Pohled kardiologa, internisty a neurologa na možnosti snižování LDL‑C

Všichni přednášející, kteří vystoupili na odborném sympoziu farmaceutické společnosti Amgen na XXV. sjezdu České kardiologické společnosti v Brně, se shodli na tom, že snižování LDL cholesterolu (LDL‑C) je velmi významné pro primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění a promítá se do mnoha interních specializací. Praktickými aspekty tohoto opatření se v rámci sympozia, jež moderoval předseda České kardiologické společnosti prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., MBA, zabývali čtyři odborníci reprezentující kardiologii, všeobecnou interní medicínu a neurologii. Ve svých sděleních kromě jiného vymezili použití nového účinného léku, díky němuž mohou pacienti dosahovat cílových hodnot LDL‑C, inhibitoru PCSK9 evolocumabu.

Rezervy v sekundární prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění

„Chtěl bych se s vámi zamyslet nad aspekty, které vnímáme jako problém v terapii a prevenci vysokého kardiovaskulárního (KV) rizika,“ zahájil svoji přednášku prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. „Naši pacienti mají tu výhodu, že v České republice je u všech infarktů myokardu s elevací nebo bez elevace úseku ST (STEMI a non‑STEMI) a prokázanou elevací vysoce senzitivního troponinu T preferováno invazivní řešení. Většina pacientů je léčena velmi efektivně v KV centrech, ale je otázka, jakým způsobem je o ně postaráno v sekundární prevenci,“ předeslal dále.

Sekundární prevence KV onemocnění

Sekundární prevence se ukazuje stejně důležitá jako ta akutní, musí však být komplexní. Využívá se v ní doživotně podávaná kyselina acetylsalicylová, dlouhodobá duální antiagregační léčba inhibitory P2Y12, dále pokud je ejekční frakce (EF) snížena pod 40 procent, betablokátor, inhibitor ACE nebo sartan, při snížení EF pod 35 procent se podávají i antagonisté mineralokortikoidních receptorů a dále statin titrovaný k dosažení cílové koncentrace LDL‑C. Jako zásadní se jeví i zanechání kouření a změna každodenních návyků směrem ke zdravější životosprávě. Kromě lokálních hemodynamických poměrů závisí progrese aterosklerotických lézí, v níž hrají lipidy podstatnou roli, především na oxidovaném LDL‑C, s nímž se většina dalších rizikových faktorů protíná. Kromě hypolipidemické terapie je třeba zohlednit i další rizikové faktory. Zatímco klinické studie se statiny ukazují účinnost již za šest měsíců, u kouření trvá čtyři a možná i více let, než se pozitivní vliv nekuřáctví projeví, proto je třeba zahájit intervenci bezprostředně po akutním koronárním syndromu. „Asi 35 procent nemocných s ICHS má prakticky normální koncentraci celkového cholesterolu, ale z intervenčních studií je zcela zjevné, že dyslipidémie je jedním ze základních nezávislých rizikových faktorů vzniku aterosklerózy a infarktu myokardu a je nezávislá na přítomnosti ostatních faktorů, jako je hypertenze, kouření nebo diabetes,“ upozornil profesor Linhart. Indikace podle doporučení je zcela jednoznačná – pacienti v sekundární prevenci by měli mít vysoce dávkovaný statin, aby došlo k redukci LDL‑C alespoň o 50 procent nebo k dosažení ≤ 1,8 mmol/l. Pokud není možné i přes maximálně tolerovanou dávku těchto hodnot dosáhnout, je třeba přidat další nestatinový lék, většinou ezetimib, protože korelace mezi redukcí LDL‑C a poklesem KV příhod je potvrzena v mnoha studiích. Intenzivní léčbou se daří ovlivnit dokonce i KV úmrtí a celkovou mortalitu, i když ne tak významně jako ostatní KV příhody.

