Podaří se virovou hepatitidu C zcela eradikovat?

Satelitní sympozium společnosti Gilead Sciences, zařazené do programu XLIII. májových hepatologických dnů, spojilo do jednoho bloku několik příbuzných témat týkajících se antivirové léčby hepatitidy B a C. Za účasti předních odborníků byly představeny novinky v terapii virové hepatitidy C (HCV) i nová evropská doporučení v léčbě chronické hepatitidy C. Posluchači měli možnost seznámit se se specifiky terapie HCV, moderními přímo působícími antivirotiky a individualizací terapie zahrnující i bezinterferonové režimy. Mluvilo se také o léčbě pacientů s kompenzovanou i dekompenzovanou cirhózou a terapeutických přístupech k pacientům před transplantací jater či jinou orgánovou transplantací a po ní. Závěrečná přednáška byla věnována posledním zkušenostem v terapii virové hepatitidy B.

Předsedající sympozia prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc., sympozium zahájil přehledem změn evropských doporučených postupů publikovaných v dubnu tohoto roku, které jsou dostupné na stránkách Evropské asociace pro studium jater (EASL).

Jednoznačným cílem léčby hepatitidy C (HCV), definovaným již v předešlých doporučeních, je eliminace HCV infekce z organismu. Sekundárním cílem léčby je prevence rozvoje či progrese jaterní cirhózy, vzniku hepatocelulárního karcinomu a extrahepatálních komplikací HCV. Kritériem vyléčení je v tuto chvíli setrvalá virologická odpověď (SVR) ve 12. týdnu po ukončení léčby. „Předmětem diskusí, především v České republice, jsou indikace léčby. Indikace se týká všech dříve léčených i neléčených pacientů s kompenzovaným nebo dekompenzovaným chronickým onemocněním jater při HCV, přičemž léčba by měla být upřednostněna u pacientů s významnou fibrózou nebo cirhózou (v systému METAVIR se jedná o stupeň F3 a F4). Léčba by měla být zahájena bez ohledu na stupeň fibrózy u pacientů s HBV nebo HIV koinfekcí, před transplantací jater a po ní, u pacientů s extrahepatálními manifestacemi a u pacientů s vyčerpávající únavou,“ řekl na úvod profesor Urbánek. Správný terapeutický postup se volí podle šesti základních parametrů. Patří mezi ně genotyp HCV, pokročilost jaterního onemocnění, předchozí zkušenost pacienta s léčbou, jeho komorbidity, farmakokinetický profil a lékové interakce.

Nově se v doporučeních objevuje otázka prioritizace terapie a vymezení skupin pacientů, kteří by měli mít přednostní přístup k moderním variantám protivirové léčby. „Přednost by měli získat pacienti s koinfekcemi, pokročilou chorobou a extrahepatálními manifestacemi, pacienti před transplantací jater, s rekurencí HCV po transplantaci jater a osoby v riziku přenosu HCV. Urgence se postupně snižuje se závažností onemocnění. U pacientů s málo pokročilým onemocněním (stupeň F0 a F1) a bez extrahepatálních projevů může být léčba odložena. Léčba se nedoporučuje u nemocných s limitovanou délkou života v důsledku komorbidit, které nesouvisejí s jaterním onemocněním,“ uvedl profesor Urbánek.

Preferovaným přístupem k léčbě HCV v evropských zemích jsou interferon free režimy, ale ne všechny jsou vhodné pro všechny genotypy viru. V České republice je nejčastěji zastoupen genotyp 1 a jako postup první volby je při interferonovém režimu definována kombinace pegylovaného interferonu (PEG‑IFNα) s ribavirinem (RBV) a sofosbuvirem, který ovšem není běžně dostupný. Proto přichází v úvahu druhá volba, kombinace PEG‑IFNα s RBV a proteázovými inhibitory simeprevirem, boceprevirem, případně telaprevirem. V bezinterferonových režimech je za první nejúčinnější variantu považována kombinace sofosbuviru s ledipasvirem (± RBV), dále 3D léčba (ombitasvir – paritaprevir/ritonavir – dasabuvir) ± RBV. Další alternativou je kombinace sofosbuvir se simeprevirem nebo daclatasvirem. Všechny interferon free režimy se vyznačují nízkým výskytem nežádoucích účinků. U méně pokročilých pacientů se lze dobře obejít i bez ribavirinu. Jejich preskripce je ovšem omezena § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

