Poléková onemocnění plic

SOUHRN

Mnoho rozličných léčiv může indukovat široké spektrum bronchopulmonálních onemocnění. Jejich kauzální vztah k danému onemocnění však lze prokázat jen s jistou pravděpodobností. Plicní parenchym mohou poškodit např. amiodaron, cytostatika a četné jiné látky; spektrum poškození sahá od alveolitidy přes fibrózu až po granulomatózní zánět, difuzní alveolární poškození a difuzní alveolární hemoragii. Plicní nežádoucí účinky léčiv se mohou projevit např. jako bronchiolitis obliterans, eosinofilní infiltráty či medikamentózně indukovaný lupus erythematodes. Mezi možné nežádoucí účinky léků různých skupin s projevy na bronchiálním systému patří také kašel a indukce astmatických záchvatů. Závažné nežádoucí účinky s projevy na plicních orgánech mohou způsobit nejen chemicky definované substance, nýbrž zčásti i fytofarmaka.

Resümee

Zahlreiche verschiedenartige Medikamente können ein breites Spektrum an bronchopulmonalen Krankheitsbildern induzieren. Die Kausalität lässt sich oft nur mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit klären. Amiodaron, Zytostatika und zahlreiche andere Medikamente sind häufige Ursachen einer medikamentösen Schädigung des Lungenparenchyms. Das Spektrum reicht von Alveolitiden und Fibrosen über eine granulomatöse Entzündung bis hin zum diffusen Alveolarschaden und der diffusen alveolären Hämorrhagie. Bronchiolitis obliterans, eosinophile Infiltrate und eine medikamentös induzierter Lupus erythematodes sind mögliche pulmonale Schädigungsmuster bei Medikamentennebenwirkungen. Husten und die Induktion von Asthmaanfällen sind potenzielle Medikamentennebenwirkungen am Bronchialsystem, die durch vielerlei Substanzen ausgelöst werden können. Nicht nur chemisch definierte Einzelsubstanzen, sondern auch Phytopharmaka können teilweise schwere Nebenwirkungen an den Atmungsorganen induzieren.

KOMENTÁŘ

Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Klinika nemocí plicních a tuberkulózy, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno

Autor se ve svém článku věnuje problematice, k níž je díky rozvoji medicíny v diferenciální diagnostice plicních onemocnění upínána stále větší pozornost.

Lékové postižení plic bylo poprvé diagnostikováno v roce 1961 u nemocného léčeného busulfanem. Od té doby bylo popsáno u celé řady běžně podávaných cytostatik, léků používaných v kardiologii, neurologii, revmatologii, antimikrobiálních léků a dalších. Velký počet plicních lékových poškození uniká pozornosti, přesto byly popsány stovky případů plicního postižení po podání nitrofurantoinu, busulfanu a amiodaronu, desítky případů po podání cyklofosfamidu, nitrosourey, methotrexátu, bleomycinu, gemcitabinu, taxanů a dalších cytostatik a dále rovněž preparátů zlata, penicilaminu, methylsergidu a beta‑blokátorů, nesteroidních antiflogistik, biologické cílené protinádorové léčby a dalších léčiv. Plicní postižení vzniká častěji při použití vyšší dávky léku (především v případě cytostatik) či více léků současně, při kombinaci s radioterapií a u starších pacientů.

Klinický ani histologický obraz lékového postižení plic nejsou specifické. Problematiku komplikuje také skutečnost, že pacient je často léčen několika léky současně.

Byly popsány čtyři mechanismy lékového poškození plic.

Postižení plic zprostředkované oxidanty je jednou z nejčastějších forem lékového poškození. Nejznámější je chronické postižení plic nitrofurantoinem a stejný mechanismus byl popsán i po podání řady chemoterapeutik. Nitrofurantoin je schopný vyrábět toxické, kyslíkové substance. Vede tedy k urychlení vzniku volných radikálů mezi plicními buňkami. Tvorba těchto radikálů je za normálních okolností usměrňována antioxidanty. Kyslíkové radikály poškozují buněčnou funkci. Celý proces končí rozvojem zánětlivé fibrotické reakce.