Podávání statinů – předpoklady a fakta

Profesor Linhart odhalil možnou příčinu, proč se v praxi nedaří léčit pacienty ve vysokém riziku KV příhod. Ukázal, že lékaři nejčastěji indikují dávku 20 mg statinu bez ohledu na to, jaký statin je předepsán, a pacienti proto nedosahují terapeutického cíle. Podle studie EUROASPIRE IV, která sledovala dosažení koncentrace LDL‑C < 1,8 mmol/l u pacientů v sekundární prevenci ve 24 zemích Evropy, se v České republice podařilo dosáhnout cíle pouze u 23 procent pacientů. Nejedná se však jen o intervenci lipidovou, nedaří se ani intervence multifaktoriální. Jak ukázala data ze švédského registru SAPAT, všech šest bodů sekundární prevence, zahrnující kromě snížení koncentrace LDL‑C také fyzickou aktivitu dvakrát týdně, ukončení kouření, STK < 140 mm Hg, HbA1c < 48 mmol/mol a užívání ACEi/ ARB, dodržovalo jen minimum pacientů. Podle studie EUROASPIRE IV celkem 79 procent mužů a 84 procent žen v sekundární prevenci nedosahuje cílové koncentrace lipidů. Příčin nedostatečné léčby je mnoho. „Může to být nedostatečné povědomí o výši cholesterolu. V České republice pouze 37 procent nemocných zná hodnoty svého cholesterolu. Další příčinou může být obava z nežádoucích účinků statinů, které jsou podle metaanalýzy málo závažné a zpravidla reverzibilní. Často jsou uváděny svalové nežádoucí účinky, které s léčbou statiny někdy vůbec nesouvisejí. Zde pomůže změna statinu, v případě neřešitelných nežádoucích účinků statinů indikace inhibitorů PCSK9. Obavu vyvolaly rovněž zprávy o diabetogenním vlivu statinů. Avšak aby došlo k indukci nového diabetes mellitus, je třeba léčit 498 pacientů, zatímco k zabránění jedné KV příhodě stačí léčit pouze 155 nemocných. Dalším viníkem je terapeutická inercie, tedy neschopnost či neochota zahájit nebo intenzifikovat léčbu i přesto, že k tomu existují objektivní důvody a léčebné prostředky jsou k dispozici. Důvodem mohou být sice v některých případech plátci péče a jejich regulace, ale část inercie jde na vrub lékařů, kteří nedodržují doporučení či podléhají skepsi, zejména u pacientů, kteří si další intenzifikaci léčby nepřejí. V okamžiku, kdy máme na důkazech postavenou léčbu, neměl by ji lékař společně s nemocným odkládat a měl by stále směřovat k dosažení cílových hodnot,“ zakončil profesor Linhart.

Kdy(ž) statin nemůžeme použít

„Žijeme ve statinové době, a tak si připomeňme, že statiny, které objevil v 70. letech Akira Endo, blokují syntézu endogenního cholesterolu. Jeho nedostatek je kompenzován zvýšenou expresí receptorů LDL‑C a snížením jeho plazmatické koncentrace, což je patrné zejména u nemocných s familiární hypercholesterolémií (FH),“ řekl na úvod prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z 3. interní kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Statiny prokázaly účinnost v řadě studií a existuje mnoho dat pro všechny dostupné statiny jak pro primární, tak pro sekundární prevenci. Metaanalýza statinových studií ukazuje přímou závislost poklesu kardiovaskulárních onemocnění (KVO) na poklesu koncentrace LDL‑C. S každým mmol/l LDL‑C klesá výskyt KVO o 22 procent. „Nežádoucí účinky statinů existují, ale nejsou časté. Volně prodejný Aspirin má prokázáno krvácení do GIT po 248 podáních, myozitida u statinů po 100 000 podáních. Fatální krvácení do GIT vzniká po 2 066 podáních Aspirinu, fatální myozitida po jednom milionu podání. Na milion pacientů léčených statiny zachráníme tři tisíce úmrtí, čtyři tisíce infarktů myokardu a deset KV příhod, naproti tomu zaznamenáme 40 případů rhabdomyolýzy, šest renálních selhání a jedno úmrtí,“ konstatoval profesor Češka. Přesto existuje statinová intolerance, která se projevuje subjektivními obtížemi či laboratorními nálezy, jež jsou považovány za nepřijatelné a jsou přičítány podávání statinů. Statinová intolerance může být úplná, když nejsou tolerovány alespoň tři statiny, anebo částečná, kdy nejsou tolerovány dávky potřebné k dosažení cílových hodnot.

