Pokroky v léčbě vrozených krvácivých chorob

Šestý hemofilický den s mezinárodní účastí se konal v Poděbradech a zabral 48 hodin (18. až 20. listopadu 2015). V několika sekcích byla probírána problematika krvácivých onemocnění a s nimi spojená témata. Z bohatého programu vybíráme tři sdělení: profylaktickou léčbu von Willebrandovy choroby, trendy ve výrobě rekombinantních přípravků pro léčbu hemofilie a nová data z hemofilického registru.

Profesorka Carmen Escuriolová‑Ettingshausenová (Frankfurt) uvedla své vystoupení charakteristikou von Willebrandovy choroby (vWD) jako nejčastější vrozené poruchy krevní srážlivosti, která je však v naprosté většině případů velmi lehkého stupně, často i bez klinických projevů. Rozlišují se tři typy vWD, přičemž 2. typ má pět subtypů. Princip onemocnění spočívá v deficienci von Willebrandova faktoru (typ 1 a 3) a/nebo v jeho funkční nedostatečnosti (typ 2A, 2B, 2N a 2M). vWD postihuje rovným dílem ženy i muže. Klinicky významná vWD postihuje zhruba jednoho člověka z osmi tisíc, závažná forma se však nevyskytuje častěji než u pěti jedinců z milionu. Cílem léčby je normalizace adheze trombocytů a obnova plazmatické koagulace. V léčbě se používají koncentráty von Willebrandova faktoru, většinou ve směsi s faktorem VIII a DDAVP (vazopresor). K terapii se přistupuje při krvácení, preventivně před chirurgickými výkony a u indikovaných případů pak k dlouhodobé profylaxi. Podle německých doporučených postupů je profylaktická léčba indikována při těžkém průběhu vWD (opakovaných krváceních ze sliznic, menoragii a při hrozícím poškození kloubů).

Ztráta normální pohyblivosti kloubů je u pacientů s vWD závislá na věku, nejčastěji provází vWD typu 3 a projevuje se (v sestupném pořadí) v kotnících, kyčlích, ramenou, kolenou a loktech.

Dále profesorka Escuriolová‑Ettingshausenová citovala několik světových sledování pacientů léčených profylakticky a přidala vlastní pozorování skupiny 32 dětí a dospívajících s vWD (především typu 2 a 3) léčených profylakticky koncentrátem FVIII se zvýšeným obsahem von Willebrandova faktoru (Haemate P) podle doporučeného dávkování, které mohlo být individuálně upraveno podle klinického stavu. Při hodnocení celého souboru došlo k výrazné redukci krvácivých epizod. Profesorka Escuriolová‑Ettingshausenová shrnula, že léčba koncentrátem FVIII s vyšším podílem von Willebrandova faktoru byla účinná a bezpečná i v domácích podmínkách, v průběhu léčby se neobjevila tromboembolická choroba a nebyly zjištěny ani inhibitory (či alogenní protilátky proti von Wilebrandovu faktoru, vWF). Podle mezinárodních doporučených postupů (UKHCD), které byly vydány v roce 2014, by měla být profylaktická léčba zvažována u všech opakujících se krvácení při vWD. Děti s vWD typu 3, u nichž se objevilo krvácení do kloubů, by měly dostávat profylakticky 30–50 IU vWF:RCo/kg, a to dvakrát až třikrát týdně (podobně jako děti s hemofilií A). K profylaxi je možné užít jak čistý vWF, tak FVIII/vWF.

Co nového můžeme očekávat v blízké budoucnosti v léčbě hemofilie?

Data, která přednesl v Poděbradech dr. Alex Veldman (Marburg), byla v červnu 2015 prezentována na kongresu Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) v Torontu.

Rekombinantní FVIII‑SingleChain je přípravek, který byl speciálně navržen tak, aby vykazoval vysokou stabilitu oproti jiným přípravkům FVIII obsahujícím snadno disociovatelné lehké a těžké řetězce. V rVIII‑SingleChain jsou řetězce spojeny silnou kovalentní vazbou do jediného řetězce, který v krvi nedisociuje. Tento přípravek má vysokou afinitu k von Willebrandovu faktoru, což posiluje jeho stabilitu a integritu v krevním oběhu. Jeho účinnost a bezpečnost zkoumala studie AFFINITY. Šlo o sledování 14 000 dní s infuzí rVIII‑Single‑ Chain u 146 pacientů v profylaktickém režimu a 27 nemocných léčených on demand pro krvácení. Celkem bylo 120 pacientů léčeno více než 50 infuzemi rVIII‑ ‑SingleChain, 52 absolvovalo více než 100 dnů léčby. V profylaktické skupině bylo 32 procent nemocných léčeno v režimu dvakrát týdně a 54 procent dostávalo infuzi třikrát týdně. Výsledky studií fáze I/III programu AFFINITY prokazují dostatečnou účinnost.