„Je možné konstatovat, že pro naprostou většinu pacientů infikovaných HCV se otevírají nové možnosti léčby s vysokou účinností a minimálními nežádoucími účinky. Problematická stále zůstává specifická část populace, u které došlo k selhání bezinterferonových režimů kombinujících perorální virostatika vyšší generace. Z globálního pohledu je zavedení vysoce účinné terapie pouze prvním krokem k eradikaci viru hepatitidy C z povrchu zemského. Důležitá je také běžná dostupnost pro většinu infikované populace, a tato podmínka zatím bohužel splněna není,“ uzavřel profesor Urbánek.

Kombinace sofosbuviru, ledipasviru a ribavirinu je účinná v léčbě cirhotiků

Další přednášející MUDr. Jan Šperl, CSc., se věnoval léčbě HCV genotypu 1 u pacientů s kompenzovanou a dekompenzovanou cirhózou. Obě skupiny spojuje nízká účinnost terapie a vysoký výskyt nežádoucích účinků při použití kombinace PEG‑IFNα s RBV a proteázovými inhibitory první generace. „U kompenzovaných cirhotiků by byla vhodná kombinace pegylovaného interferonu s ribavirinem a sofosbuvirem po dobu dvanácti týdnů, účinnost je až 80 procent,“ řekl MUDr. Šperl.

Účinnost včetně výborné bezpečnosti v bezintereferonovém režimu prokázala studie COSMOS, kde se uplatnila kombinace simepreviru a sofosbuviru. „Účinnost ve studii byla po 24 týdnech vynikající bez ohledu na to, zda se jednalo o naivní pacienty, nebo nemocné, kteří v minulosti neodpověděli na interferonový režim. Klinická studie ION‑1 u dosud neléčených pacientů prokázána téměř stoprocentní účinnost kombinace sofosbuviru s ledipasvirem v jedné tabletě, a to při dvanáctitýdenní i 24týdenní léčbě, bez ohledu na přidání RBV. Do studie byla zařazena asi jedna třetina cirhotiků,“ doplnil MUDr. Šperl. Účinnost u kompenzovaných cirhotiků vykazuje také trojkombinace paritaprevir/ ritonavir – ombitasvir – dasabuvir s ribavirinem (studie TURQUOISE‑II).

„Tato kombinace funguje jak u genotypu 1a, tak i u genotypu 1b. Horších výsledků bylo dosahováno u pacientů se sníženými jaterními funkcemi,“ uvedl MUDr. Šperl. Velmi významnou skupinu tvoří cirhotici, kteří selhali na protivirové trojkombinaci PEG‑IFNα – RBV – inhibitor proteázy první generace. Studie SIRIUS prokázala vysokou účinnost kombinace sofosbuvir – ledipasvir právě u této skupiny pacientů. „Závěrem lze ke kompenzovaným cirhotikům říci, že máme několik kombinací přímo působících antivirotik, u kterých je ověřena účinnost i bezpečnost. U pacientů, kteří selhali na kombinaci s interferonem, RBV a proteázovým inhibitorem, je výhodou dvanáctitýdenní léčebný cyklus a také možnost použití u genotypů 1a i 1b,“ shrnul MUDr. Šperl.

Antivirová léčba u dekompenzovaných cirhotiků

Dekompenzovaní cirhotici jsou většinou pacienti směřující k transplantaci jater. Jejich léčba byla ověřována ve studii SOLAR 1. Opět se jednalo o kombinaci sofosbuviru s ledipasvirem a ribavirinem po dobu 12 nebo 24 týdnů. Ze studie byli vyřazeni pouze pacienti ve finálním stadiu cirhózy. „Účinnost léčby neklesla tak, jak se dělo dříve v interferonových režimech. Ve srovnání s kompenzovanými cirhotiky bylo dosaženo téměř 90procentní účinnosti léčby, ale stále tuto účinnost považuji za vynikající,“ řekl MUDr. Šperl.