Ke klinickým projevům intolerance patří zejména projevy svalové, jako je myalgie, myopatie se zvýšením kreatinkinázy a rhabdomyolýza. Ne každá svalová bolest je však způsobena statiny, proto je důležitá diferenciální diagnostika. Ke vzniku svalových obtíží přispívají současně užívané interagující léky, například verapamil, amiodaron, cyklosporin, azolová antimykotika, inhibitory proteáz, a dále komorbidity, jako je diabetes mellitus (DM) a hypotyreóza. Statiny také mohou ovlivnit jaterní funkce a způsobit elevaci transamináz, které ale postupně v průběhu léčby klesají. Statiny pravděpodobně nemají vliv na kognitivní funkce, i když jsou popsány jen jednotlivé kasuistiky. Jednoznačné medicínské důkazy o vlivu snižování cholesterolu na neurokognici však chybějí. Při léčbě statiny se vyskytuje zvýšené riziko DM2 u devíti procent nemocných, kteří mají při zahájení léčby statiny hraniční hodnoty glykémie a krevních lipidů, hypertenzi a BMI nad 30. Statiny jsou bezpečné, ale pokud se vyskytne intolerance, je třeba ji řešit. Možností je záměna statinů, vysazení a znovunasazení statinu, snížení dávky, podávání staninu v ultranízkých dávkách či pouze dvakrát týdně v monoterapii i kombinaci, kde je nejvíce využíván ezetimib. Nadějí pro pacienty, kteří statiny netolerují, jsou nové léky ze skupiny inhibitorů PCSK9 (evolocumab, alirocumab), jejichž účinek je nesporný. „Jak bylo prokázáno ve studii, na které se podílelo i naše pracoviště, ezetimib snížil na konci studie LDL‑C o 16,7 procenta, evolocumab o 53 procent. Mohu tedy shrnout, že statiny jsou účinné a bezpečné léky, v preventivní kardiologii naprosto nenahraditelné. Mají však i nežádoucí účinky, jež nesmějí být přehlíženy ani démonizovány. Jestliže je základním krokem prevence KVO snižování LDL‑C, platí, že tím níže, tím lépe, a současně není možné statiny použít, je třeba hledat další přístup k léčbě, v němž hrají významnou roli inhibitory PCSK9, dle studie GAUSS evolocumab,“ uzavřel své sdělení profesor Češka.

