Pokroky a současné možnosti v léčbě mnohočetného myelomu

Souhrn

Pokroky v léčbě mnohočetného myelomu, jehož incidence stoupá i u mladších ročníků, patří k jednomu z největších úspěchů onkologie posledních desetiletí. Díky tzv. biologickým či cíleným lékům se myelom změnil z prognosticky nepříznivé hematologické malignity na potenciálně kontrolovatelnou chorobu s možností vyléčení části pacientů. V současnosti představují páteřní léčbu cílené přípravky první, druhé a třetí generace, které v kombinaci s autologní transplantací kmenových buněk vedou k téměř 100% terapeutické odpovědi s více než 50% pravděpodobností dosažení kompletní remise. Medián přežití u mladších pacientů bez rizikových faktorů stoupá nad 10 let. U značné části nemocných je však efekt zástupců dostupných biologických přípravků zatím nedostatečný. Platí to zejména pro tzv. triple‑class refrakterní pacienty, tj. ty, kteří jsou refrakterní na léčbu všemi třemi třídami biologických léků (PI, IMIDy, protilátky anti‑CD38). Je proto nutné hledat nové léčebné možnosti.

Klíčová slova: mnohočetný myelom • biologická léčba • monoklonální protilátky

Summary

Advances in the treatment of multiple myeloma, the incidence of which is increasing even in younger years, are one of the greatest achievements of oncology in recent decades. Thanks to the so‑called biological or targeted drugs, myeloma has changed from a prognostically unfavorable hematological malignancy to a potentially controllable disease with the possibility of curing some patients. At present, the first, second and third generation targeted preparations are the backbone treatments, which in combination with autologous stem cell transplantation led to almost 100% of the therapeutic response with more than 50% probability of achieving complete remission. The median survival in younger patients without risk factors rises above 10 years. However, in a large part of patients, the effect of representatives of available biological preparations is still insufficient. This is especially true for so‑called triple‑class refractory patients, i.e. those who are refractory to all three classes of biological drugs (PI, IMIDs, anti‑CD38 antibodies). It is therefore necessary to look for new treatment options.

Key words: multiple myeloma • biological treatment • monoclonal antibodies

Úvod

Mnohočetný myelom (MM) je onemocnění charakterizované neoplastickou proliferací klonálních plazmatických buněk a jejich akumulací v kostní dřeni. Celosvětově jde o druhou nejčastější hematologickou malignitu a počet onemocnění v posledních třech desetiletích stoupá (také v důsledku přesnější diagnostiky), roste i procento pacientů mladšího věku.¹ Třemi základními rysy mnohočetného myelomu jsou infiltrace kostní dřeně, produkce monoklonálního imunoglobulinu (M proteinu, paraproteinu) a kostní postižení.

Pokroky v léčbě mnohočetného myelomu patří k jednomu z největších úspěchů klinické onkologie posledních desetiletí. Ve 20. století, v éře konvenční chemoterapie (téměř 40 let byla „zlatým standardem“ kombinace melfalanu a prednisonu – MP), patřil myelom mezi nejméně prognosticky příznivé hematologické malignity, medián přežití byl 3–4 roky a jen 5 % pacientů přežívalo 10 let.² Teprve zavedení jednoho či dvou cyklů autologní transplantace kmenových buněk (ATKD) pro mladší nemocné (do 65 let) vedlo k pětiletému přežití u zhruba 30 % pacientů a k dlouhodobější kontrole choroby u méně než jedné čtvrtiny pacientů.³ Počátkem století díky tzv. biologickým či cíleným lékům – proteazomovému inhibitoru (PI) bortezomibu – a imunomodulačním lékům (immunomodulatory drugs – IMIDs, IMiDy) – thalidomidu a lenalidomidu – se MM změnil na potenciálně kontrolovatelnou malignitu s možností vyléčení části pacientů, pokud léčíme intenzivně a dostatečně dlouho.⁴

Na prosincovém kongresu Americké hematologické společnosti (American Society of Hematology, ASH) 2020 prezentovali autoři z Mayo kliniky analýzu, která dokumentuje vliv nových přípravků na prognózu nemocných s MM. Zahrnovala 3 783 pacientů s nově diagnostikovanou chorobou léčených na pracovišti v Rochesteru v letech 2004–2018 s mediánem sledování 6,8 roku. Autoři rozdělili pacienty do tří skupin po pěti letech: skupina 1 pro roky 2004–2008 (1 045 pacientů), skupina 2 pro 2009–2013 (1 237 pacientů) a skupina 3 pro období 2014–2018 (1 501 pacientů). Medián doby celkového přežití (overall survival, OS) ve skupinách 1, 2 a 3 (95% interval spolehlivosti – confidence interval, CI) je 5,5, 7,3 a NR („not reached“, medián nedosažen). U pacientů mladších než 65 let byl medián OS 7,3 roku, 10 let a NR (p = 0,0001). Analýza jasně dokumentuje postupné a podstatné zlepšení výsledků léčby MM v tomto století.⁵

Cílené přípravky první, druhé a třetí generace v různých kombinacích nyní představují páteřní léčbu myelomu. U mladších pacientů vedou ještě před provedením ATKD k téměř 100% terapeutické odpovědi (overall response rate, ORR) a k více než 50% pravděpodobnosti dosažení kompletní remise (complete response, CR). Desítky procent dosahují také vyšší stupně remisí, jako je „stringentní“ kompletní remise (sCR) nebo molekulární kompletní remise (hodnocení minimální reziduální choroby, MRD). Všechny zmíněné parametry jsou jedním z hlavních prognostických ukazatelů. Nové léky lze rozdělit do tří skupin: a) inhibitory proteazomu (PI) a imunomodulační látky (IMIDy), b) monoklonální protilátky, c) látky s jinými mechanismy účinku.