Studie SOLAR 2 sledovala pacienty před transplantací jater a pacienty po transplantaci jater, kteří již stačili vyvinout cirhózu štěpu. „Ve společném hodnocení obou skupin je vidět, že přítomnost cirhózy nesnižuje účinnost kombinace sofosbuvir, ledipasvir a ribavirin. Jedná se o historickou skupinu pacientů, protože pokud bude nová léčba dostupná, takové pacienty už za několik let neuvidíme. Závěrem lze říci, že jediným režimem, který má prokázanou účinnost i bezpečnost u dekompenzovaných cirhotiků, je kombinace sofosbuvir, ledipasvir a ribavirin. Případné nežádoucí účinky ribavirinu jsme v současné době schopni relativně dobře zvládnout,“ zakončil přednášku MUDr. Šperl.

HCV infekce a dlouhodobé přežití po orgánových transplantacích

MUDr. Soňa Fraňková se zabývala problematikou HCV a orgánových transplantací. „V okamžiku, kdy po transplantaci trvale podáváme imunosupresi, dochází k reaktivaci hepatitidy C a vzestupu virémie, což vede k rychlejší progresi jaterního onemocnění,“ vysvětluje MUDr. Fraňková a dodává, že do nedávné doby neexistovala účinná léčba bez interferonu alfa, proto léčba příjemců orgánů s HCV nebyla z důvodu kontraindikací možná. „Paradoxem transplantační medicíny je, že jaterní cirhóza při HCV infekci představuje nejčastější indikaci k transplantaci jater a současně je HCV infekce absolutní nebo relativní kontraindikací transplantace ledviny, srdce a plic,“ upozornila MUDr. Fraňková.

Rekurence HCV infekce po transplantaci jater je univerzální, většina pacientů, kteří jsou před transplantací HCV pozitivní, vyvine reinfekci ve štěpu. „Bývalo pravidlem, že třetina pacientů po transplantaci jater měla pět let po transplantaci biopticky verifikovanou cirhózu štěpu. Z dat shromážděných v IKEM je patrné, že pacienti transplantovaní pro cirhózu způsobenou HCV infekcí mají dlouhodobě horší přežití než pacienti transplantovaní pro jinou diagnózu. Cílem léčby před transplantací je zabránit reinfekci štěpu, po transplantaci pak zastavit progresi fibrózy štěpu jater. Účinnost a bezpečnost režimů s interferonem a inhibitory proteáz první generace nebyla dostačující a nežádoucí účinky život ohrožující,“ uvedla MUDr. Fraňková.

První úspěch zaznamenala studie, ve které byl pacientům s plně kompenzovanou jaterní cirhózou a malým hepatocelulárním karcinomem čekajícím na transplantaci jater podáván sofosbuvir v kombinaci s RBV po dobu 24 týdnů. Pacienti na čekací listině, kteří dosáhli negativity HCV RNA, která nebyla detekovatelná po dobu více než 30 dnů, měli po transplantaci velmi malé riziko rekurence. „Kombinace sofosbuvir a ribavirin u pacientů s rekurencí HCV infekce po transplantaci jater byla současně dvojnásobně účinnější než dosud podávané kombinace. Léčba dvojkombinací dosáhla sedmdesátiprocentní účinnosti,“ poukázala MUDr. Fraňková. K velkému přelomu došlu při použití kombinace sofosbuviru, ledipasviru a ribavirinu u transplantovaných pacientů. „Pokud pacienty po transplantaci nenecháme dojít až do stadia dekompenzované cirhózy, dosahuje účinnost této léčby téměř sta procent,“ sdělila MUDr. Fraňková.

Antivirovou léčbu ideálně nasadit již v průběhu dialýzy

Prevalence HCV infekce mezi dialyzovanými pacienty s chronickým selháním ledvin je poměrně vysoká, pohybuje se na hranici pěti procent. Onemocnění jater u anti‑HCV pozitivních pacientů po transplantaci ledviny je stěžejní příčinou jejich mortality. Protivirová léčba má za cíl dosažení SVR. Pacienti by měli být léčeni ideálně již v průběhu dialýzy, protože úspěšná léčba zlepšuje přežití a snižuje riziko komplikací včetně bakteriálních. EASL guidelines z dubna 2015 doporučují zvážení léčby dialyzovaných pacientů a především kandidátů na transplantaci ledviny. Pacient by měl být léčen bez interferonu a ideálně i bez ribavirinu. Simeprevir, daclatasvir a 3D kombinace mohou být použity i u pacientů se závažnou renální insuficiencí. Sofosbuvir by neměl být podáván pacientům s filtrací nižší než 30 ml/min.