Pacient s familiární hypercholesterolémií v ambulanci kardiologa

Profesor MUDr. Vladimír Soška, CSc., z Oddělení klinické biochemie Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně se ve své přednášce věnoval tématu familiární hypercholesterolémie. Připomněl, že toto onemocnění úzce souvisí s kardiologií, protože předčasný IM představuje pro pacienty s touto velmi častou dědičnou metabolickou poruchou extrémní riziko. Příčinou onemocnění bývá nejčastěji mutace v genu pro LDL receptor, méně často mutace v genu pro apolipoprotein B‑100 (FDB), vzácně pak mutace v genu pro proprotein konvertázu subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Výsledkem poruchy je vysoká koncentrace LDL‑C v krvi a časná ateroskleróza, která se projeví nejčastěji jako velmi časná ICHS. Onemocnění není nikterak vzácné, jeho výskyt v evropské populaci je odhadován u heterozygotní formy na 1 : 250, u vzácné homozygotní formy na 1 : 250 000. Pro laboratorní nález je typická vysoká koncentrace LDL cholesterolu mezi 5 až 10 mmol/l a normální koncentrace triglyceridů a HDL cholesterolu. U homozygotní formy dosahuje koncentrace LDL‑C 15 až 25 mmol/l. Z klinického hlediska je typický asymptomatický průběh. Prvním příznakem pak bývá v lepším případě IM, v horším případě i náhlá koronální smrt. Před érou statinů se ICHS objevovala u heterozygotních pacientů již ve věku 30 až 40 let, kdy manifestní formou ICHS trpěla třetina nemocných, mužů i žen. „Aniž bychom používali tabulky SCORE, víme, že neléčení pacienti s FH starší 40 let jsou v kategorii velmi vysokého KV rizika a dospělí pacienti mladší než 40 let v kategorii rizika vysokého. Je tomu tak proto, že tito pacienti jsou vystaveni velmi vysoké koncentraci LDL‑C již od dětství a ke kumulativní dávce LDL cholesterolu, která je příčinou koronární příhody, dospějí v mladém věku,“ konstatoval profesor Soška. Pacienti s FH by měli být vždy celoživotně léčeni maximálními dávkami hypolipidemik, v případě atorvastatinu denní dávkou 40 až 80 mg, u rosuvastatinu 40 mg, často v kombinaci s ezetimibem. Tato terapie velmi zlepšuje prognózu pacientů, ale abychom mohli pacienty s FH léčit, je klíčové je v populaci nalézt. „Takového nemocného může odhalit praktický lékař při preventivní prohlídce nebo internista, diabetolog či jiný specialista vyšetřující krevní lipidy při vyšetření pro jinou diagnózu. Osobně se ale domnívám, že nemocného s FH nejčastěji zachytí kardiolog, který vyšetřuje pacienta s předčasným IM nebo stenózou koronárních arterií,“ doplnil profesor Soška. Na FH je třeba myslet u dospělých pacientů s koncentrací LDL‑C > 5 mmol/l, u pacientů, kteří mají v rodinné anamnéze předčasnou ICHS nebo náhlou koronární smrt, u nemocných s osobní anamnézou předčasné ICHS a také u pacientů, u kterých se nedaří i maximálně intenzifikovanou terapií dosáhnout cílových hodnot LDL‑C. Ke klinickým kritériím patří arcus lipoides corneae a šlachové xantomy, typicky se vyskytující na Achillových šlachách nebo extenzorových šlachách rukou. Protože diagnostika FH spočívá hlavně na koncentraci LDL‑C, mělo by vyšetření krevních lipidů proběhnout dříve, než jsou nasazeny statiny. Při posuzování koncentrací LDL‑C je potřeba zohlednit i věk nemocného. Dále je třeba vyloučit sekundární dyslipidémie a důležitý je i screening přímých příbuzných pacienta s FH, kde lze očekávat u 50 procent stejné onemocnění. Důležité je i genetické vyšetření, které může potvrdit kauzální mutaci. Pro potvrzení diagnózy FH je optimální využít skórovací systémy. Česká společnost pro aterosklerózu nabízí kardiologům a ostatním lékařům pomoc v diagnostice a péči o nemocné s FH v rámci projektu MedPed (www.athero.cz/medped), kdy diagnostika FH a následné kroky včetně screeningu příbuzných mohou proběhnout v některém z regionálních center sítě tohoto projektu. Pacienti jsou zadáni také do registru FH a je jim zavedena terapie. Poté se mohou vrátit do péče svého ošetřujícího lékaře nebo zůstat v péči centra MedPed. „Praktickým problémem terapie těchto pacientů je skutečnost, že z jejich většinou velmi vysokých výchozích hodnot LDL‑C málokdy dosáhneme cílových hodnot, protože potřebujeme snížit koncentraci často o 80 až 90 procent. Statiny mohou snížit koncentraci LDL‑C asi o 50 procent, přidání ezetimibu o dalších 15 až 20 procent. Pryskyřice na našem trhu jsou jen velmi omezeně a jsou špatně tolerovány, fibráty k léčbě FH indikovány nejsou. Očekáváme proto velmi netrpělivě schválení úhrady inhibitorů PCSK9, jejichž přidání ke statinům by pacienty dovedlo k cílovým hodnotám LDL cholesterolu. Máme pro to klinická data ze studie RUTHERFORD‑2, ve které dosáhla cílového LDL‑C < 1,8 mmol/l většina pacientů s FH užívajících ke statinu evolocumab ve srovnání s těmi, kteří ke statinu dostali placebo,“ řekl profesor Soška. V závěru připomněl, že v České republice žije přibližně 40 tisíc pacientů s FH, ale nevíme přesně, kolik z nich je léčeno. Selektivní screening v rodinách pacientů s FH je tím nejefektivnějším způsobem, jak tyto pacienty nalézt. „Myslete proto prosím na pacienty s FH ve vaší každodenní kardiologické praxi,“ rozloučil se s posluchači profesor Soška.