Pacienti s hemofilií A, kteří byli léčeni profylakticky rVIII‑SingleChain, měli anualizovaný počet krvácení (ABR) 1,14 a medián anualizovaného počtu spontánních krvácení (AsBR) činil 0,00. Ve studii se objevilo 848 krvácivých epizod, 94 procent z nich zvládly maximálně dvě infuze a 81 procent krvácení si vyžádalo jedinou infuzi rVIII‑SingleChain. Jako vynikající nebo dobrou účinnost rVIII‑SingleChain hodnotilo 94 řešitelů studie (u 835 krvácivých příhod). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nazofaryngitida, artralgie a cefalea. Nebyla zaznamenána přítomnost inhibitorů. V současnosti probíhá pokračovací „extenstion study“.

Podrobnosti o programu studií AFFINITY: www.clinicaltrials.gov

Rekombinantní FIX‑FP

Dalším bodem sdělení Alexe Veldmana byla léčba hemofilie B rekombinantním faktorem IX s prodlouženou dobou působení (rIX‑FP). Biologický poločas rekombinantního FIX je prodloužen sníženou clearancí, protože je pevně (geneticky) fuzován s lidským rekombinantním albuminem. To umožňuje prodloužit intervaly mezi dávkami až na dva týdny, jak prokázala klinická studie fáze III PROLONG‑9FP. Většina dětských i dospělých pacientů léčených rIX‑FP v rutinní profylaxi mělo nulový výskyt ročního spontánního krvácení. Data z chirurgické podstudie vykazují, že jedna dávka rIX‑FP udrží hemostázu v průběhu operace.

Dobré výsledky vykazovala i studie fáze II, která se týkala účinnosti a bezpečnosti rIX‑FP v profylaktické léčbě jednou za 7, 10 a 14 dní a v režimu on demand při krvácení u 63 již dříve léčených pacientů (12 až 61 let) s hemofilií B (s aktivitou FIX nižší než dvě procenta normy).

U všech pacientů profylakticky léčených rFIX‑FP byl počet spontánních krvácení nulový (pokles AsBR oproti léčbě on demand z 15,43 na 0,00), a to jak v sedmidenním, tak ve dvoutýdenním režimu. Devadesát devět procent krvácivých epizod bylo zvládnuto jednou nebo dvěma infuzemi, v 94 procentech stačila infuze jedna, a to bez ohledu na to, odkud krvácení pocházelo. Pacienti ve čtrnáctidenním režimu dostávali střední dávku (medián) 75 IU/kg hmotnosti, což bylo zhruba jen 50 procent v porovnání s dávkou předchozího používaného přípravku. U žádného pacienta se neobjevily inhibitory faktoru IX ani protilátky proti FIX. Obecně byl rIX‑FP dobře snášen, nežádoucí účinky (především bolesti hlavy) udalo pět pacientů (7,9 procenta). Podobných výsledků bylo dosaženo u 27 již dříve léčených dětí (1 až 11 let) s hemofilií B (s aktivitou FIX nižší než dvě procenta normy).

V podskupině pacientů, kteří podstoupili chirurgický výkon, se prokázalo, že k prevenci krvácení v průběhu operace postačuje jediná infuze rIX‑FP. Ve čtrnáctidenním pooperačním období si stav pacientů vyžádal od dvou do sedmi infuzí. V průběhu sledování se neobjevily ani inhibitory (a protilátky proti rIX‑FP), ani nežádoucí účinky.

Farmakokinetický profil vykázal více než pětinásobný poločas a sníženou clearance rIX‑FP v porovnání s jinými produkty FIX.

Do programu klinických studií (zatím fáze I) vstoupil rekombinantní faktor VIIa s prodlouženou dobou působení rFVIIa‑FP.

Podrobnosti o studii PROLONG‑9FP na www.clinicaltrials.gov

Český národní hemofilický program: nová data

V registru bylo podle prim. Jana Blatného (FN Brno) koncem roku 2014 celkem 1 410 osob, ale po validaci dat zůstalo 1 251 nemocných. Z toho bylo 698 pacientů s hemofilií (234 dětí a 464 dospělých), 77 osob s jinou vrozenou poruchou koagulopatie (chybění jiného srážlivého faktoru) a 476 lidí s von Willebrandovou chorobou.

Nejčastěji je diagnóza stanovena do dvou let věku nemocného (53,5 procenta), do 20 let je diagnostikováno 87 procent nemocných. Potěšitelné je, že se nemocní dožívají vyššího věku: ve věkové skupině nad 65 let je 5,3 procenta nemocných, mezi 56 až 65 lety 12,8 procenta. Ve skladbě pacientů převažují mladší: do 18 let je 33,6 procenta.