Další lékové poškození plic, jež způsobuje přímý cytotoxický účinek na endoteliální buňky alveolárních kapilár, je nejlépe prostudováno u bleomycinu, jemuž je přisuzována stimulace fibroblastů.

Třetím mechanismem je nahromadění fosfolipidů v alveolárních makrofázích a buňkách II. typu, které je typické pro poškození plic navozené amiodaronem. V plicích dochází k nahromadění alveolárních makrofágů, které obsahují lamelární inkluze složené z fosfolipidů. Zvětšuje se objem postižených buněk a stoupá jejich počet.

Poslední mechanismus lékového postižení plic vzniká na imunologickém podkladě. Vede k léky indukovanému systémovému lupus erythematodes (SLE). Toto postižení bývá rozdělováno na dvě skupiny. Do první skupiny jsou zařazovány léky, které u více než 50 % nemocných vyvolávají tvorbu antinukleárních protilátek, ale pouze u malého počtu nemocných vedou k rozvoji příznaků SLE. Druhou skupinu tvoří léky, jež společně s tvorbou antinukleárních protilátek vyvolávají i příznaky SLE. U léky indukovaného SLE se tvoří protilátky především proti histonům.

Podle rychlosti vzniku a průběhu lze léková postižení plic dělit na akutní a chronická. Akutní lékové postižení plic vzniká po kratší době užívání léku (hodiny, dny). Často probíhá pod obrazem podobným hypersenzitivní pneumonitidě s plicními infiltráty, horečkou, dušností, hypoxémií a exantémem. Bývá přítomna i eosinofilie. Chronické postižení se pojí s dlouhodobým užíváním léku (týdny, měsíce, roky). Dušnost narůstá postupně, přidává se kašel, mohou se objevit i netypické bolesti na hrudníku, úbytek hmotnosti, slabost a vyskytují se i případy zvýšené teploty.

Autor článku též upozorňuje na další projevy manifestace lékového postižení. Podání léků může vyvolat i vznik pleurálního výpotku, nekardiálního plicního edému (často po prvním podání), může se objevit i bronchospasmus, rozvoj bronchiolitis obliterans a organizující se pneumonie. Některé léky mohou vyvolat obraz zvětšení nitrohrudních uzlin, může dojít k venookluzivní plicní nemoci. Pneumotoxicita některých léků se projevuje pouze suchým dráždivým kašlem (inhibitory ACE ). Fyzikální vyšetření odpovídá charakteru plicního postižení a může mít nejrůznější obraz. Nejčastějším nálezem bývají chrůpky, ale setkáváme se i s pískoty a vrzoty. U některých lékových postižení může být fyzikální nález v mezích normy. Funkčním vyšetřením bývá nejčastěji zjišťována parciální respirační insuficience, restrikční ventilační porucha a setkáváme se i se snížením difuzní plicní kapacity, které může předcházet rentgenovým a klinickým příznakům o dny i týdny. Diagnostika není jednoduchá. Na zadopředním skiagramu hrudníku mohou být přítomny nejrůznější nálezy, od difuzního oboustranného zastínění intersticiálního charakteru až po obraz plicního edému. Můžeme se setkat i s nálezem sytého zastínění, které může být přítomno pouze v jednom plicním křídle, dále se zastíněním charakteru pleurálního výpotku, s pneumothoraxem i s obrazem napodobujícím zvětšení nitrohrudních uzlin, který může být způsoben nahromaděním tuku v mediastinu. K upřesnění charakteru radiologického nálezu lze použít CT a HRCT vyšetření plic a mediastina. Při cytologickém vyšetření broncholaveolární tekutiny (BA LT) získané bronchoalveolární laváží (BA L) bývá většinou popisována lymfocytóza, někdy neutrofilie a eosinofilie. Zcela výjimečně bývá přítomna hemoragická bronchoalveolární tekutina. V případě lymfocytózy v ní je především snížen poměr CD4/CD8 lymfocytů a někdy dochází ke zvýšení celkového počtu buněk.

Patologicko‑anatomický obraz bývá různý a je nespecifický. Jsou popisovány atypie pneumocytů II. typu (tzv. bizarní změny) a počet buněk I. typu je snížen. V plicním intersticiu je nejčastěji patrná nápadná zánětlivá reakce s depozity kolagenu a fibrinu v septech. Tento nález může vyústit až do těžké fibrózy.