U transplantace srdce a plic máme pouze malé množství dat, ale v každém případě bychom měli před zařazením pacientů na čekací listinu zhodnotit pokročilost jaterní fibrózy. U pacientů před transplantací srdce byla léčba před výkonem dosud kontraindikována pro nežádoucí účinky kombinace interferon – ribavirin na kardiovaskulární systém. Infekce HCV představovala ve většině center také absolutní kontraindikaci transplantace plic. Vzácně byli k transplantaci zařazeni pacienti s nízkým stupněm fibrózy. Z důvodu velkého rizika vzniku plicních infekcí nebyla obvykle před transplantací možná léčba interferonem. „Závěrem lze říci, že HCV představovala do doby zavedení bezinterferonových režimů u pacientů po orgánových transplantacích jen velmi obtížně léčitelnou infekci. V současnosti patří imunosuprimovaní pacienti do skupiny, která má být léčena přednostně bezinterferonovými režimy. Pacienti s HCV infekcí zařazovaní do čekacích listin mají být léčeni před transplantací, pokud nehrozí nebezpečí z prodlení,“ uzavřela své sdělení MUDr. Fraňková.

Interferon v kombinaci s tenofovirem přispívá ke ztrátě HBsAg

„V záplavě zpráv o vynikajících výsledcích léčby HCV se hepatitida B stává doslova popelkou. Přesto bych chtěl vaši pozornost obrátit k tenofoviru (TDF), který je lékem první volby pro pacienty s chronickou hepatitidou B,“ prohlásil prof. MUDr. Petr Husa, CSc.

Nejprve profesor Husa zmínil otevřenou studii, do níž bylo zařazeno celkem 641 HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů. Nyní jsou známy výsledky po osmi letech sledování, které je prodlouženo na deset let. V prvním roce užívali pacienti TDF nebo adefovir, ve druhém roce pokračovali s TDF, ale pokud byli po 72. týdnu HBeAg pozitivní, byla možnost přidat do kombinace emtricitabin, který ovšem není schválen pro léčbu HBV. „Výsledky ukázaly, že pacienti léčení adefovirem v monoterapii dosahovali výrazně nižšího útlumu virové replikace než pacienti léčení TDF. V druhém roce, kdy jim byl podáván TDF, ale ztrátu dohnali, takže výsledky jsou nyní v obou skupinách srovnatelné. Sekundárním cílem bylo dosažení ztráty sérokonverze HBsAg, čehož bylo v osmém roce léčby dosaženo ve třinácti procentech případů,“ řekl profesor Husa. Z prezentovaného grafu bylo zřejmé, že ke ztrátě HbsAg dochází postupem času u stále většího počtu pacientů. Po osmi letech léčby nedošlo k významným změnám ledvinných funkcí a ztrátě kostní denzity, nebyla také detekována žádná rezistence na TDF.

Druhá studie si všímala efektu kombinace TDF a pegylovaného interferonu alfa‑2a na ztrátu HBsAg, která je považována za maximálně dosažitelnou úroveň terapeutického zásahu. Pacienti byli randomizováni do čtyř větví. První se léčila kombinací TDF + PEG‑IFNα po dobu 48 týdnů. Druhá kombinací PEG‑IFNα po dobu 16 týdnů s následným pokračováním pouze TDF do 48. týdne. Třetí dostávala monoterapii TDF 120 týdnů a čtvrtá větev monoterapii PEG‑IFNα po dobu 48 týdnů. „Výsledky ukazují, že režimy s interferonem ovlivňují ztrátu HBsAg ve 48. týdnu léčby. Kombinace TDF a pegylovaného interferonu alfa‑2a podávaná po celou dobu 48 týdnů se ukázala z tohoto hlediska jako nejúspěšnější. Nejméně úspěšnou se stala monoterapie TDF. V kombinované větvi TDF + pegylovaný interferon alfa‑2a došlo 24 týdnů po ukončení léčby interferonem ke ztrátě HBsAg u devíti procent léčených pacientů. Co se týká dalších vstupních predispozičních faktorů ztráty HBsAg, nejpříznivější se ukázal genotyp A, nejméně příznivý genotyp D. Pro ztrátu HBsAg je důležité, aby u pacienta došlo k výraznému poklesu hladiny HBsAg do 12. týdne léčby. Kombinace TDF + pegylovaný interferon alfa‑2a byla dobře snášena,“ zakončil svoji přednášku i celé sympozium profesor Husa.

Zdroj: Medical Tribune