Z celkového počtu 698 hemofiliků má hemofilii A 602 nemocných (86,2 procenta) a 96 hemofilii B (13,8 procenta). Těžká hemofilie byla zjištěna u 268 pacientů (38,4 procenta), středně těžkou vykazuje 107 nemocných (15,3 procenta) a lehkou 323 osob (46,3 procenta).

Medián věku diagnostiky těžké hemofilie je v ČR pod jedním rokem, takže je možné zajistit nemocným včas primární profylaktickou léčbu. Průměrný věk dospělých hemofiliků je 40 let.

Z celého souboru 698 pacientů jen 166 prodělalo infekční hepatitidu (34 VHA, 65 VHB a 134 VHC). U dětí však byl zaznamenán jeden jediný případ hepatitidy, a to typu C. Mezi dospělými hemofiliky jsou v celé ČR pouze dva případy HIV pozitivity.

V registru byly nalezeny záznamy dvanácti osob s aktivními inhibitory. Dalších šest nemocných s inhibitory navštěvuje centra, která neposkytují data do ČNHP. Indukci imunologické tolerance (ITT) podstoupilo z uvedených dvanácti osob pět pacientů: dva (jedno dítě a jeden dospělý) ukončili ITT s neúspěchem, dvě děti v léčbě stále pokračují (od roku 2013) a jedno dítě léčbu ukončilo s úspěchem (nulové inhibitory).

Léčebné výsledky hemofilie podle počtu krvácení

Bez ohledu na věk u těžké hemofilie činí průměrný roční počet krvácení 9,4, u jedinců s inhibitory 5,5; u lidí se středně těžkou hemofilií je průměrný počet krvácivých příhod 2,8 a u mírné hemofilie 0,4.

Krvácení, které si vyžádalo léčbu, zaznamenalo v roce 2014 alespoň jednou 353 osob (51 procent). Celkem se vyskytlo 2 889 krvácení, z nichž si 86 vyžádalo hospitalizaci. Nejčastější lokalizací krvácení byly klouby (78,5 procenta), svaly (31,2 procenta), podkoží (22,1 procenta), urogenitální trakt (5,4 procenta), gastrointestinální trakt (2,8 procenta), CNS (1,6 procenta) a další lokality (24,6 procenta). Léčebným cílem proto stále zůstává zabránit všem krvácením.

Preventivně byly podány koncentráty 116 lidem (15,8 procenta) před rizikovými situacemi nebo v jejich průběhu (před stomatologickým výkonem, operací, při předpokládaných rizikových aktivitách apod.).

Celkem 402 pacientů (58,3 procenta) dostávalo koncentráty srážlivých faktorů: plazmatické přípravky dostávalo 296 lidí (39 procent všech nemocných, 66,9 procenta léčených) a rekombinantní 151 pacientů (21,9 procenta z celého souboru a 37,6 procenta léčených). Osmnáct osob bylo léčeno jak plazmatickými, tak rekombinantními přípravky.

Téměř 90 procent pacientů dávalo přednost domácí aplikaci léků. Polovina nemocných se léčila profylakticky, polovina on demand. Podle počtu krvácení za rok je zcela jasné, že profylaktická léčba bez ohledu na skupinu pacientů je účinnější než on demand (6,6 vs. 15,1 procenta). Profylaktické podání významně snižuje roční počet krvácení do kloubů (z osmi na dvě), ale stále je alarmující skutečnost, že čtyři pětiny nemocných krvácejí do kloubů alespoň jednou ročně. Opakované kloubní krvácení výrazně poškozuje pohybový aparát.

Spotřeba léků

Celková spotřeba FVIII činila v roce 2014 (podle ČNHP) 34 086 204 IU, což činí v přepočtu na jednu léčenou osobu 100 253,5 IU, na jednu osobu v registru (bez ohledu na to, zda je, nebo není léčena) 56 621,6 IU.

Von Willebrandova choroba

ČNHP shromáždil data od 1 251 osob s geneticky podmíněnými deficiencemi srážlivých faktorů, z čehož je 476 osob (38 procent) s von Willebrandovou chorobou. Toto onemocnění má ještě tři různé typy a pět podtypů.

Von Willebrandovu chorobu v registru má 53,8 procenta žen a 46,2 procenta mužů. Průměrný věk pacientů je pod 40 let. Medián ročního počtu krvácení je u mužů 3 (0–25), průměr 4,5; 43,2 procenta mužů krvácí čtyřikrát a častěji do roka. U žen jsou počty krvácení vyšší: medián činí 6 (3–23) s průměrem 7,1 a 54,8 procenta žen krvácí do roka šestkrát a častěji.

Nejčastější a nejsilnější je krvácení u pacientů s von Willebrandovou chorobou typu 3. Nejvíce nemocných je léčeno Haemate P (81 osob, z toho 12 profylakticky).

Podrobné informace na www.cnhp.cz.

Zdroj: