Pohled za současný horizont léčby ulcerózní kolitidy

Gastroenterologové nejen z Evropy se sjeli koncem října do Barcelony na vrcholnou mezinárodní akci věnovanou problematice chorob zažívacího ústrojí – United European Gastroenterology Week (UEGW). V rámci tohoto kongresu proběhlo také sympozium podporované společností Pfizer. To nabídlo komplexní pohled na ulcerózní kolitidu – včetně důrazu na kvalitu života pacientů anebo léčebných postupů, které se teprve objevují na horizontu.

Ulcerózní kolitida představuje onemocnění charakterizované zánětem sliznice střeva. Do jeho klinického obrazu patří krvavé průjmy, bolesti břicha, inkontinence stolice, urgence či spasmy. Přes veškerý pokrok v léčbě zde přetrvává naléhavá potřeba dalších terapeutických modalit. Tato potřeba podle všeho nezůstane nenaplněná. „V oblasti ulcerózní kolitidy je skvělý čas, protože obrovské množství poznatků ze základního výzkumu se nyní dostává do běžné praxe a může pomoci našim pacientům,“ řekl předsedající sympozia prof. Silvio Danese, který vede program léčby idiopatických střevních zánětů v nemocnici Humanitas při univerzitě v Miláně.

Na to, jaký dopad má ulcerózní kolitida na život pacientů, se zaměřil dr. Peter Irving, gastroenterolog z Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust v Londýně. V úvodu svého sdělení připomněl, že prevalence nemoci se ve vyspělých zemích pohybuje kolem 500 nemocných na 100 000 obyvatel. Toto číslo bude růst už jen s tím, jak se prodlužuje očekávaná délka života – i nemocní s ulcerózní kolitidou žijí stále déle, i když pořád ne tak dlouho jako zbytek populace.

Čtvrtina pacientů má přitom chronicky aktivní průběh onemocnění se symptomy. I když klinickému obrazu ulcerózní kolitidy dominují střevní projevy, jeho zánětlivou podstatou se jedná o systémové onemocnění – pro to svědčí i častý výskyt extraintestinálních manifestací. Ty se vyskytují u deseti až třiceti procent nemocných a zahrnují (mimo jiné) dermatologická, oftalmologická, hepatobiliární a především muskuloskeletální onemocnění.

Pro velkou část pacientů je vyústěním nemoci kolektomie. „Ještě nedávno se odhadovalo, že ke kolektomii dospěje 30 až 40 procent nemocných. Riziko nutnosti chirurgického zákroku spolu s lepšími možnostmi léčby klesá, ale stále zůstává značné,“ uvedl dr. Irving. Kolektomie přitom neznamená obnovení normálního života – kvalita života pacientů po operaci zůstává výrazně snížená. Třetina pacientů má po výkonu komplikace – nejčastěji infekci nebo komplikace spojené s nefunkčností ileoanálního pouche. Ulcerózní kolitida je také spojena s vyšším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu. To koreluje s endoskopickými a histologickými známkami zánětu.

Především ale ulcerózní kolitida představuje progresivní onemocnění. Progrese je charakterizována proximální extenzí onemocnění, vznikem striktur a pseudopolypóz, rozvojem dysmotility, morfologických změn rekta a alterované permeability střevní stěny.

Ve druhé části svého sdělení se dr. Irving zastavil u současných možností (a limitů) léčby: „Jsme zvyklí na step‑up přístup, kdy účinnější terapii nasazujeme po selhání méně účinné léčby. Podle všeho tomu tak už nebude dlouho. Postupně se posouváme k intenzivnější terapii hned na začátku,“ řekl a pokračoval: „Většina pacientů iniciálně odpovídá na steroidy, ty ale nepředstavují dlouhodobě použitelnou léčbu, jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti. Relativně široce používané thiopuriny jsou prevencí relapsu, ale nemají statisticky významný vliv na indukci remise.“

Nástup biologik před dvaceti lety podle dr. Irvinga zásadně změnil management nejprve Crohnovy nemoci a s odstupem i ulcerózní kolitidy. „Nyní máme k dispozici čtyři takové léky, z toho tři inhibitory TNFα. Tyto přípravky potvrdily svůj vliv na navození remise.“ Díky tomu se změnil i cíl léčby nemoci. Tím je histologická remise, respektive endoskopicky potvrzené slizniční hojení. Jen relativně malá část nemocných se ale do takového optimálního stavu dostane a udrží se v něm. Navíc, jak dr. Irving upozornil, i pacienti v klinické remisi mohou stále mít slizniční zánět.

Proč léčba selhává

K primárnímu selhání anti‑TNF léčby dochází u dvaceti až padesáti procent nemocných, ještě větší problém je sekundární ztráta účinnosti. Ztráta odpovědi na inhibitory TNFα postihne za rok 13 až 25 procent nemocných.