Inhibitory proteazomu (PI)

První studií, která zásadně změnila paradigma léčby MM a prokázala účinnost biologických léků, v tomto případě inhibitoru proteazomu, byla VISTA. Multicentrická randomizovaná studie fáze III byla zaměřena na účinnost bortezomibu v kombinaci se standardními léky – srovnávala kombinaci MP s kombinací VMP (bortezomib [Velcade] + melfalan, prednison) u starších nemocných s novou diagnózou. Podílelo se na ní celkem 151 center z 22 zemí, včetně tří center v České republice. Prokázala možnost dosažení kompletní remise ve 30 % případů proti 4 % v kontrolní skupině (p < 0,001) a celkové léčebné odpovědi u 71 % vs. 35 % pacientů (p < 0,001).⁶ Pro skupinu pacientů s myelomem starších 65 let tak došlo k vyrovnání celkového efektu léčby s dosavadní nejúčinnější metodou – ATKD, použitelnou jen pro mladší nemocné.⁷ Dnes je novým „zlatým standardem“ pro nově diagnostikované pacienty kombinace bortezomibu s IMIDem lenalidomidem (viz dále) a dexametazonem, která již před mnoha lety prokázala celkovou léčebnou odpověď 100 % při dosažení VGPR (velmi dobrá parciální remise), či lépe v 67 %.⁸

Druhou generaci PI představují carfilzomib (v kombinacích uváděný jako „K“ podle názvu léku Karfilzomib) a ixazomib. Pro schválení carfilzomibu regulačními úřady byla rozhodující studie fáze III nazvaná ASPIRE, která srovnávala efekt kombinace carfilzomib, lenalidomid a dexametazon (KRD) proti kontrole kombinací lenalidomid + dexametazon (RD) (pozn.: „D“ ve zkratkách léčebných kombinací znamená vyšší dávky dexametazonu, „d“ pak nízkodávkovaný dexametazon). Její výsledky byly proti předchozí době pozoruhodné ze dvou hledisek. Prvním je terapeutická odpověď. Ve srovnání s léčebným režimem zahrnujícím předchůdce studovaného léku bortezomibu (studie VISTA) byla léčebná odpověď v obou studiích obdobná – ORR 87,1 %, CR 31,8 % (ASPIRE) proti ORR 71 %, CR 30 % ve studii VISTA. Velmi podobné hodnoty má i základní parametr obou studií – doba trvání remise, resp. doba do progrese (progres­sion free survival [PFS] 26 měsíců, resp. TTP 24,4 měsíce). Rozdílné jsou však kohorty nemocných – relabující MM s mediánem dvou předchozích linií ve studii ASPIRE a nově diagnostikovaný ve studii VISTA.^6,9 Medián OS byl 48,3 měsíce ve skupině s léčbou KRd proti 40,4 měsíce ve skupině s léčbou Rd (poměr rizik, hazard ratio [HR] 0,79; 95% CI 0,67–0,95; p = 0,0045). S určitým zjednodušením lze říci, že kombinace carfilzomib, lenalidomid a dexametazon měla obdobnou účinnost u významně předléčených pacientů jako VMP v první linii.

Druhým důležitým faktorem byla dobrá tolerance léčby. Hlavním nežádoucím účinkem prvních biologických léků (bortezomib, thalidomid) je senzorická polyneuropatie (PN), která mnohdy ovlivňuje úspěšnost léčby. Při absenci účinné profylaxe či – po jejím vzniku – účinné terapie je jedinou možností snižování dávek nebo předčasné ukončení terapie. Výskyt PN po léčbě KRD byl sice ve studii Aspire 17,1 %, ale závažnější forma senzorické polyneuropatie, tj. stupeň 3 a 4, byla ojedinělá (2 %) a nelišila se proti kontrolní skupině RD.⁹ Klinicky významné nežádoucí účinky stupně 3–4 u carfilzomibu představovaly hypertenze (4,3 %) a srdeční selhání (3,8 vs. 1,8 u skupiny RD). Význam a příčina kardio­vaskulárních vedlejších účinků carfilzomibu jsou stále předmětem výzkumu, je však již jasné, že se toto riziko dá snížit důslednou kontrolou hypertenze.

