mg, resp. 150 mg dvakrát denně) s nezaslepeným podáváním warfarinu dávkovaného podle INR, přičemž zkoumaný soubor tvořili pacienti s fibrilací síní ohrožení cévní mozkovou příhodou. Obě dávky dabigatranu byly nejméně stejně účinné jako warfarin, pokud se týče primárního výsledného ukazatele účinnosti – četnosti cévní mozkové příhody nebo systémové embolie. Navíc platí, že dabigatran v dávce 150 mg účinněji než warfarin chránil před cévní mozkovou příhodou a systémovou embolií a že podávání dabigatranu v dávce 110 mg bylo oproti podávání warfarinu spojeno s nižším rizikem závažného krvácení.

Všechny předchozí studie usilující o nalezení bezpečné a účinné alternativy k warfarinu u pacientů trpících fibrilací síní vykazovaly specifické nedostatky. Kombinace clopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové byla účinnější než samotná kyselina acetylsalicylová,13 ale méně účinná než warfarin.14 Subkutánní aplikace idraparinuxu byla účinnější než podávání warfarinu, avšak byla spojena s podstatně vyšším rizikem krvácení.15 Ximelagatran – starší přímý inhibitor trombinu – byl zřejmě srovnatelně účinný a bezpečný jako warfarin; bylo však zjištěno, že je hepatotoxický. 16 Při pravidelném vyšetření jaterních funkcí prováděném v naší studii jsme nenalezli důkazy svědčící o hepatotoxicitě dabigatranu.

Četnost infarktu myokardu byla při léčbě oběma dávkami dabigatranu vyšší než při užívání warfarinu. Vysvětlení může spočívat v tom, že warfarin poskytuje účinnější ochranu proti koronárním ischemickým příhodám než dabigatran, přičemž je známo, že riziko infarktu myokardu při užívání warfarinu klesá.17 Četnost infarktu myokardu u pacientů trpících fibrilací síní při podávání warfarinu a ximelagatranu – jiného přímého inhibitoru trombinu – byla nicméně podobná.16 Vysvětlení námi zaznamenané skutečnosti je proto nejisté.

Nejzávažnější komplikaci léčby warfarinem představuje intrakraniální krvácení, zejména krvácivá cévní mozková příhoda. Warfarin v porovnání s kyselinou acetylsalicylovou zvyšuje riziko intrakraniálního krvácení na dvojnásobek.1 Naše zjištění, že četnost této komplikace u obou dávek dabigatranu byla oproti léčbě warfarinem nejméně třikrát nižší, aniž byla zároveň snížena účinnost prevence ischemické cévní mozkové příhody, tedy významně hovoří ve prospěch dabigatranu.

V naší studii byla při užívání warfarinu zaznamenána vyšší četnost závažného krvácení než v některých předchozích studiích. 11,13,14 Tento jev lze částečně vysvětlit širší definicí závažného krvácení uplatněnou v naší studii. Při léčbě vyšší dávkou dabigatranu došlo k nárůstu četnosti gastrointestinálního krvácení navzdory celkové nižší četnosti krvácení v jiných lokalizacích. Ke zlepšení vstřebávání dabigatranu je zapotřebí nízkého pH. Z tohoto důvodu jsou v tobolkách dabigatranu obsaženy dabigatranem potažené pelety, jejichž jádro tvoří kyselina vinná. Acidita jádra pelet podmíněná kyselinou vinnou může částečně vysvětlovat zvýšenou incidenci dyspeptických příznaků při užívání obou dávek dabigatranu i zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení při léčbě dávkou 150 mg.

Přínos dabigatranu může být zčásti vysvětlen jeho podáváním dvakrát denně. Vzhledem k tomu, že poločas eliminace dabigatranu činí 12–17 hodin, dávkování dvakrát denně snižuje variabilitu jeho antikoagulačního účinku, zejména pokud je porovnáván s obtížně kontrolovatelným antikoagulačním účinkem warfarinu. Warfarin inhibuje koagulaci v široké míře (faktory II, VII, IX a X a proteiny C a S). Dabigatran může díky selektivní inhibici trombinu vykazovat antitrombotické účinky a zároveň zachovávat některé jiné hemostatické mechanismy koagulačního systému, čímž může být potenciálně zmírněno riziko krvácení.

Otevřené podávání warfarinu by mohlo mít nepříznivý vliv na správnost hlášení nebo hodnocení příhod. Toto riziko bylo sníženo implementací několika ověřených postupů včetně zaslepeného hodnocení příhod představujících výsledné ukazatele. Z existence neočekávaných rozdílů v četnosti infarktu myokardu a gastrointestinálního krvácení u tří léčebných skupin lze usuzovat, že ke zkreslení nedošlo. Úprava antikoagulace při léčbě warfarinem v této studii byla srovnatelná s předchozími mezinárodními klinickými studiemi i přes to, že polovina našich pacientů před zahájením studie nebyla warfarinem dlouhodobě léčena.10,17

Hodnota výsledného ukazatele čistého klinického přínosu, jenž představuje měřítko celkového přínosu a rizika, byla u obou dávek dabigatranu srovnatelná díky nižšímu riziku ischémie při užívání dávky 150 mg a nižšímu riziku krvácení při užívání dávky 110 mg. Právě uvedené poznatky nasvědčují tomu, že dávka dabigatranu mohla být potenciálně přizpůsobena profilu rizik u konkrétního pacienta; naše studie se však touto koncepcí specificky nezabývala.

Lze shrnout, že jsme porovnávali účinky dvou dávek dabigatranu s účinky warfarinu u pacientů trpících fibrilací síní a ohrožených cévní mozkovou příhodou. Oproti léčbě warfarinem bylo podávání dabigatranu v dávce 110 mg spojeno s podobnou četností cévní mozkové příhody a systémové embolie a s nižší četností závažného krvácení; podávání dabigatranu v dávce 150 mg bylo spojeno s nižší četností cévní mozkové příhody a systémové embolie, ale se srovnatelnou četností závažného krvácení.

Zdroj: Medicína po promoci