Pokrok v léčbě CLL přinese profit i starším pacientům

V léčbě nemocných s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) došlo v poslední době k dramatickému zlepšení. Čtveřice účinných látek, která se na pokroku podílela – obinutuzumab, ibrutinib, ofatumumab a idelalisib, dokonce získala od ASCO ocenění „Cancer Advance of the Year“. Úspěchů mohlo být dosaženo proto, že se pozornost výzkumných týmů soustředila na léčbu starších pacientů s komorbiditami. Medián věku v době diagnózy CLL je zhruba 70 let a v průměru dalších pět let trvá, než nemocní dospějí k nutnosti zahájit protinádorovou léčbu. Pacienty kromě vyššího věku limituje i řada přidružených onemocnění. Novým, účinnějším a bezpečným léčebným postupům u takto nemocných bylo věnováno satelitní sympozium společnosti Roche s názvem GAZYVARO – nová možnost léčby CLL.

„V současné době jsme svědky obrovského pokroku v poznání chronické lymfocytární leukémie na úrovni molekulární biologie, genetiky i imunologie. To mění náš pohled na podstatu, průběh a prognózu CLL, která je nejčastější leukémií západní polokoule. Terapeutická kombinace rituximabu s fludarabinem a cyklofosfamidem, která přinesla zásadní progres, je dnes standardem terapie CLL v první linii. Současnost ukazuje další možnosti v budoucnosti,“ připomněl na úvod prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc. Při rozhodování o terapeutickém cíli a způsobu, jak k němu dojít, je nutné podle prof. Papajíka zohlednit věk nemocného, pravděpodobnost jeho dožití, komorbidity a schopnost tolerovat intenzivní terapii. Důležité jsou i preference pacienta, jeho biologické charakteristiky a klinické projevy nemoci.

U mladších „fit plus“ nemocných v dobrém klinickém stavu je primárním cílem dosažení kompletní remise a prodloužení celkového přežití. Nejúčinnější léčebnou variantou je kombinace rituximabu s fludarabinem a cyklofosfamidem (FCR) s šancí na dosažení mediánu období do progrese jejich onemocnění (PFS) v délce 52 až 55 měsíců.

Dosažení kompletní remise a prodloužení PFS je žádoucí i u pacientů mladšího věku s přidruženou chorobou „fit mínus“. Jim lze nabídnout kombinaci rituximabu s bendamustinem (BR) s perspektivou mediánu PFS 42 měsíců. U nemocných s delecí 17p či mutací TP53 režim FCR selhává. Novou léčebnou možností je pak kombinace rituximabu s inhibitory kináz (ibrutinib, idelalisib) a cílem léčby prodloužení PFS, protože úplného vyléčení těchto nemocných lze v současné době dosáhnout pouze alogenní transplantací krvetvorných buněk.

S narůstajícím věkem, přidruženými chorobami a snižováním orgánových funkcí se kvůli nutnosti redukovat intenzitu chemoterapie často nedaří ve větším počtu dosahovat kompletních remisí. „Pro tyto pacienty se léčbou volby stává kombinace obinutuzumabu, humanizované anti‑CD20 protilátky nové generace, s chlorambucilem (CLB). Studie CLL11 jednoznačně prokázala delší medián PFS ve srovnání s kombinací rituximab – CLB. Další možností je podání ofatumumabu s CLB, které zvyšuje účinnost léčby ve srovnání se samotným CLB, ale jeho vyšší efektivita oproti kombinaci rituximab – CLB nebyla dosud ověřena,“ konstatoval profesor Papajík.

U velmi starých seniorů s významnou komorbiditou zůstává nejlepší možností potlačení příznaků CLL a zachování kvality života za přispění paliativní léčby alkylačními látkami a komplexní podpůrné péče.

„Léčbou budoucnosti může být sekvenční léčba, která bude nejdříve redukovat nádorovou masu, následovaná indukční terapií a remisi udržující léčbou, kde je spousta nových možností. Ve stadiu klinického hodnocení je například kombinace obinutuzumab – ibrutinib – venetoclax. Uvidíme, zda tato léčba bude tou nejlepší volbou a pomůže pacientům s CLL k dožití, které mají jejich vrstevníci,“ zakončil přednášku profesor Papajík.

Stanovením minimální reziduální nemoci získáváme přehled o léčbě CLL

Minimální reziduální nemoc (MRD) je označení pro subklinickou úroveň nemoci, při které je pacient v kompletní klinické remisi, ale v jeho organismu zůstávají běžnými cytologickými metodami nedetekovatelné maligní buňky. „Moderní imunochemoterapeutické protokoly umožnily dosažení kompletní remise až u 80 procent s pacientů s CLL. Díky efektivitě kombinačních režimů a implementaci nových protilátek proti antigenu CD20, jako je ofatumumab a obinutuzumab, se zvyšuje také počet nemocných dosahujících kvalitní odpovědi na úrovni minimální reziduální nemoci či její negativizace. Takto kvalitní remise je v periferní krvi po ukončení terapie popisována u 40 až 60 procent fit pacientů, léčených například protokoly FCR nebo BR. U starších komorbidních pacientů po léčbě chlorambucilem, případně v kombinaci s rituximabem či ofatumumabem, ji nacházíme u méně než deseti procent nemocných,“ vysvětlil další přednášející doc. MUDr. Daniel Lysák, Ph.D.