V rámci primoterapie vedlo podávání kombinace KRD ve studii NIH Clinical Center k dosažení 98 % celkových odpovědí, s 62 % MRD negativní CR, mediánem PFS 67,3 měsíce, 84 % pacientů přežilo šest let.¹⁰ Ve francouzské studii byla podána vstupní kombinace KRd, následovala autologní transplantace, konsolidace KRd a udržovací léčba revlimidem po dobu jednoho roku. Po indukci bylo dosaženo 97,5 % léčebných odpovědí, s dosažením 25,5 % kompletních remisí po indukci a v 69 % po konsolidaci.¹¹

Ixazomib je prvním perorálním inhibitorem proteazomu. V kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem byl schválen americkým Úřadem pro potraviny a léky (FDA) v roce 2015. Preklinické studie ukázaly, že je účinný i proti bortezomib‑rezistentním buněčným liniím a má synergický efekt s dalšími protimyelomovými léky. K registraci vedly výsledky studie fáze III TOURMALINE‑MM1, která u 722 pacientů po 1–3 liniích terapie srovnávala kombinaci ixazomibu, lenalidomidu a dexametazonu (IRD) proti kontrole kombinací RD + placebo. Studie ukázala signifikantní prodloužení PFS – 20,6 měsíce ve skupině IRD proti 14,7 měsíce ve skupině RD (p = 0,012). Poměr CR + VGPR činil 48 % proti 39 % u kontrol. Důležitým faktem je, že medián PFS byl podobný u nemocných s vysokým i standardním cytogenetickým rizikem i to, že nástup účinku byl ve sledované skupině skoro o polovinu rychlejší (1,1 měsíce vs. 1,9 měsíce). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 byly neutropenie, anémie, trombocytopenie a pneumonie, jejich souhrnná frekvence však byla srovnatelná (73 % vs. 69 %). Jedinou výjimkou byla závažnější trombocytopenie stupně 3 a 4, častější při terapii IRD (19 % vs. 9 %). Nebyla pozorována signifikantně vyšší incidence PN u pacientů léčených proteazomovým inhibitorem (27 % vs. 22 %, při PN stupně 3 u 2 % v obou skupinách).¹² Hlavním přínosem ixazomibu je jeho per­orál­ní forma, pro nízkou toxicitu se nabízí jako skoro ideální varianta udržovací léčby, i když v té dochází v současnosti k významnému posunu.

Imunomodulační léky

Vůbec prvním biologickým přípravkem v léčbě MM byl thalidomid, derivát glutamové kyseliny: alfa‑N‑ftalimido‑glutarimid, o jehož antiangiogenním efektu byly první zprávy publikovány v polovině 90. let minulého století a první klinické zkušenosti koncem uvedené dekády.¹³ V současnosti se jedná o historický přípravek, který ve vyspělých zemích už mizí z klinické praxe. Používá se jen v rámci paliativní terapie u velmi křehkých pacientů nebo po vyčerpání kurativních možností. Prakticky úplně ho z důvodu svého výrazně vyššího účinku, a naopak nižší toxicity nahradil druhý zástupce této skupiny – lenalidomid. K jeho schválení do praxe vedly dvě multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené studie – MM‑009 ve Spojených státech amerických a MM‑010 v Evropě. Výsledky obou byly téměř shodné – léčebné odpovědi (CR + PR) bylo dosaženo u 60 % a 61 % nemocných léčených lenalidomidem proti 20 %, resp. 24 % pacientů v kontrolní skupině s dexametazonem. Kompletních remisí bylo 14,1 %, resp. 15,9 % proti 0,6 %, resp. 3,4 % v kontrolní skupině.¹⁴ Celkové přežití bylo signifikantně delší ve skupině s lenalidomidem (HR pro úmrtí 0,66; p = 0,03). Trvalé, nebo alespoň několikaleté podávání lenalidomidu (spolu s dexametazonem) dlouho nejlépe plnilo také podmínky efektivní udržovací léčby (signifikantní prodloužení doby remise, relativní bezpečnost, snadná aplikace). Na tuto skutečnost upozornily v krátkém časovém rozmezí (výsledky byly prezentovány během dvou let) tři randomizované klinické studie, ve kterých se srovnávala terapie lenalidomidem proti placebu u transplantovaných i netransplantovaných nemocných. Udržovací léčba ve všech studiích téměř shodně zdvojnásobila dobu do progrese choroby (v jednotlivých studiích 48 měsíců vs. 30,9 měsíce, 42 měsíců vs. 24 měsíců, PFS ve dvou letech 55 % vs. 16 %).^15,16 Přínos lenalidomidu potvrdila i metaanalýza tří studií velkých pracovních skupin u pacientů po ATKD (CALGB – USA, IFM – Francie, GIMEMA – Itálie), která ukázala signifikantní prodloužení OS proti kontrolním skupinám ve všech kategoriích pacientů (podle dosažené odpovědi). Při mediánu sledování 6,6 roku nebylo mediánu OS pro nemocné s udržovací léčbou lenalidomidem dosaženo oproti 82 měsícům bez něj (HR = 0,74; p = 0,001) a pěti‑, šesti‑ a sedmileté přežití bylo při terapii lenalidomidem vždy delší (71 % vs. 66 %, 65 % vs. 58 % a 62 % vs. 50 %).¹⁷ Jak vyplývá z celého textu, lenalidomid je v současnosti páteřním („backbone“) lékem prakticky všech trojkombinací s kurativním potenciálem.