Hypolipidemická léčba u pacientů po CMP

„Léčba hypolipidemiky po cévní mozkové příhodě (CMP) je ještě větší popelkou, než by se nám v dnešní době mohlo zdát. Během posledních patnácti let se daří vyvracet závěry z prvních primárně preventivních studií, které tvrdily, že zvýšená koncentrace LDL‑C není zásadním rizikovým faktorem pro vznik CMP. Rovněž se v sekundární prevenci ukazuje, že v případě CMP platí stejná pravidla jako v případě prevence KVO, tedy čím je nižší koncentrace LDL‑C, tím lépe. Bohužel není k dispozici mnoho studií s hypolipidemiky a pacienty po CMP, ale i z toho mála, co je dostupné, jsou výsledky léčby statiny nezpochybnitelné,“ uvedl v úvodu své přednášky prim. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Motole. Cévní mozková příhoda není jen jedna nemoc, naopak může mít velké množství příčin. Nemoc velkých tepen se na jejím rozvoji podílí 13 až 15 procenty, na rozdíl od ICHS, kde je to 95 procent. Pokud chceme hodnotit vliv hypolipidemické léčby na riziko vzniku CMP, je nutné ve studiích a metaanalýzách sledovat především ischemické CMP, kde je efekt statinů patrný, na rozdíl od CMP hemoragických (hCMP), a dále CMP, jejichž příčinou byla nemoc velkých, případně malých tepen. U některých pacientů je ischemická CMP prvním projevem nemoci, po kterém může následovat morbidita a mortalita z KV příčin a této progresi je možné hypolipidemickou léčbou zabránit. „Významnou redukci LDL‑C při léčbě evolocumabem můžeme vidět ve studii OSLER 1 a 2. Dochází také ke snížení apolipoproteinu A, který je zejména u mladších pacientů ve věku 20 až 50 let jediným prokazatelným rizikovým faktorem CMP a u něhož nemáme jinou možnost léčby. Zdá se, že tento parametr by mohl být izolovaným rizikovým faktorem postižení CMP,“ řekl primář Tomek. Není třeba se obávat ani vlivu velmi nízkých koncentrací cholesterolu na kognitivní funkce. Jak potvrdila studie EBBINGHAUS, léčba evolocumabem neovlivňuje prostorovou pracovní paměť (primární cíl) ani ostatní kognitivní funkce (sekundární cíl) a téměř se neliší u pacientů užívajících placebo,“ doplnil primář Tomek. Zlepšení kognitivních funkcí u pacientů s vaskulární formou demence je přisuzováno zmenšení cévního rizika. Podobně u Alzheimerovy nemoci vede léčba statiny k lepší vaskularizaci a ke zpomalení progrese onemocnění. Podávání statinů přináší nevýznamné navýšení rizika mozkového krvácení, což bylo prokázáno ve studii SPARCL, i přes toto zvýšení pacienti mají užitek z redukce ischemických příhod, které je ohrožují více. Pokud se objeví hCMP a pacient užívá statin, je třeba hledat příčinu krvácení. Rizikový je především pacient s lobárním krvácením, tedy přibližně tři procenta nemocných s CMP. Jsou to nemocní vyššího věku a velmi fragilní. Těmto pacientům by neměly být vysoké dávky statinů podávány. Nicméně i u této rizikové skupiny pacientů se doporučuje nevysazovat statin v akutní fázi krvácení, ale počkat až po regeneračním období jeden až tři měsíce, protože pro neuroprotektivní vlastnosti statinů i tito pacienti mají z léčby prospěch. Statiny lze podávat u pacientů po prodělané hemoragické CMP jiné etiologie s postižením velkých i malých tepen, dyslipidémií a vysoce rizikovou KV morbiditou. Retrospektivně bylo prokázáno, že vysoké dávky statinů jsou jediným potvrzeným neuroprotektivem, předléčení vysoce dávkovaným statinem vede k větší šanci na přežití ischemické CMP. Proto je vhodné statin nasadit v maximální dávce, co nejdříve po prodělané ischemické CMP. „Závěrem lze říci, že dyslipidémie je základním rizikovým faktorem CMP a snížení LDL‑C vede k redukci ischemické CMP. Benefit ochrany před ischemickou CMP významně převažuje nárůst krvácení. Dosažení léčebného cíle je klíčové pro redukci CMP, kde evolocumab je volbou ke standardní léčbě,“ zakončil sympozium MUDr. Tomek.

Zdroj: MT