Při stanovení definitivní diagnózy se opíráme o údaje o užívání léku a dobu jeho užívání, histologický průkaz poškození plicní tkáně a především o vyloučení jiných příčin plicního postižení. V souvislosti s poškozením plic léky upozorňuji ještě na postižení plic nemedikamentózními léčebnými zákroky. Do této skupiny patří plicní postižení způsobené kyslíkem. Pokud jsou plíce vystaveny vyšší koncentraci kyslíku, než je v normálním vzduchu, hrozí jejich poškození. Riziko toxicity narůstá s výší koncentrace, délkou podávání a tlakem, pod nímž je kyslík podáván. Relativně bezpečné je podávání kyslíku o koncentracích 40–50 %, přičemž se doporučuje po delší dobu nepřekračovat koncentraci 60 %. Zjednodušeně lze poškození plic kyslíkem rozdělit na čtyři typy. Může vzniknout akutní tracheobronchitida. Dále se mohou objevit absorpční atelaktázy, a to tím, že z hůře ventilovaných oblastí plic je vstřebáván kyslík a v alveolech při vysokých koncentracích vdechovaného vzduchu nezůstává dostatečné množství dusíku. Může vzniknout i akutní poškození plic typu ARDS a chronické poškození typu fibrózy, které se nazývá bronchopulmonální dysplazie. Poškození plic kyslíkem nastává obvykle po určité latenci, zpravidla po několika hodinách až dnech. Zpočátku pozorujeme pokles vitální plicní kapacity, pak pokles difuzní plicní kapacity. Pokud není poškození závažné, dochází k úpravě do dvou týdnů. Toxicita kyslíku je potencována podáním bleomycinu a nitrofurantoinu. Jednoznačná diagnóza poškození plic kyslíkem není možná.

Poškození plic transfuzemi (TRALI – transfusion‑related acute lung injury) je málo častý a ne vždy rozpoznaný život ohrožující stav, který se objevuje po podání transfuzních přípravků obsahujících plazmu. Toto poškození je vyvoláno protilátkami proti leukocytům v krvi dárce. Zdrojem protilátek jsou ženy, multipary s třemi i více těhotenstvími v anamnéze. Přibližně u 7 % všech vícerodiček jsou přítomny HLA protilátky, proto se doporučuje, aby u dárkyň krve, které uvádějí více porodů, byly tyto protilátky vyšetřeny. Pokud se zjistí, mohou být použity pouze zmražené nebo promyté erytrocyty. Klinický obraz je stejný jako u ARDS. Dušnost vzniká akutně, radiologickým vyšetřením zjišťujeme oboustranné plicní infiltráty, bývá přítomna hypoxémie, horečka, někdy i hypotenze. Tyto příznaky se objevují do několika hodin po podání transfuze. Léčba je podobná jako u ARDS a spočívá především v umělé plicní ventilaci a kontrolovaném podávání kyslíku. Ke zlepšení dochází obvykle během několika dní. Hypoxémie a plicní infiltráty přetrvávají déle než sedm dní jen asi u 20 % nemocných.

Postradiační poškození plic se může vyvinout u těch nemocných, jimž byly ozařovány plíce, mediastinum nebo hrudní stěna. I když v souvislosti se zlepšováním ozařovací techniky tohoto postižení ubývá, můžeme se s ním setkat. Toto poškození je závislé na způsobu ozařování a na některých dalších faktorech. Při ozařování dochází ke vzniku volných kyslíkových radikálů a poškození buněčných membrán bílkovin a nukleových kyselin. V časné fázi může dojít i ke vzniku alveolárního poškození, zvýšení kapilární permeability, vyplnění alveolů tekutinou bohatou na bílkoviny a poškození endotelií a alveolárních epiteliálních buněk, objevují se tzv. bizarní buňky a dochází k zánětlivé infiltraci. Výsledný účinek spočívá ve fibrotizaci plicní tkáně. Podle klinického průběhu rozlišujeme akutní postradiační pneumonitidu, postradiační plicní fibrózu, pleurální výpotek a pneumothorax. Na základě průběhu, doby vzniku a histologického vyšetření rozeznáváme čtyři stadia postradiačního postižení plic: latentní, akutní (typická postradiační pneumonitida nebo sporadická postradiační pneumonitida), intermediární a chronické stadium (stadium fibrózy).