Druhou generaci IMIDů představuje zatím jejich poslední registrovaný zástupce – pomalidomid. Nevykazuje zkříženou rezistenci k thalidomidu a lenalidomidu. V roce 2013 byl v USA i v zemích Evropské unie schválen pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem, kteří obdrželi nejméně dvě předchozí linie léčby, včetně lenalidomidu a bortezomibu. Už v monoterapii relabujícího/rezistujícího myelomu (RRMM) představovala celková léčebná účinnost 21–54 % v závislosti na stupni předléčenosti nemocných. Zásadní jsou výstupy z první randomizované studie fáze III MM‑003, která srovnávala režim pomalidomid s dexametazonem (PomDex) proti vysoké dávce dexametazonu. Režim PomDex měl signifikantní vliv na prodloužení intervalu PFS (medián 4,0 měsíce vs. 1,9 měsíce; HR 0,48; p < 0,0001) a rovněž na prodloužení mediánu celkového přežití (12,7 měsíce vs. 8,1 měsíce; HR 0,74; p = 0,028).¹⁸ Také pomalidomid je páteřním lékem některých nových kombinací. Nevýhodou je relativně malá pravděpodobnost dosažení hluboké odpovědi, naopak však může vést k dlouhodobé kontrole nemoci, o čemž svědčí i data z České republiky.¹⁹

Monoklonální protilátky (mAb)

Pro klinickou praxi jsou nyní schváleny dva typy monoklonálních protilátek (monoclonal antibody, mAb): protilátky proti povrchovému antigenu CD38 a proti receptoru SLAMF7. První jmenované jsou používány více. Povrchový antigen CD38 má na povrchu myelomových buněk vysokou expresi jak na počátku, tak v průběhu onemocnění a je jejich téměř specifickým znakem. K dispozici je několik druhů monoklonálních protilátek anti‑CD38, schváleny jsou zatím daratumumab (D) a isatuximab (Isa).

Klinická efektivita D byla prokázána již v monoterapii v registrační studii SIRIUS (relabující/refrakterní pacienti po nejméně 3 liniích terapie), kdy bylo dosaženo 29,2 % léčebných odpovědí, mediánu PFS 3,7 měsíce a mediánu OS 17,5 měsíce.²⁰ Tak vysoké procento odpovědí bylo do té doby při podání jediného přípravku u takto předléčených nemocných mimořádné. Na základě tohoto úspěchu byly testovány kombinace daratumumabu u pacientů v relapsu po první léčebné linii – studie CASTOR (kombinace s bortezomibem‑dexametazonem, DVd, versus bortezomib‑dexametazon, Vd) prokázala prodloužení PFS na 16,7 měsíce u DVd proti 7,1 měsíce u Vd.²¹ Studie POLLUX (kombinace daratumumab + lenalidomid‑dexametazon, DRd, versus lenalidomid‑dexametazon, Rd), podle které po mediánu sledování 44,3 měsíce byla PFS po přidání protilátky 44,5 měsíce proti 17,5 měsíce (HR 0,44; 95% CI 0,35–0,55; p < 0,0001). Medián doby do další léčby byl 50,6 měsíce vs. 23,1 měsíce.²² V obou studiích v ramenech s daratumumabem byl zaznamenám i výraznější počet léčebných odpovědí, včetně negativity minimální reziduální choroby (MRD). Riziko progrese bylo sníženo o 61 % ve studii CASTOR a o 63 % ve studii POLLUX. Tyto výsledky vedly k tomu, že jsou tyto režimy (po dlouhém schvalovacím procesu) i v ČR používány jako standardní léčba u pacientů s prvním relapsem choroby.

Režim s daratumumabem v rámci primoterapie u pacientů schopných transplantace kostní dřeně zkoumala studie CASSIOPEIA (bortezomib + thalidomid + dexametazon ± daratumu­mab), která zahrnula více než 1 000 nemocných ze 111 evropských center.²³ Již první výsledky po první fázi studie ukázaly u daratumumabu vyšší množství sCR den (+100) po transplantaci (29 % vs. 20 %). Ještě vyšší byl počet dosažení MRD negativity v kostní dřeni – 64 % vs. 44 %. Obdobně výsledky studie GRIF­FIN (D‑VRD vs. VRD) prokázaly dosažení sCR po konsolidaci u 42,4 % vs. 32 % případů.²⁴ U pacientů nevhodných pro transplantaci byl zkoumán efekt přidání daratumumabu do kombinace bortezomibu s melfalanem a prednisonem (VMP) ve studii ALCYNONE.²⁵ Celková odpověď byla 90,9 % ve skupině D‑VMP proti 73,9 % v kontrolní skupině (p < 0,001), procento CR+sCR bylo 42,6 proti 24,4 (p < 0,001). MRD negativita, zde hodnocená pomocí NGS („next­‑generation sequencing“) byla prokázána u 22,3 % pacientů po D‑VMP proti 6,2 % v kontrolním rameni (p < 0,001). V rámci prodlouženého sledování (27,8 měsíce) bylo redukováno riziko progrese o 57 %, neboť medián PFS v rameni VMP byl 19,1 měsíce, zatímco v rameni D‑VMP nebylo mediánu dosaženo. Obdobně v nedávno ukončené studii MAIA (porovnání režimu DRd vs. Rd u stejné kohorty nemocných) došlo k poklesu rizika progrese o 44 %. Při mediánu sledování 28 měsíců nebylo dosaženo mediánu PFS ani v jednom rameni, přičemž po 30 měsících bylo bez progrese 70,6 %, resp. 55,6 % pacientů.²⁶