„Na rozdíl od klinického stagingu sledujeme nádorový klon s tisícinásobnou citlivostí. Lze dosáhnout detekčního limitu 10‑6‚ ale za hranici validované senzitivity je obecně považována hodnota 10‑4 (0,01 %), tedy jedna nádorová buňka mezi 10 000 zdravými leukocyty. Pro vyšetření MRD jsou k dispozici dvě metody, vícebarevná průtoková cytometrie (MRD flow) nebo molekulárněgenetická metoda detekující přestavbu genu pro imunoglobulin, která je unikátní pro nádorový klon. Obě metody jsou na hladině 10‑4 standardizované a reprodukovatelné mezi laboratořemi, jejich výsledky vzájemně dobře korelují,“ řekl dále MUDr. Lysák.

Hladina MRD po léčbě predikuje PFS i celkové přežití (OS). Výhodou je, že výpovědní hodnota MRD ve vztahu k těmto parametrům přežití není ovlivněna typem použité terapie ani dosaženou klinickou léčebnou odpovědí a je do značné míry nezávislá i na ostatních biologických rizikových faktorech. Pacienti v parciální remisi onemocnění s negativitou MRD mají stejné riziko progrese jako negativní případy MRD v celkové remisi. Vyšetření reziduální nemoci je proto vhodné u všech nemocných, kteří dosáhli odpovědi na léčbu.

Stanovení hladiny MRD a sledování její dynamiky se nabízejí jako další vhodné ukazatele odpovědi na léčbu, resp. rezistenci k terapii. MRD zůstává nezávislým prognostickým faktorem PFS/OS i v multivariantní analýze a vedle ní se uplatňují silně nepříznivé rizikové faktory jako del17p či mutovaný IgVH gen. Perzistující MRD pak může v kombinaci s ostatními rizikovými faktory identifikovat pacienty, kteří by mohli profitovat z konsolidační nebo udržovací terapie. Významnou roli hraje vyšetřování MRD u pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně, kde je dosažení trvalé MRD negativity cílem léčby. Kinetika MRD po transplantaci ukazuje na přítomnost efektu štěpu proti lymfomu a podobně jako po konvenční léčbě je prediktorem PFS a OS. Perzistence MRD představuje společně se smíšeným dárcovských chimérismem riziko relapsu a je indikací k imunomanipulaci ve formě redukce imunosuprese či aplikace infuze dárcovských lymfocytů. „Přes jednoznačný význam stanovení MRD jako prediktivního faktoru musí být přínos dosažení MRD negativity dále validován v rámci klinických studií. Stejně tak bude nutné zjistit, jaký význam může mít dosažení MRD negativity při kombinované terapii novými molekulami typu BCRi/BCL2a,“ shrnul docent Lysák.

Obinutuzumab jako řešení pro neléčené pacienty s CLL a komorbiditami

Poslední přednášející prim. MUDr. Martin Špaček, Ph.D., se věnoval klinické studii CLL11, která vedla ke schválení nového účinného léku obinutuzumabu (GAZYVARO) pro léčbu CLL. „Obinutuzumab je humanizovaná anti‑CD20 protilátka II. typu. Oproti protilátkám I. typu se vyznačuje lepší vazbou na FcχRIII receptory imunokompetentních buněk a tím výraznější buněčnou cytotoxicitou závislou na protilátkách a přímou indukcí buněčné smrti.

Vazba s antigenem CD20 je velmi silná a stabilní, což výrazně ovlivňuje mechanismus účinku. V porovnání s rituximabem má obinutuzumab vyšší přímý cytotoxický účinek i na protilátkách závislou cytotoxicitu a nižší cytotoxicitu závislou na komplementu,“ uvedl MUDr. Špaček.

Studie CLL11 fáze III sledovala účinnost terapie dosud neléčených nemocných s CLL a komorbiditami, a to s komorbidním skóre nad 6, nižším clearance kreatininu, resp. obojím. Medián věku téměř 70 let odpovídal běžné praxi. Pacienti byli randomizováni do tří ramen 1 : 2 : 2. V prvním rameni byli léčeni kombinací obinutuzumabu s chlorambucilem (G‑CLB), výsledky byly srovnány s terapií samotným chlorambucilem (CLB) a kombinací rituximabu s chlorambucilem (R‑CLB). Kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem přinesla významně lepší výsledky z hlediska četností kompletních remisí (G‑CLB: 21 %; R‑CLB: 7 %; CLB: 0 %) i přežití bez progrese (medián PFS: G‑CLB: 29,2 měsíce; R‑CLB: 15,4 měsíce; CLB: 11,1 měsíce; p < 0,0001).

Pacienti léčení kombinací G‑CLB dosáhli i významně delšího celkového přežití než nemocní léčení monoterapií CLB. Mediánu celkového přežití nebylo v žádné skupině dosaženo. Také negativita MRD v periferní krvi byla významně lepší u G‑CLB v porovnání s R‑CLB (RD: 37,7 % oproti 3,3 %; p < 0,001). Nežádoucí účinky v podobě infuzní reakce se objevovaly častěji v případě G‑CLB, ale výhradně v prvním cyklu a nejčastěji v první den terapie. Během studie nedošlo k žádné fatální reakci.

„Z výsledků studie CLL11 vyplývá, že v léčbě dosud neléčených pacientů s CLL a průvodními chorobami je obinutuzumab prokazatelně účinnější než rituximab (MabThera). Na základě výsledků této studie je obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou CLL a komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. Věřím, že zavedení obinutuzumabu do praxe přinese významný pokrok v léčbě nemocných s CLL,“ uzavřel satelitní sympozium primář Špaček.

Zdroj: Medical Tribune