Latentní stadium je charakterizováno změnami na subcelulární úrovni. Radiologicky ani při klinickém vyšetření nejsou patrny známky plicního poškození. Po prodělání tohoto stadia může dojít k úpravě na buněčné úrovni, přechodu do akutní pneumonitidy nebo postupně do stadia fibrózy. Akutní postradiační pneumonitida se rozvine u 2–7 % nemocných léčených radioterapií na oblast plic, mediastina nebo hrudní stěny. Období vzniku je udáváno od tří týdnů po zahájení radioterapie do čtyř měsíců po jejím ukončení. Histologicky jsou v plicní tkáni infiltráty zánětlivých buněk a intersticiální edém. Z příznaků bývá přítomna dušnost, dráždivý kašel, zvýšení teploty, bolest. Může se objevit hypoxémie a restrikční ventilační porucha. Na zadopředním skiagramu hrudníku se mohou objevit infiltráty různé intenzity, které jsou lokalizovány do místa ozařování. Zřídka se mohou rozšířit i na celou plíci, případně i na stranu neozařovanou. V místě pneumonitidy vznikne většinou fibrotizace.

Sporadická postradiační pneumonitida vzniká mimo ozařovaný okrsek. Jedná se o hypersenzitivní pneumonitidu. V zánětlivých infiltrátech převažují CD4+ lymfocyty a obvykle dochází k rychlé resorpci bez následků.

Intermediární forma postradiačního postižení plic vzniká při použití nízkých dávek záření a při malém ozařovaném objemu. Ložiskově nacházíme pěnovité makrofágy, hyperplazii pneumocytů II. typu. Tento druh postižení se může zcela resorbovat nebo přejít do stadia fibrózy.

Postradiační plicní fibróza se vyskytuje u nemocných ozařovaných pro bronchogenní karcinom, častá je také u nemocných ozařovaných pro karcinom prsu. Nemusí být vždy následkem akutní postradiační pneumonitidy. Často se vyvíjí pomalu bez akutního začátku. Patologické rentgenové nálezy mohou mít nejrůznější charakter a rozšiřují se i mimo místa, která byla ozařována. Rentgenové změny obvykle nenastávají dříve než čtyři měsíce od ukončení radioterapie. Během jednoho až dvou let se postupně zhoršují a následně se obvykle stabilizují. Riziko vzniku této fibrózy zvyšuje chemoterapie. Z příznaků se vyskytují dušnost, dráždivý kašel a bolest. Bývá přítomna restrikční ventilační porucha a hypoxémie. Patologicko‑anatomický nález odpovídá pokročilému stadiu fibrózy. Na zadopředním skiagramu hrudníku je patrný nález postradiační fibrózy po radioterapii karcinomu prsu.

Po alogenní transplantaci krvetvorných buněk se můžeme setkat s postižením plic při reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GVHD). Toto plicní postižení se může projevovat jako bronchitida, obliterující bronchiolitida a také jako plicní fibróza. Projevuje se dušností a kašlem, radiologicky zjišťujeme infiltráty na zadopředním skiagramu hrudníku.

Literatura

1. Babu K, Marshall B. Drug‑induced airway diseases. Clin Chest Med 2004;25:113–122.

2. Camus P, Costabel U. Drug‑induced respiratory disease in patients with hematological diseases. Semin Respir Crit Care Med 2005;26:458–481.

3. Camus P, Fanton A, Bonniaud P, et al. Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration 2004;71:301–326.

4. Camus P, Martin W, Rosenow E, et al. Amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med 2004;25:65–75.

5. Costabel U, Uzaslan E, Guzman J. Bronchoalveolar lavage in drug‑induced lung disease. Clin Chest Med 2004;25:25–35.

6. Kaplan EB, Pietra GG, August CS. Interstitial pneumonitis pulmonary fibrosis and chronic graft‑versus‑host disease. Bone Marrow Transpl 1992;9:71–75.

7. Meadors M, Floyd J, Perry M. Pulmonary toxicity of chemotherapy. Semin Oncol 2006;33:98–105.

Zdroj: Medicína po promoci