Souhrnně znamená přidání daratumumabu do běžných kombinací výrazné zlepšení efektu jak v primoléčbě, tak v případě relapsu MM a daratumumab novým lékem ve smyslu „zlatého standardu“. Snížení rizika progrese v přímých porovnáních se pohybuje okolo 50 %. Toxicita léčby daratumumabem je tolerovatelná – projevuje se zejména jako reakce při první infuzi a zvýšení rizika infekcí. Ze závažnějších reakcí (stupeň 3 a 4) byly nejčastější hematologické změny charakteru neutropenie, anémie, lymfopenie či vyšší výskyt infekcí.

Druhou anti‑CD38 protilátkou zkoumanou v klinických studiích je isatuximab. Studie fáze III ICARIA‑MM srovnávala účinnost kombinace pomalidomidu + dexametazonu (Pd, kontrolní skupina) proti isatuximabu + pomalidomidu + dexametazonu (Isa‑Pd). Zařazeno bylo 307 pacientů s refrakterním/relabujícím MM léčených v předchozích liniích jak některým inhibitorem proteazomu, tak lenalidomidem (tzv. double‑refrakterní typ MM). Při mediánu sledování 11,6 měsíce byl medián PFS u skupiny s léčbou Isa‑Pd 11,5 měsíce vs. 6,5 měsíce u kontrolní skupiny (HR 0,596, 95% CI 0,44–0,81; p = 0,001). Ve skupině Isa‑Pd bylo signifikantně častěji dosaženo parciální remise – 60 % vs. 35 % – a alespoň velmi dobré parciální remise – 32 % vs. 9 % (v obou srovnáních p < 0,0001). Jedinými častějšími nežádoucími účinky léčby Isa‑Pd byly poinfuzní reakce (pouze však ve 4 případech stupně 3 a 4), infekce horních cest dýchacích a průjmy. Kombinace Isa‑Pd se ukázala jako nová účinná možnost léčby u těch pacientů s myelomem, kteří jsou refrakterní na léčbu proteazomovými inhibitory i lenalidomidem, a byla také v této indikaci schválena.²⁷ Studie IKEMA, jež zahrnula 302 pacientů s relabujícím MM, srovnávala efekt Isa s léčbou carfilzomibem (Isa‑Kd vs. Kd). Po mediánu sledování 20,7 měsíce nebylo ve skupině Isa‑Kd dosaženo mediánu PFS proti (i tak velmi dobrému) PFS 19,5 měsíce v kontrolní skupině (HR 0,531, p = 0,0007). Kompletní remise dosáhlo po léčbě Isa‑Kd 39,7 % pacientů vs. 27,6 % pacientů po léčbě Kd, MRD negativity dosáhlo 29,6 % pacientů po léčbě Isa‑Kd vs. 13,0 % po léčbě Kd. V červnu 2020, kdy byly výsledky prezentovány na kongresu Evropské hematologické asociace (European Hematology Association, EHA), setrvávalo v léčbě Isa‑Kd 52,0 % pacientů vs. 30,9 % pacientů s léčbou Kd.²⁸ I v naší republice právě probíhá studie IMROZ, která zkoumá přínos isatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexametazonem u nově diagnostikovaných nemocných nevhodných k ATKD.

Elotuzumab (Elo) je u myelomu první monoklonální protilátkou schválenou pro klinickou praxi v roce 2015 (podobně jako v případě daratumumabu ji FDA schválil jako „breakthrough ther­apy“). Jejím cílovým antigenem je povrchový receptor SLAMF7 (též CS1) ze skupiny CD2 a rodiny SLAMF („signaling lymphocytic activation molecule“). Proti výše uvedeným anti‑CD38 protilátkám postrádá elotuzumab účinnost v monoterapii. Receptor SLAMF7 je ale kromě myelomových buněk hojně exprimován také na populaci NK buněk, jejichž aktivací se vysvětluje jeden z hlavních imunomodulačních účinků této protilátky. Několik rozsáhlých randomizovaných klinických studií prokázalo jednoznačný přínos v kombinacích se standardními režimy a pro svůj příznivý toxický profil se nabízí jako možná udržovací terapie. Studie ELOQUENT‑2 zkoumala efekt protilátky v kombinaci s lenalidomidem a nízkodávkovaným dexametazonem u pacientů s RRMM. Kontrolní skupina byla léčena Rd. Při mediánu doby sledování 24,5 měsíce byla ORR 79 % vs. 66 % (p < 0,001), medián PFS 19,4 měsíce vs. 14,9 měsíce (p < 0,001) a dvouleté přežití 41 % vs. 27 %. Přínos elotuzumabu byl pozorován i ve skupině s nepří­zni­vou cytogenetikou, renální insuficiencí nebo s předchozí léčbou lenalidomidem. Signifikantně delší bylo i celkové přežití – 48,3 měsíce vs. 39,6 měsíce podle finální analýzy.²⁹ Bezpečnost léčby je výhodou elotuzumabu proti jiným testovaným protilátkám. Alergické reakce, které uvádějí v malém procentu klinické studie, jsou lehké a snadno zvládnutelné.