Důležitým aspektem je i důsledný přístup k minimalizaci nežádoucích účinků této léčby. „Neprokázalo se, že by inhibice TNFα vedla ke zvýšenému výskytu malignit. Zvýšené riziko infekcí zde ale je a my mu musíme věnovat pozornost.“

Jednou z příčin selhání terapie je nízká compliance pacientů, což dr. Irving doložil na studii, podle které jen sedm procent nemocných se středně závažnou ulcerózní kolitidou je plně adherentních a plných šedesát procent vykazuje adherenci nízkou. „Adherence k léčbě je důležitá i proto, že epizodická terapie zvyšuje tvorbu protilátek proti léku.“

Krok vpřed v managementu ulcerózní kolitidy by mohla znamenat léčba řízená na základě monitorování koncentrace léku v krvi a stanovení koncentrace protilátek proti léku. Je prokázáno, že vyšší koncentrace inhibitoru TNFα v séru koreluje s lepšími výsledky – tato závislost platí především pro hodnotu koncentrace měřenou těsně před podáním další dávky medikace, tzv. trough concentration. „Terapeutické monitorování však není jednoznačně etablováno, a to z řady důvodů – podpora pro takový postup pochází z retrospektivních dat, není konsensus o cílové hodnotě trough koncentrace a také chybí standardizace monitorování.“

V závěru svého sdělení dr. Irving zdůraznil nutnost hledat léky, které působí jinými antiinflamatorními mechanismy než stávající přípravky.

Malé molekuly na obzoru

Na to navázal prof. Silvio Danese, který vede program léčby idiopatických střevních zánětů na univerzitě Humanitas v Miláně. Pokusil se v relativně krátkém vymezeném čase podat přehled o nových lécích a celých nových lékových skupinách, které jsou u ulcerózní kolitidy v různé fázi klinického zkoušení.

První cestou může být rozšíření spektra antiintegrinové terapie. První takový přípravek, vedolizumab, je již schválen od roku 2014. Jde o monoklonální protilátku typu IgG1, která brání vstupu aktivovaných leukocytů z krevního řečiště skrze kapilární stěnu do střevní tkáně. „Vedolizumab má dobrou selektivitu vůči receptorům ve střevní stěně. Například natalizumab nebyl v této indikaci schválen, protože podobnou selektivitu nevykazuje,“ uvedl prof. Danese. Další takovou antiadhezivní látkou je etrolizumab, u nějž byla pozitivní data prezentována právě na UEGW v sekci Late Breaking Clinical Abstract.

V úvahu přichází celá řada látek, které cílí na jiné cytokiny než TNFα. V této souvislosti zmínil prof. Danese naděje spojené s ustekimumabem, monoklonální protilátkou proti interleukinu 17A, která byla nedávno schválena pro léčbu Crohnovy choroby.

„Jde o opravdovou inovaci“

Zajímavější možnost však podle prof. Danese představují malé molekuly. Z nich nejblíže reálnému klinickému využití jsou inhibitory Janusovy kinázy – např. filgotinib, upadacitinib a především tofacinitib, který již byl schválen pro léčbu revmatoidní artritidy. Janusova kináza (JAK) představuje soubor několika molekul, které zprostředkovávají v nitru buňky přenos signálu po cytokinové aktivaci imunitních buněk. Tyto molekuly interferují se signální dráhou JAK‑STAT, která přenáší extracelulární informace do jádra buňky, což ovlivňuje transkripci DNA. Inhibice JAK tak má výrazný imunosupresivní účinek – ovlivňuje přitom signalizaci imunitní a zánětlivé odpovědi zprostředkované více cytokiny najednou. „Jde o opravdovou inovaci, protože poprvé jde o léčebný zásah na subcelulární úrovni. Neblokujeme zde jeden specifický cytokin, ale zánětlivou signalizaci jako celek,“ uvedl prof. Danese s tím, že jakmile se tento proces navodí, má tendenci se sám replikovat.

Tofacitinib byl nejprve považován za selektivní inhibitor JAK3, postupně se ale prokázalo, že ovlivňuje i ostatní členy rodiny Janusových kináz, zejména JAK1, který tvoří s JAK3 heterodimer sdílející stejné cytokinové receptory.

Dalším lékem, který by mohl zasáhnout do léčby ulcerózní kolitidy, je například inhibitor PDE‑4 apremilast. Ten prevencí degradace cAMP nepřímo snižuje produkci proinflamatorních cytokinů.

V závěru svého sdělení prof. Danese prezentoval názor, že i v léčbě IBD přichází čas personalizované medicíny, tak jak se tomu již v některých případech daří přiblížit v onkologii. „Nejde o to hledat jeden gen, ale získat komplexní informaci nejen o genomu, ale i mikrobiomu a stavu imunitního systému daného pacienta. Dnes to již není vzdálená fikce,“ řekl prof. Danese a poukázal na projekt iPOP (integrative Personal Omics Profile). Jde o sofistikovanou a opakovanou analýzu, která integruje vyšetření celého genomu s transkriptomickým, proteomickým a metabolomickým profilem a také s vyšetřením autoprotilátek. „Je to zatím velmi náročné, ale dává nám to informace, které jsme doposud neměli jak získat.“

Jak se liší monoklonální protilátky a malé molekuly

Jako poslední na sympoziu vystoupila Diane Mouldová, přední specialistka na farmakokinetiku z Phoenixville v americké Pensylvánii. Ta mimo jiné zmínila některé obecné rozdíly mezi monoklonálními protilátkami a malými molekulami. Především jde o imunogenicitu, která léčbu monoklonálními protilátkami doprovází. Ta přitom do určité míry souvisí se způsobem aplikace. Subkutánní aplikace je více imunogenní než aplikace intravaskulární. U malých molekul pak imunogenicita představuje menší problém.

Dalším významným rozdílem je poločas eliminace. Ten je u monoklonálních protilátek násobně delší než u malých molekul. „Malé molekuly mají lineární farmakokinetické profily a jejich poločas až na výjimky nepřesahuje 24 hodin,“ uvedla dr. Mouldová.

Zdroj: MT