Výše jsme dokumentovali podstatné zlepšení výsledků léčby MM v posledních 20 letech. Současně ale platí, že u velké části rizikových pacientů je efekt zástupců dostupných biologických přípravků zatím nedostatečný. Jedná se zejména o tzv. triple‑class refrakterní nemocné – pacienty refrakterní na léčbu všemi třemi třídami biologických léků (PI, IMIDy, protilátky anti‑CD38), u kterých se medián přežití stále počítá v řádu měsíců. Je proto nutné hledat nové léčebné možnosti. Zmínit můžeme jen některé.

Konjugáty protilátky a protinádorového léku (ADC)

Jako ADC (antibody‑drug conjugates) jsou označovány konjugáty cytotoxických látek a monoklonální protilátky (mAB), někdy nazývané imunotoxiny. Po navázání protilátky na povrchový antigen a po receptorem zprostředkované endocytóze se obě části rozštěpí a cytotoxická látka je uvolněna uvnitř buňky. Protilátka zajistí, že k tomu dojde pouze u buněk exprimujících příslušný antigen.³⁰ Nejpokročilejším ADC u myelomu je belantamab mafodotin (GSK2857916), který představuje spojení humanizované IgG₁ mAB anti‑BCMA (B buněčný maturační antigen, BCMA, CD269) s mikrotubulárním inhibitorem monomethyl auristatinem F (MMAF). Po internalizaci se MMAF uvolní a způsobí přímou cytotoxicitu. Navíc Fc fragment navodí protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu (ADCC) a protilátkovou buněčnou fagocytózu (ADCP).³¹ Multicentrické studie fáze II (DREAMM‑2) se zúčastnilo 196 velmi předléčených nemocných refrakterních na PI, IMIDy a anti‑CD38 mAb. Ve skupinách s mediánem sedmi předchozích, resp. šesti předchozích linií léčby s dávkou 2,5 mg/kg, resp. 3,4 mg/kg byla ORR 31 %, resp. 35 % zahrnující asi 5 % kompletních remisí. Medián PFS byl 2,8 měsíce, resp. 3,9 měsíce a medián OS 14,9 měsíce, resp. 14 měsíců. Asi hlavním nežádoucím účinkem tohoto léku jsou keratopatie – zde byly hlášeny ve více než 70 % případů, u více než 40 % pacientů stupně 3 a 4.³² Ve studii DREAMM‑6 byl belantamab mafodotin v dávce 2,5 mg/kg kombinován s bortezomibem a dexametazonem. Celková odpověď na léčbu činila 78 %, avšak s 55% výskytem závažné keratopatie a 61% výskytem trombocytopenie.³³ Úvodními fázemi klinického výzkumu procházejí další dvě konjugované protilátky – STRO‑001, anti‑CD74 mAb navázaná na maytansinoid, u které ve fázi I nebyly hlášeny oční toxicity,⁹ a AMG224, anti‑BCMA mAb s mertansinem (DM1), která měla ORR 23 % u pacientů s RRMM.³⁴

Bispecifické protilátky (BiTE) a bispecifické T‑cell engagery

Protilátky BiTE (bispecific T‑cell engager) jsou schopny spojením T lymfocytů s cílovými nádorovými buňkami indukovat imunitní reakci proti tumoru. Stoupá zejména počet studií s protilátkami proti receptoru BCMA,³⁵ který je exprimován na prakticky všech myelomových buňkách. První panel anti‑BCMA mAb byl vyroben v Seattlu pomocí krysích hybridomů v roce 2007. Protilátka GSK2857916 ve studii fáze I vedla ve skupině 35 pacientů k 60% terapeutické odpovědi s mediánem do progrese 7,9 měsíce.³⁶ Více než polovina z nich byla léčena pěti a více předchozími liniemi a FDA schválil přípravek jako „breakthrough terapii”. Ve fázi I klinického výzkumu se nyní nacházejí bifázické protilátky anti‑CD3‑anti‑BCMA IgG, např. EM801 vytvořená skupinou na univerzitě v Heidelbergu, PF‑06863135 ze společného výzkumu společností Pfizer a Alexo Therapeutics, JNJ‑64007957 od společnosti Janssen Research & Development nebo AMG 420 od společnosti Amgen Inc. Při podávání přípravku AMG 420 v dávce 400 µg/den bylo dosaženo u pacientů s mediánem čtyř přechozích terapií 70 % celkových odpovědí, přičemž 50 % pacientů dokonce dosáhlo MRD negativní sCR. Program s touto protilátkou byl i přes velmi slibné výsledky zastaven kvůli nutnosti kontinuální čtyřtýdenní aplikace a další výzkum je zaměřen na nový přípravek – AMG 701. Zatím největší klinická studie s protilátkou BCMAxCD3 je studie s teclistamabem (JNJ‑64007957), humanizovanou IgG₄ BITE. Ve fázi I byla podána u 78 pacientů s mediánem šesti předchozích linií terapie v dávkách 0,3–720 µg/kg. Celková odpověď byla při dávkách 38,4–180 µg/kg (44 pacientů) 30 %, při dávce 270 µg/kg (12 pacientů) 67 %.³⁷ Vyvíjí se také subkutánní forma přípravku. Další recentní studie dokumentuje efekt produktu CC‑93269, což je asymetrická BITE 2+1 s bivalentní vazbou na BCMA a monovalentní vazbou na CD3 a s Fc fragmentem. U 19 nemocných s obdobně šesti předchozími liniemi dosahovala ORR 83 %, včetně 33 % stringentních kompletních remisí (sCR) a 75% MRD negativity (citlivost 10–5). Ve všech případech odpověď na léčbu trvala, doba sledování je však zatím krátká – 2,1–4,7 měsíce. Ve vývoji se nacházejí i trispecifické protilátky, které obsahují navíc kostimulační protein.

CAR‑T buňky (CAR‑T cells)

Předběžné impresivní výsledky u pacientů s B lymfoproliferacemi infuzí geneticky modifikovanými T lymfocyty exprimujícími syntetické chimérní antigenní receptory (CARs, CAR‑T cells) proti povrchovému receptoru CD19 vedly k jejich výzkumu i v případě MM. Cílovými nádorovými antigeny jsou např. CD38, CD138, CD269, lehké řetězce kappa, hlavně však opět BCMA. Ve studiích s malým počtem pacientů se terapeutická odpověď blíží 100 %. Zatím je však tento postup spojen s řadou krátkodobých a dlouhodobých toxicit, zvláště s rozvojem život ohrožujícího syndromu cytokinové bouře („cytokine release syndrome“, CRS). Ten bývá často hlášen i po podání zmíněných ADC a BITE, kde je však většinou méně závažný. Nejčerstvěji prezentovaná data pokračující studie CARTITUDE‑1 jsou z prosince 2020.³⁸ Ciltacabtagene autoleucel (cilta‑cel; JNJ‑68284528; LCAR‑B38M CAR‑T cells) je CAR‑T produkt cílený na BCMA antigen. V době hodnocení v květnu 2020 bylo ve studii 97 pacientů s mediánem věku 61 let (43–78) s RRMM po mediánu šesti (3–18) linií terapie, 29 pacientů ve fázi Ib a 68 pacientů ve fázi II. Medián doby sledování je nyní 8,8 měsíce (1,5–20,4). Počet léčebných odpovědí byl 94,8 % (95% CI 88,4–98,3), sCR dosáhlo 55,7 % nemocných (95% CI 45,2–65,8), VGPR 32 % a PR 7,2 % nemocných. Medián doby do první odpovědi byl 1 měsíc (0,9–5,8; 80,4 % ≤ 1,0 měsíce) a medián dosažení kompletní či lepší odpovědi 1,8 měsíce (0,9–12,5; 74,1 % ≤ 3,0 měsíce). Mediánu PFS zatím nebylo dosaženo, z 52 hodnotitelných případů bylo 94,2 % MRD negativních. PFS a OS v šesti měsících (95% CI) byly 87,4 % (78,9–92,7) a 93,8 % (86,7–97,2). Toxicitu u více než 70 % pacientů představovaly CRS (94,8 %, ale jen 4,1 % stupně 3–4) a cytopenie.

1. Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA. Myeloma, Biology and Management. Oxford Medical Publications. Oxford, 1995.

2. Podar K, Tai YT, Hideshima T, et al. Emerging therapies for multiple myeloma. Expert Opin Emerg Drugs 2009;14:99–127.

3. Moreau P, Misbahi R, Milpied N, et al. Long‑term results (12 years) of high‑dose therapy in 127 patients with de novo multiple myeloma. Leukemia 2002;16:1838–1843.

4. Barlogie B, Mitchell A, van Rhee F, et al. Curing myeloma at last: defining criteria and providing the evidence. Blood 2014;124:3043–3051. doi: 10.1182/blood‑2014‑07‑552059. Epub 2014 Oct 7.

5. Nandakumar B, Kapoor P, Binder M, et al. Continued Improvement in Survival of Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM). ASH 2020, abstr. 2280.

6. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al.; VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359:906–917.

7. Spicka I, Mateos MV, Redman K, et al. An overview of the VISTA trial: newly diagnosed, untreated patients with multiple myeloma ineligible for stem cell transplantation. Immunotherapy 2011;3:1033–1040.

8. Richardson PG, Weller E, Lonial S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;116:679–686.

9. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372:142–152. doi: 10.1056/NEJMoa1411321. Epub 2014 Dec 6.

10. Kazandjian D, Korde N, Mailankody S, et al. Remission and progression‑free survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone: five‑year follow‑up of a phase 2 clinical ­trial. JAMA Oncol 2018;4:1781–1783.

11. Roussel M, Lauwers‑Cances V, Robillard N, et al. Frontline therapy with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) induction followed by autologous stem cell transplantation, Krd consolidation and lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) patients: primary results of the Intergroupe Francophone Du MyéLome (IFM) Krd phase II study. Blood 2016;128:1142. Presented at the ASH 2016 An­nual Meeting, San Diego, CA; December 3–6, 2016.

12. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al.; TOURMALINE‑MM1 Study Group. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;374:1621–1634. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.

13. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565–1571.

14. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al.; Multiple Myeloma (010) Study Investigators.: Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357:2123–2132.

15. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem‑Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta‑Analysis. J Clin Oncol 2017;35:3279–3289.

16. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014;371:895–905.

17. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide maintenance after autologous stem‑cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta‑analysis. J Clin Oncol 2017;35:3279–3289.

18. Miguel JS, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low‑dose dexamethasone versus high‑dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM‑003): a randomised, open‑label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1055–1066.

19. Adam Z, Pour L, Marta Krejčí M, et al. Pomalidomide in the treatment of multiple myeloma – own experience and overview of literature. Vnitr Lek 2016;62:962–968.

20. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment‑refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open‑label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1551–1560.

21. Palumbo A, Chanan‑Khan A, Weisel K, et al.; CASTOR Investigators. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;375:754–766. doi: 10.1056/NEJMoa1606038

22. Dimopoulos MA, San‑Miguel J, Belch A, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of POLLUX. Haematologica 2018;103:2088–2096.

23. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem‑cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open‑label, phase 3 study. Lancet 2019;394:29–38. doi: 10.1016/S0140‑6736(19)31240‑1. Epub 2019 Jun 3.

24. Voorhees PM, et al. Efficacy and Updated Safety Analysis of a Safety Run‑in Cohort from Griffin, a Phase 2 Randomized Study of Daratumumab (Dara), Bortezomib (V), Lenalidomide (R), and Dexamethasone (D; Dara‐Vrd) Vs. Vrd in Patients (Pts) with Newly Diagnosed (ND) Multiple Myeloma (MM) Eligible for High-Dose Therapy (HDT) and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT). 2018 Nov 21. Abstract #151. ASH 60th Annual Meeting and Exposition, San Diego, US.

25. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al.; ALCYONE Trial Investigators. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med 2017 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa1714678

26. Facon T, Kumar S, Plesner T; MAIA Trial Investigators. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med 2019;380:2104–2115.

27. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al.; ICARIA‑MM study group.: Isatuximab plus pomalidomide and low‑dose dexamethasone versus pomalidomide and low‑dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA‑MM): a randomised, multicentre, open‑label, phase 3 study. Lancet 2019 Nov 14. pii: S0140‑6736(19)32556‑5. doi: 10.1016/S0140‑6736(19)32556‑5. [Epub ahead of print]

28. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. ISATUXIMAB PLUS CARFILZOMIB AND DEXAMETHASONE VS CARFILZOMIB AND DEXAMETHASONE IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (IKEMA): INTERIM ANALYSIS OF A PHASE 3, RANDOMIZED, OPEN‑LABEL STUDY. EHA, abstr. 3596.

29. Dimopoulos MA, Lonial S, White D, et al. Elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone in RRMM: final overall survival results from the phase 3 randomized ELOQUENT‑2 study. Blood Cancer J 2020;10:91.

30. Alley SC, Okeley NM, Senter PD. Antibody‑drug conjugates: targeted drug delivery for cancer. Curr Opin Chem Biol 2010;14:529–537.

31. Tai YT, Mayes PA, Acharya C, et al. Novel anti‑B‑cell maturation antigen antibody‑drug conjugate (GSK2857916) selectively induces killing of multiple myeloma. Blood 2014;123:3128–3138.

32. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM‑2): a two‑arm, randomised, open‑label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020;21:207–221.

33. Nooka A, Stockerl‑Goldstein K, Quach H, et al. DREAMM‑6: Safety and tolerability of belantamab mafodotin in combination with bortezomib/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) [abstract]. J Clin Oncol 2020:38(15). Abstract 8502. [Google Scholar]

34. Lee HC, Raje NS, Landgren O, et al. Phase 1 study of the anti‑BCMA antibody‑drug conjugate AMG 224 in patients with relapsed/refractory multiple myeloma [published online ahead of print 21 April 2020]. Leukemia doi:10.1038/s41375‑020‑0834‑9

35. Zhao C, Inoue J, Imoto I, et al. Pou2AF1, an amplification target at 11q23, promotesgrowth of multiple myeloma cells by directly regulating expression of B‑cell maturation factor, TNFRSF17. Oncogene 2008;27:63–75.

36. Trudel S, Lendvai N, Popat R, et al. Deep and Durable Responses in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM) Treated with Monotherapy GSK2857916, an Antibody Drug Conjugate Against B‑Cell Maturation Antigen (BCMA): Preliminary Results from Part 2 of Study BMA117159. Blood 2017;130 (Suppl 1):741–741.

37. Usmani S, Mateos MV, Nahi H, et al. Phase I study of teclistamab, a humanized B‑cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (R/R MM). J Clin Oncol 2020;38:100.

38. Madduri D, Berdeja JG, Usmani SZ. CARTITUDE‑1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B‑Cell Maturation Antigen‑Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH 2020, abstr. 177.

Zdroj: MT